Physiopathologie de la goutte.
Pathophysiology of gout.
Chalès Gérard
1, Hanan Rkain
2,31 Professeur émérite de rhumatologie à la faculté de Médecine de Rennes -France.
2 Professeur de l’enseignement supérieur, Service de Rhumatologie B, Hôpital El Ayachi, CHU Ibn Sina, Rabat-Salé - Maroc.
3 Equipe de Physiologie de l’Exercice et du Système nerveux autonome (SNA), Laboratoire de Physiologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohammed V, Rabat - Maroc.
Résumé
La goutte est une maladie chronique à dépôts de cristaux d’urate monosodique (UMS), et ne doit pas être prise en charge uniquement durant les épisodes d’accès aigu qui sont l’une des manifestations symptomatiques de la maladie. La goutte a été définie comme une maladie métabolique progressive caractérisée par une hyperuricémie symptomatique et des dépôts de cristaux d’UMS dans les articulations et les tissus mous en rapport avec un déséquilibre entre l’apport, la synthèse et l’excrétion des urates. Plusieurs transporteurs de réabsorption et de sécrétion des urates ont été identifiés. L’hyperuricémie est définie par un seuil de 60 mg/L (360 micromol/L), utilisé dans les dernières recommandations de l’EULAR (European League Against Rheumatism). Environ la moitié de 19 000 participants dont l’uricémie de base était supérieure à 100 mg/L n’ont pas développé de goutte selon une étude récente de cohortes.
Ces données montrent l’existence de facteurs autres que l’uricémie dans la survenue de la goutte, comme les substances qui inhibent ou facilitent la formation de cristaux et/ou des facteurs génétiques ou environnementaux (comme la prise de fructose) qui modulent la réponse inflammatoire aux dépôts de cristaux d’UMS.
Le processus pathologique de la goutte implique à la fois des réponses de l’immunité innée et adaptative. Le développement de la goutte est associé à la présence de cristaux
d’UMS qui constituent un signal de danger, entraînant la participation de certaines cellules immunitaires, la production de cytokines, l’expression de molécules effectrices, déclenchant une réponse immune. Différents sous-types de cellules, de cytokines, de récepteurs appelés PRR (pattern recognition receptor), et l’inflammasome ont des effets notables dans la pathogénie de la goutte.
La phase précoce de l’accès goutteux est caractérisée par une boucle d’auto- amplification de nécrose et d’inflammation déclenchées par les cristaux d’UMS. La phase tardive de l’accès goutteux est caractérisée par la résolution des symptômes malgré la persistance de cristaux d’UMS. De nombreuses voies de régulation du système immunitaire et les agrégats de NETs (neutrophil extracellular traps) contribuent à ce processus. La goutte chronique est caractérisée par la formation de tophis : la masse de cristaux et les agrégats de NETs sont encapsulés par une réaction à corps étranger impliquant des cellules géantes, des macrophages et des fibroblastes contribuant à la destruction des tissus environnants.
Mots clés :
Physiopathologie, hyperuricémie, accès goutteux, cristaux d’urate monosodique, inflammation, inflammasome NLRP3, cytokines, interleukine-1, résolution, immunité innée et adaptative, monocyte, macrophage, tophis.Correspondance à adresser à : Dr. G. Chalès
Rev Mar Rhum 2019; 48: 7-15 DOI: 10.24398/A.337.2019;
Revue Marocaine de Rhumatologie
Abstract
Gout is a chronic urate crystal deposition disease, and must not be managed only during gouty flares which are one of the symptomatic manifestations of the disease.
Gout has been defined as a progressive metabolic disease characterized by symptomatic hyperuricemia and deposition of monosodium urate (MSU) crystals in joints and soft tissues due to an imbalance in uric acid uptake, synthesis or excretion.
Several transporters playing a role in reabsorption and secretion have been identified. Hyperuricemia is defined by the 6.0 mg/dL (36 micromol/dL) cutoff, used in the latest recommendations issued by the European League Against Rheumatism (EULAR). About half the 19 000 participants whose baseline urate level was above >
10.0 mg/dL did not develop gout, according to a recent sudy of cohorts. These data establish a role for factors other than the urate level in the development of gout, such as substances that inhibit or facilitate crystal formation and/or genetic and environmental factors (e.g., fructose intake) that modulate the inflammatory response to MSU deposits.
The pathological process of gout involves both innate and adaptive immune responses. Gout development is associated
with the presence of monosodium urate (MSU) crystals which serve as a “danger signal” affecting certain immune cells, cytokine production, and effector molecule expression, triggering an immune response.
Different cell subsets, cytokines, pattern recognition receptors (PRRs) and the inflammasome have had noticeable effects on the pathogenesis of gout.
The early phase of acute gouty arthritis is characterized by an auto-amplification loop of necrosis and inflammation triggered by MSU crystals. The later phase of gouty arthritis is characterized by the resolution of symptoms despite persistence of MSU crystals. Numerous immuno regulatory pathways as well as aggregated neutrophil extracellular traps contribute to this process.
Chronic gout is characterized by tophis formation ; that is, masses of MSU crystals and NETs encapsulated by a foreignbody reaction involving giant cells, macrophages, and fibroblasts that contribute to the destruction of surrounding tissues.
Key words :
Pathophysiology, hyperuricemia, gout flare, monosodium urate crystals, inflammation, NLRP3 inflammasome, cytokines, interleukine-1, resolution, innate and adaptive immunity, monocyte, macrophage, tophis.La goutte est une maladie métabolique progressive et chronique à dépôts de microcristaux d’urate monosodique (UMS) dont la crise de goutte, manifestation symptomatique, ne constitue que la partie émergée de l’iceberg goutteux dû à un déséquilibre entre l’augmentation de la production et/ou de l’apport d’urate, et la diminution de son excrétion, conduisant à une accumulation d’urate et à sa cristallisation dans les tissus [1].
Ceci est à l’origine d’un environnement favorable à l’activation de l’immunité innée (et dans une moindre mesure, adaptative) [2] expliquant la réaction inflammatoire microcristalline (crise de goutte) et les manifestations cliniques de la maladie goutteuse [3].
La formation des cristaux d’UMS dans les tissus nécessite certaines conditions [4]. La crise de goutte (ou accès aigu) résulte d’une interaction entre les cristaux d’UMS et les synoviocytes, responsable d’une réaction de type auto- inflammatoire impliquant les acteurs cellulaires et moléculaires de l’immunité innée [5]. L’inflammation induite par ces microcristaux implique de nombreuses voies de signalisation qui conduisent à la mort cellulaire, régulée par l’inflammasome NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3) [6] ; c’est l’activation de cet inflammasome qui permet à la caspase-1 en particulier de cliver la pro-interleukine IL-1β (interleukine-1 béta) inactive en IL-1 active, cytokine clé de
l’inflammation uratique [7]. Le tophis, signe caractéristique et pathognomonique de la goutte chronique, constitue une réponse inflammatoire chronique granulomateuse à la présence de cristaux d’UMS [8].
DE L’HYPERURICÉMIE À LA GOUTTE
La concentration plasmatique de l’acide urique dépend d’un équilibre entre sa synthèse et son élimination [9] qui sont régulées par des facteurs génétiques [10] et diététiques [11].
L’acide urique provient des purines alimentaires, du catabolisme des acides nucléiques cellulaires et de la purinosynthèse de novo ; deux tiers de l’acide urique sont éliminés par voie rénale et le tiers restant par voie digestive [12].
La régulation rénale des urates est complexe et dépend de nombreux transporteurs [13-15] divisés en 2 catégories [5] (Figure 1) : a) transporteurs de réabsorption des urates, comportant URAT1 (urate anion transporter 1) [16]
nécessitant l’action synergique de SMCT1/2 (Na+ coupled monocarboxylate cotransporter), OAT4 (organic anion transporter 4) [13] et GLUT9 (glucose transporter 9) [17], voie majeure de réabsorption des urates, plus efficace qu’URAT1
; b) transporteurs de sécrétion des urates comportant OAT1, OAT3, UAT (transporteur d’urate) [13], MRP4/ABCC4 (protéine 4 de résistance multidrogue) [13], ABCG2 (ATP- binding cassette subfamily G2) [18,19] et NTP 1 et 4 (co- transporteur sodium/phosphate) [20]. Des polymorphismes des gènes codant pour ces différentes protéines ont été associés à la goutte [21]. La goutte reste essentiellement une maladie chronique caractérisée par un défaut d’excrétion des urates.
Pour définir l’hyperuricémie, il faut prendre en compte la valeur « pathogénique », correspondant au seuil de solubilité
de l’urate de sodium dans le plasma, au-dessus de laquelle l’urate va cristalliser, valable chez l’homme comme chez la femme. Ce point de saturation en urate est défini le plus souvent dans la littérature pour une uricémie supérieure à 68 mg/L (408 micromol/L) ou à 70 mg/L (420 micromol/L) [22].
Cependant, la limite de solubilité de l’urate de sodium est atteinte à 37°C pour une uricémie de 64 à 66 mg/L (384- 392 micromol/L) et à 35°C (température estimée du gros orteil) pour une uricémie de 60 mg/L (360 micromol/L), en soulignant que le point de saturation de l’urate de sodium dans les tissus articulaires n’est pas connu [23]. Ce seuil de 60 mg/L (360 micromol/L) a été retenu par les dernières recommandations de l’European League Against Rheumatism (EULAR) [24]. Définir l’uricémie normale à 60 mg/L (360 micromol/L) a l’avantage d’avoir une valeur seuil à la fois du risque de goutte et de l’objectif à atteindre (uricémie cible) après mise en route d’un traitement hypouricémiant, ce qui facilite le dialogue avec le patient [23].
Dans une étude récente réunissant 4 cohortes portant sur 18 889 participants sans goutte à l’entrée du suivi [25], l’incidence cumulée de la goutte sur 3 et 15 ans passait, respectivement, de 0,6% (IC 95% : 0,4-0,80) à 3,2% (IC 95% : 2,8-3,6) ; cette dernière variait selon l’uricémie à l’entrée de l’étude, de 1,1% (IC 95% :0,9-1,3) pour une uricémie < 60 mg/L (360 micromol/L) à 49% (IC 95% : 31-67) pour une uricémie > 100 mg/L (600 micromol/L), ce qui veut dire qu’environ la moitié des patients avec une uricémie > 100 mg/L ne développaient pas de goutte.
Le taux d’incidence de la goutte, défini à partir d’une revue systématique de cohortes prospectives, passait de moins de 1 cas pour 1000 personnes-années (PA) pour une uricémie
< 60 mg/L (360 micromol/L) à 70 cas/100 PA pour une Figure 1 : Régulation rénale des urates (d’après [5].
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uricémie > 100 mg/L (600 micromol/L) [26], montrant là encore que d’autres facteurs que l’uricémie [25] jouent un rôle dans l’apparition d’une goutte : inhibiteurs ou facilitateurs de la formation de cristaux en présence d’une concentration tissulaire élevée d’urate [4], et/ou facteurs génétiques [10]
et environnementaux comme l’exposition au fructose, par exemple [27], modulant la réponse inflammatoire due aux dépôts d’urate.
L’ensemble de ces données suggère que le maintien prolongé de l’uricémie au-dessus de 60 mg/L (360 micromol/L) entraîne un risque de goutte en fonction du taux d’urate et du temps d’exposition à une hyperuricémie chronique, le temps qu’il faut pour passer de l’hyperuricémie asymptomatique à la goutte tophacée étant assez variable (de 3 à 42 ans, en moyenne 11 ans) [22], la croissance du cristal d’urate monosodique étant très lente.
Bien que l’hyperuricémie soit le seul facteur de risque le plus important pour la survenue de la goutte (condition nécessaire mais non suffisante), le rôle précis de l’acide urique dans la physiopathologie de la goutte n’est pas totalement élucidé, ce d’autant que certaines études, réalisées sur des cellules mononuclées du sang périphérique ont montré que l’acide urique soluble pourrait avoir une influence à la fois sur le déclenchement (amorçage ou priming) et l’activation de l’inflammasome NLRP3 même en l’absence de formation de cristaux d’UMS ; cependant, la précipitation de l’acide urique soluble en cristaux d’UMS est essentielle pour l’activation in vitro de l’inflammasome NLRP3 et la libération ultérieure d’IL- 1β par les monocytes humains selon un travail récent [28]. Il faut souligner aussi que l’acide urique supprime l’autophagie, diminue la capacité anti-inflammatoire de la cellule, modifiant la production de cytokines par les monocytes caractérisée par un taux élevé d’IL-1β et bas d’IL-1Ra (IL-1 receptor antagonist) : ceci impacte la goutte mais aussi ses comorbidités métaboliques, rénales et cardiovasculaires [29].
FORMATION DES CRISTAUX D’URATE MONOSODIQUE (UMS)
La formation de cristaux d’UMS dans les tissus dépend de la concentration locale d’urate, de la solubilité de l’urate dans le liquide synovial qui est fonction de l’état d’hydratation, de la température (une diminution de la température réduit la solubilité), du pH (un pH entre 7-8 diminue la solubilité) et de la concentration en chlorure de sodium (l’augmentation de sa concentration diminue la solubilité) [30]. Les composants de la matrice cartilagineuse influencent aussi la solubilité, et notamment la présence de collagène, de protéoglycanes et de chondroïtine sulfate à la surface du cartilage (qui peut être altérée dans l’arthrose), expliquant la prédilection de la goutte pour la 1ère métatarsophalangienne (température à 35°C) ou
les articulations qui sont le siège d’une arthrose [31].
Ces éléments constituent une structure complémentaire accélérant la nucléation et la croissance des cristaux, ressemblant au mécanisme de bio-minéralisation. La nucléation survient quand les molécules d’UMS se sont groupées et ont atteint une masse critique stable, facilitée (in vitro) par une concentration élevée d’urate et de sodium et des facteurs du tissu conjonctif ou des protéines (albumine, globulines, anticorps IgG, collagène de type 1) [32]. La croissance des cristaux est aussi favorisée par l’augmentation de la concentration d’urate et se fait de façon parallèle aux fibres de collagène, formant une bande ondulante résultant de la rétraction des fibres [4]. Si la concentration d’urate est importante, des facteurs dans le plasma ou le liquide synovial influencent le taux de formation, l’orientation, la forme et la taille des cristaux d’UMS, caractéristiques essentielles pour fournir force et résistance aux structures microcristallines [4,32].
Les agrégats de cristaux observés dans les tophis suggèrent une croissance aciculaire en forme de pointe très fine comme celle d’une aiguille, se développant à partir d’un noyau unique suivi par une croissance sur l’une des faces ; dans ces agrégats, les cristaux sont groupés côte à côte, prenant la forme d’aiguilles radiées [4].
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ACCÈS AIGU GOUTTEUX (FIGURE 2)
Amplification de l’accès aigu goutteux
L’accès aigu goutteux est une réaction inflammatoire due à la présence de cristaux d’UMS, qui, en l’absence de traitement, est résolutive en 7 à 10 jours. Les cellules inflammatoires clés sont les neutrophiles, les macrophages, les mastocytes et les cellules endothéliales [33]. La crise de goutte contribue fortement à l’altération de la qualité de vie et reste parfois difficile à traiter en raison de la présence de comorbidités et/
ou de contrindications au traitement antiinflammatoire.
Les dépôts de cristaux d’UMS dans la synoviale déclenchent le largage d’espèces réactives de l’oxygène (ROS : reactive oxygen species) ou d’azote dans les synoviocytes, conduisant à la mort cellulaire [34].
L’inflammation induite par les microcristaux implique de nombreuses voies de signalisation qui conduisent à la mort cellulaire (apoptose, nécroptose, ferroptose) associée ou non à l’inflammation, d’où le terme de « nécroinflammation», mécanisme pathologique moléculaire commun aux arthropathies microcristallines, régulé par l’inflammasome NLRP3, la caspase 1, la caspase 11, et l’IL-1 ou par le RIP (Receptor-Interacting Protein) kinase-1 (RIPK1), kinase-3 (RIPK3) et la pseudokinase MLKL (Mixed-Lineage Kinase domain-Like)
formant le complexe « nécrosome » [6,34]. MLKL peut rompre les membranes plasmiques et mitochondriales, conduisant à la mort cellulaire ; les cellules nécrosées induisent une réaction inflammatoire produisant des molécules immunostimulatrices, comme les motifs moléculaires type DAMP (damage-associated molecular patterns) qui comprennent les histones, l’ADN et les alarmines comme l’HMGB1 (High mobility box) [35] et l’IL-1β ; enfin, les cellules nécrosées de la synoviale activent ensuite la réponse immunitaire et l’influx des cellules de l’immunité innée (neutrophiles et macrophages) dans la synoviale [34], mais sont aussi capables de rendre matures les cellules dendritiques, guider la présentation de l’antigène et stimuler les lymphocytes T [36].
Le déclenchement de l’accès aigu goutteux survient lors de la phagocytose des cristaux d’UMS par les cellules mononuclées
; en outre, la production de motifs moléculaires type DAMPs à partir des cellules tuées par les cristaux d’UMS active une famille de récepteurs communément appelés PRR (pattern recognition receptor) à la surface ou à l’intérieur des cellules, amplifiant la réponse inflammatoire locale [34]. En général, les PPRs reconnaissent les motifs moléculaires partagés par des groupes spécifiques de microorganismes appelés MAMP (microorganism-associated molecular pattern) ; la famille des PPRs comprend les TLRs (Toll-like receptors) récepteurs de l’immunité innée, les NOD-like récepteurs ou NLRs (nucleotide- binding oligomerization domain receptors), les CLRs (C-type lectin receptors), les RIG-I récepteurs (retinoic-acid-inducible gene) - RLRs (retinoic-acid-like receptor) [37].
La crise de goutte (ou accès aigu goutteux) résulte d’une interaction entre les cristaux d’UMS et les synoviocytes,
impliquant les acteurs cellulaires et moléculaires de l’immunité innée (complexe du complément C5b-9, voies de signalisation TLR, activation de l’inflammasome NLRP3 et de la caspase-1, production d’IL-1β et d’IL-8). La libération articulaire des cristaux d’UMS est favorisée par une variation rapide de l’uricémie, une variation de température et/ou de pH, un état de déshydratation ou un traumatisme direct articulaire [5].
Cependant, l’interaction seule du cristal d’UMS avec une cellule phagocytaire ne suffit pas à déclencher une réaction inflammatoire, et nécessite l’intervention d’un second signal pour pré-activer le phagocyte et induire la production de cytokines pro-inflammatoires, essentiellement l’IL-1β : cette production, induite par les cristaux d’UMS, nécessite (in vitro) les ligands de TLR2 et TLR4 que sont les acides gras libres d’origine alimentaire (acétate, butyrate), ou provenant du foie ou du tissu adipeux, expliquant le rôle d’un repas gras dans le déclenchement de la crise de goutte [37] ; les goutteux ont un profil de microbiote particulier, avec une moindre production d’acides gras à courte chaîne (butyrate) qui inhibent l’histone déacétylase (régulation de l’expression génétique) et la production de cytokines induite par les cristaux d’UMS dans les cellules mononuclées des goutteux [38]. Le rôle du TLR4 dans la goutte est conforté par la découverte du polymorphisme d’un seul nucléotide (SNP) dans le gène TLR associé à la goutte [38]. L’expression des TLR 2 et 4 dans un complexe impliquant le CD14 et les intégrines leucocytaires β sont importantes pour l’activation de l’inflammasome, sous la dépendance de l’expression de la voie IL-1R/MyD88 (myeloid- dependent factor) induisant la production de chémokines et de médiateurs de l’inflammation, (TNF-α, IL-6, IL-8) permettant Figure 2 : Mécanismes de l’accès aigu goutteux (d’après [5] et [48] modifié)
ASC : Apoptosis-associated speck-like protein ; IL : interleukine ; NALP : NACHT, LRR and PYD domains-containing protein ; PNN : polynucléaire neutrophile ; TLR : Toll-like receptors ; TNF : tumor necrosis factor.
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TLRs puissent aussi activer les cellules dendritiques est une étape cruciale, créant un lien entre les réponses de l’immunité innée et adaptative [36].
L’interaction entre le cristal et le phagocyte pré-activé (notamment par le micro-ARN 155) induit un signal « danger
» (tout comme le largage de ROS par les mitochondries dont le dysfonctionnement participe à l’activation de l’inflammasome, l’efflux de potassium, la fuite de protéase lysosomale) responsable de l’activation intracellulaire d’un complexe pro- inflammatoire appelé « inflammasome NLRP3 » [39-41].
Les mitochondries ont été impliquées dans l’induction de la réponse inflammatoire par l’inflammasome NLRP3, un variant du gène PPARGC1B étant associé à la goutte (ce gène code la protéine PGC1b coactivant PPARβpour maintenir la biogenèse de la mitochondrie) [42].
Le NLRP3 est un complexe protéique intracellulaire de l’immunité innée constitué d’un NLR, d’une protéine adaptatrice ASC (adaptor protrin apoptosis-associated speck like protein containing a CARD), de la pro-caspase-1 et de la protéine NLRP3 [43]. Dans les macrophages, l’assemblage de l’inflammasome NLRP3 nécessite deux signaux [44], dits de priming (ou amorçage, signal 1) et d’activation (signal 2), constitués de cytokines (TNF-α, IL-1) ou de MAMPs/
PAMPs/DAMPs reconnus par des récepteurs qui initient la transcription de nombreux gènes ; les signaux d’activation correspondent à différents stress cellulaires [39]. Les activateurs de l’inflammasome en réponse à la présence des cristaux d’UMS incluent le C5a, le GM-CSF (granulocyte macrophage- colony stimulating factor), le ligand TLR4 et la calprotectine ou protéine S100A8/9 [45].
L’inflammasome NLRP3 active à son tour des facteurs de transcription tels NFκB (nuclear factor-kappa B), p38, ERK (Extracellular signal-regulated kinases), AP-1 (protéine activatrice), MAPK (Mitogen-activated protein kinases) [44] à l’origine d’une production de médiateurs pro-inflammatoires et de chimiokines comme la COX2 (cyclo-oxygénase 2), l’IL- 1β, l’IL-8, l’IL-18, l’IL-6 et le TNF-α. Plus particulièrement, la détection des cristaux intracellulaires par l’inflammasome NLRP3 dans les monocytes ou les macrophages entraînent une activation de la caspase-1 qui initie la maturation et la sécrétion d’interleukine-1β (clivage de la pro-IL-1β inactive en IL-1β mature active) et d’IL-18. L’IL-1β est à la fois le médiateur clé de l’inflammation dans l’accès goutteux, entraînant une réponse inflammatoire massive avec vasodilatation et recrutement rapide de neutrophiles sur le site des dépôts d’UMS, et une cible thérapeutique [31,41] ; en effet, tous les résultats des essais cliniques démontrent que l’inhibition de l’IL- 1 par l’anakinra ou le canakinumab est efficace lors de l’accès aigu goutteux et lors de la prévention de ces accès [41].
Ces molécules sont directement responsables des signes
cliniques articulaires (douleur, rougeur, chaleur et tuméfaction) et généraux (fièvre) de l’accès goutteux. Ce phénomène s’amplifie et s’auto-entretient par une action autocrine et paracrine de l’IL-1β qui se fixe sur des récepteurs exprimés à la surface des phagocytes, expliquant une durée de 7 à 10 jours des symptômes de l’accès goutteux [5]. Les phénomènes de l’accès aigu goutteux sont amplifiés par l’activation des cellules endothéliales vasculaires en réponse aux cytokines pro-inflammatoires permettant une augmentation de la perméabilité des tissus aux neutrophiles, favorisée par l’expression de molécules d’adhésion et la production de chémokines (S100A8/A9 et IL-8) [32].
Autolimitation de l’accès goutteux
L’inflammation guérit spontanément en quelques jours, bien que les cristaux d’UMS restent détectables dans le liquide synovial et les tissus atteints, ce qui a été prouvé par l’imagerie (échographie, scanner à double énergie (DECT : Dual Energy Comptuted Tomography).
L’analyse des tophis a permis de démontrer que les neutrophiles recrutés sur les sites inflammatoires induisent une production importante de stress oxydatif et relarguent en extracellulaire des chromatines et forment des NETs (neutrophil extracellular traps) [46].
Ces NETs sont un réseau extracellulaire de filaments de chromatine de l’ADN (acide désoxyribonucléique) associés à des protéines cytoplasmiques spécifiques et des protéases de polynucléaires neutrophiles (PNN) (élastase, par exemple).
Ce réseau de chromatine/granules de PNN, décrit pour la première fois en 2004, constitue « un piège » extracellulaire capable d’immobiliser et de détruire des pathogènes microbiens. La NETose est la mort des PNN avec formation de NETs, ce qui diffère de la mort par apoptose ou par nécrose. C’est un mécanisme de défense antimicrobienne et de régulation de la réaction inflammatoire [47-49]. Les NETs sont présents à la fois dans l’inflammation aiguë goutteuse et dans les cristaux d’UMS entourant les tophis non inflammés
; la présence d’actine dans les complexes UMS-NETs et leur relative résistance à l’ADNase implique que les UMS-NETs puissent séquestrer des cristaux dans des agrégats recouverts d’ADN dans les tissus et limiter la réponse inflammatoire [50].
Cette nétose n’est pas spécifique à la goutte et concerne tous les cristaux endogènes et exogènes (silice) [51].
Les agrégats de NETs contiennent des protéases capables de dégrader des cytokines inflammatoires (IL-1, TNF -a, IL-6) et des chémokines comme le MCP-1 (monocyte chemoattractant protein), ce qui favorise la résolution de l’inflammation, alors que les NETs de petite taille stimulent l’infiltrat de polynucléaires neutrophiles et la réaction inflammatoire [52].
La caractéristique de la crise de goutte est son auto-résolution après un accès intense.
Certains facteurs endogènes ou exogènes freinent ou suppriment l’inflammation goutteuse (Figure 3). L’AMPK (AMP-activated protein kinase) est un des régulateurs métaboliques qui influence l’inflammation goutteuse et constitue un senseur énergétique et nutritionnel qui favorise l’adaptation métabolique au stress (transport du glucose, sensibilité à l’insuline, -oxydation des acides gras, fonction mitochondriale, autophagie) ; l’AMPK supprime aussi le .stress oxydatif et l’inflammation : l’activité de l’AMPK est diminuée par l’apport alimentaire de palmitate, de fructose, d’alcool, le syndrome métabolique, et augmentée par la restriction calorique et l’exercice [45]. Ces dernières mesures ainsi que la réduction de la consommation d’alcool ont un impact sur l’inflammation goutteuse, tout comme la prise d’oméga-3 qui bloque l’activation de la caspase-1. Le régime cétogène inhibe aussi l’inflammation goutteuse mais n’est pas dénué de risques, notamment cardiovasculaires. Les acides gras à chaîne courte, dont la synthèse est favorisée par les fibres alimentaires (mais aussi par l’apport alimentaire de lait, beurre, fromage pour le butyrate), combattent l’inflammation via le microbiote intestinal ; il existe une dysbiose du microbiote intestinal chez les goutteux [38,45]. L’IL37 et l’alpha-1- antitrypsine ont une action anti-inflammatoire ; l’interféron de type 1 et les lymphocytes T CD41+ pourraient limiter l’activation de l’inflammasome NLRP3 [45]. L’inflammation goutteuse reste cependant variable dans sa chronologie, son extension et la durée des réponses inflammatoires aiguës aux dépôts de cristaux d’UMS [45]. Les médiateurs de découverte récente concernant le déclenchement de l’inflammation goutteuse aiguë, l’amplification du processus, la freination et l’autolimitation [45] sont résumés dans la figure 3.
La grande efficacité clinique des AINS (inhibiteurs de la COX), et des biothérapies anti-IL-1β (anakinra et canakinumab) sur la crise de goutte s’explique par leur effet d’inhibition des médiateurs inflammatoires impliqués dans la goutte. La colchicine agit en inhibant la polymérisation des tubulines, indispensables à la formation et la stabilité du complexe enzymatique de l’inflammasome [53].
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA GOUTTE CHRONIQUE
L’hyperuricémie a un rôle dans la potentialisation de l’inflammation goutteuse chronique (voir dernière partie du paragraphe 2).
Le tophis est le signe caractéristique, pathognomonique de la goutte chronique, constituant une réponse inflammatoire chronique granulomateuse à la présence de cristaux d’UMS, où s’expriment à la fois des molécules pro-inflammatoires (IL- 1β, TNF-β) et antiinflammatoires (TGF-β1) ; l’IL-1β a un rôle central dans la formation du granulome [8]. Le tophis constitue aussi une réponse tissulaire immune à la présence de cristaux
d’UMS, impliquant à la fois les cellules de l’immunité innée et celles de l’immunité adaptative [32].
Les lymphocytes T participent à la réponse immune adaptative dans la goutte via la promotion de l’ostéoclastogénèse par l’expression de RANKL (Receptor Activator of NF-kB-ligand) [44]. Le tissu du tophis contient des lymphocytes T CD4+ et CD8+, des lymphocytes B CD20+ et des mastocytes ; des ostéoclastes TRAP+ sont présents autour du tophis et dans les zones ostéolytiques. Le RANKL est fortement exprimé dans les lymphocytes T ; les cristaux d’UMS induisent l’expression d’IL- 1, d’IL-6, de TNF-α et de RANKL dans les cellules mononuclées, mais inhibent l’expression de l’ostéoprotégérine [54].
Les lymphocytes T régulateurs s’opposent à l’ostéoclastogénèse en supprimant et en régulant l’activité des lymphocytes T effecteurs par la sécrétion d’IL-4, d’IL-10 et de TGF-β1 ; les cristaux d’UMS stimulent les lymphocytes T CD8+ et induisent la différenciation Th17 par la sécrétion de cytokines inflammatoires ; les lymphocytes B favorisent la cristallisation en produisant des immunoglobulines (IgG) qui se collent aux cristaux d’UMS et accélèrent la réponse immune adaptative [44]. Les cellules NK (Natural Killer) sont des modulateurs cellulaires en mettant en forme la réponse immune adaptative par leur interaction avec les cellules dendritiques et les lymphocytes T ; ces cellules interagissent aussi avec les cellules de l’immunité innée (monocytes, macrophages) [55].
Les agrégats de NETs pourraient avoir un rôle dans la formation du tophis, permettant la nucléation et la cristallisation dans un environnement non inflammatoire ; la masse de cristaux et les agrégats de NETs sont encapsulés par une réaction à corps étranger impliquant des cellules géantes, des macrophages et des fibroblastes contribuant à la destruction des tissus environnants ; l’infiltration des tophis dans l’os constitue le mécanisme principal des érosions osseuses et de l’atteinte articulaire de la goutte [8].
CONCLUSION
L’accès aigu de goutte est un modèle de nécroinflammation induite par les cristaux d’UMS avec 2 phases (crescendo ou amplification, et decrescendo ou autolimitation). La compréhension du rôle de l’IL-1 dans la pathogénie de la goutte a permis la possibilité d’utiliser des molécules anti-IL-1 pour traiter les patients avec une goutte récurrente chez qui les AINS et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n’entraînent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées (goutte difficile à traiter).
La goutte est une maladie chronique qu’il faut traiter comme telle (importance de l’éducation) et l’attention ne doit pas se focaliser uniquement sur le traitement de l’accès aigu [12].
Revue Marocaine de Rhumatologie
CONFLIT D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent de ne pas avoir aucun conflit d’intérêt.
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