MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
DECEMBRE 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
DECEMBRE 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
JANVIER ET NOVEMBRE 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des
Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Directeur du Médicament
DECEMBRE 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
MARS 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
MARS 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M‘barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
MARS 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
DECEMBRE 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M‘barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
NOVEMBRE 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
NOVEMBRE 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
JANVIER 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
NOVEMBRE 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
DECEMBRE 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
DECEMBRE 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
JANVIER 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
JANVIER 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
DECEMBRE 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
OCTOBRE 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
DECEMBRE 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
MARS 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
OCTOBRE 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
DECEMBRE 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
MAI 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires FEVRIER 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation
Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie
Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique
Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M‘hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Après avoir rendu grâce à ALLAH
Le tout Puissant, le Miséricordieux ; ainsi qu’à
son prophète Mohamed, paix et salut sur lui.
Par la grâce et la bonté de Dieu qui a toujours
guidé nos pas et qui nous a donné la chance et la
force d’étudier et d’en arriver là.
Je dédie cette thèse…
A mes très chers Parents
Mr Mimoun LAABOUB
et Mme Meryem KETTABI
A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace ne saurait exprimer mon profond
amour, ma gratitude, ni mon infinie reconnaissance.
Merci pour l’ampleur des sacrifices et des souffrances que vous avez enduré pour
mon éducation et pour mon bien être. Vous n’avez jamais cessé de lutter.
Vos prières et votre présence à mes côtés ont été pour moi d’un grand soutien
moral tout au long de ma vie.
Puisse Dieu le tout Puissant vous préserve, vous accorde santé, bonheur,
quiétude d’esprit et vous protège de tout malafin que je puisse vous rendre un
A mon très cher frère Ismail, et à Ma très chère sœur Zineb
Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour et de
tendresse envers vous.
Jevous aime et je vous souhaite tout le bonheur et le succès du monde.
Que Dieu vous protège et vous réserve le meilleur avenir, et puisse l’amour et la
fraternité nous unir à jamais.
A ma très chère sœur Khadija et son mari Marzouk et mes
petites nièces Sophia et Maria
A ceux qui m’ont toujours aidé, écouté, soutenuet encouragé tout au long de mon
parcours.
Les mots ne suffisent guère pour exprimer l’attachement, l’amour
etl’affectionque je porte pour vous.
A chaque moment important vous étiez à mes côtés.
Votre sincérité, la bonté de vos cœurs et vos conseils avisés m’ont toujours
guidé dans ma vie.
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de
réussite.
A la mémoire de mes très chers grands-parents
Que Dieu les accueille en Sa sainte miséricorde.
J’aurai tant aimé que vous soyez à mes côtés ce jour. Vous êtes dans mon cœur.
A toute la grande famille, à mes oncles, mes tantes, mes cousines
et mes cousins
J’aurais aimé vous rendre hommage un par un.
Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon affection la plus sincère.
Que Dieu tout puissant vous protège et vous procure bonheur et prospérité.
A mon très cher Soufiane ZAROUK
En témoignage de toute l’affection et de l’attachement qui nous unit.
Pour ta présence à chaque fois que j’en ai besoin, ta gentillesse, tes conseils
judicieux et tes encouragements, je te dédie ce travail en l’expression des
sentiments profonds que je te porte.
A mes très chers amis Rachida CHEHRASTANE, Khaoula
DADOU, Atimad CHAKOURI, Ikram El
HEYYANI,
Asmae LAIT
En souvenir de notre sincère et profonde amitié, et des moments que nous avons
passé ensemble.
Votre soutien a été pour moi une source de courage et de confiance.
Je vous dédie cette thèse tout en vous souhaitant une longue vie pleine de
réussite, de sante et de bonheur.
A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis involontairement
de citer.
A tous ceux qui ont participé de près ou de loin à l’élaboration
de ce travail.
A tous ceux qui ont pour mission cette pénible tâche de soulager
l’être humain et d’essayer de lui procurer le bien-être physique,
A
Notre maître et Président de thèse,
Monseiur AZIZ ZENTAR
Professeur de Chirurgie Générale
Nous sommes profondément reconnaissants de l’honneur que vous nous faites en
acceptant de présider ce travail.
Votre grand savoir, votre dynamisme et votre amabilité ont toujours suscité en
nous grand estime.
A
Notre maître et Rapporteur de thèse,
Monsieur BADRE EDDINE LMIMOUNI
Professeur de Parasitologie Mycologie
Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité avec lesquelles vous
avez bien voulu diriger ce travail.
Nous avons eu un grand plaisir à travailler sous votre direction. Nous avons eu
auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçus en toute circonstance avec
sympathie, sourire et bienveillance.
Votre amabilité, votre compétence pratique, vos qualités humaines et
professionnelles nous inspirent une admiration et un grand respect.
Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez accordée et vous
prions, cher Maître, de trouver ici le témoignage de notre sincère reconnaissance
et profonde gratitude.
A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur AZIZ AOURAGH
Professeur de Gastro-entérologie
Vous nous avez accordé un immense honneur en acceptant de siéger parmi notre
jury de thèse.
Veuillez accepter, cher Maître, ce travail en témoignagede toute notre estime et
de notre haute considération.
A
Notre maître et juge de thèse,
Monsieur YOussef SEKKACH
Professeur de Médecine Interne
L'honneur que vous nous accordez en acceptant de juger ce travail, n'a d'égal que
notre profonde gratitude et reconnaissance.
Veuillez trouver ici, Monsieur, l'expression de notre haute estime et notre grand
respect.
A
Notre maître et juge de thèse
Professeur HAKIMA KABBAJ
pr.agrégé de Microbiologie
C’est pour nous un immense privilège de vous voir accepter de juger ce travail.
Veuillez, cher Maître, trouvé dans ce modeste travail le témoignage de notre
Liste
ADN : Acide désoxyribonucléique AGCC : Acides gras à chaines courtes
AIEC : Adherent-invasive Escherichia coli AINS : Anti Inflammatoire Non Stéroïdien
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du médicament et des produits de santé ARN : Acide ribonucléique
C.difficile : Infection à Clostridium difficile
CD-8 : Cluster of differentiation 8
CMV : Cytomégalovirus
CSP : Code de Santé Publique
DAA : Diarrhée associée aux antibiotiques
EBV : Epstein-Bar virus
GABA : Gamma-aminobutyrique
HIV : Virus de l‘immuno-déficience humain HLA : Humain Leukocyte Antigen
HVB-HVC : virus des hépatites B-C
ICD : Infection à Clostridium difficile
IFN : Interféron
Ig A : Immunigolbuline de type A
IL : Interleukine
IRCD : Récidives d‘infection à Clostridium difficile LPL : Lipoprotéine lipase
LPS : Lipopolysaccharides
MC : Maladie de Crhon
METAHIT : Metagenomics of the Human Intestinal Tract
MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l‘Intestin MSI : Microsatellites Instables
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PH : Potentiel hydrogène
PUI : Pharmacie a usage intérieur RCH : Rectocolite hémorragique
SIBO : Small intestinal bacterial over growth
SII : Syndrome de l‘intestin irritable SNC : Système nerveux central TGF : Transforming growth factor
TH1, TH2, TH17 : Lymphocytes T effecteurs de type 1, 2, 17
TLR : Toll Like Receptor
TMF : Transplantation de Microbiote Fécale TREG : Lymphocyte T régulateur
Liste
Liste des Figures
Figure 1 : Concentration en bactéries le long du tube digestif ... 9 Figure 2: Arbre phylogénétique représentant les différents sous-ensembles (phyla) des
groupes bactériens composant le microbiote intestinal ... 11
Figure 3: Les trois entérotypes du microbiote : L‘abondance des 3 grandes familles dont 2 du
phylum des Bacteroïdetes et une du phylum des Firmicutes dans chacun des 3 entérotypes. . 13
Figure 4 : Influence de l‘accouchement sur la composition du microbiote ... 16 Figure 5 : Evolution du microbiote intestinal au cours des deux premières années de vie ... 17 Figure 6 : Les trois grandes fonctions du microbiote ... 25 Figure 7 : Dialogue entre microbiote et système immunitaire ... 27 Figure 8 : Chaîne trophique de la fermentation des glucides ... 29 Figure 9: Métabolisme microbien des protéines dans le côlon humain : relation entre
protéolyse et protéosynhèse bacterienne ... 31
Figure 10: Voies directes et indrectes pour la conversion du cholestérol en coprostanol par le
microbiote intestinal. ... 32
Figure 11: Analyse en composante principale du microbiote fécal de sujets sains et de sujets
atteints de MICI en rémission ... 37
Figure 12: Physiopathologie de l‘infection à Clostridium difficile ... 40 Figure 13: Abondance relative des phyla bactériens dominants dans les échantillons fécaux
de sujets témoins en bonne santé, chez les patients présentant un épisode initial d‘ICD et chez les patients atteints d‘une forme récurrente d‘ICD. ... 41
Figure 14: Elimination des bactéries sensibles et sélection de bactéries résistantes dans le
microbiote intestinal lors de l‘administration d‘un antibiotique. ... 42
Figure 15: Dysbiose du microbiote intestinal en cas de diabète ... 56 Figure 16: Résumé schématique des mécanismes d‘action des probiotiques ... 67 Figure 17: Chronologie (versant"donneur") de la transplantation fécale (en l'absence de
congélation) ... 83
Liste des Tableaux
Tableau 1: Comparaison des différentes techniques d'études ... 8 Tableau 2 : Classification des espèces du microbiote intestinal ... 12 Tableau 3: Synthèse vitaminique du microbiote ... 33 Tableau 4: Mise en évidence d'un enrichissement ou d'une déplétion en espèces bactéries au
cours du cancer colorectal ... 50
Tableau 5: Questionnaire de présélection (ANSM) ... 80 Tableau 6 : Liste des agents infectieux à dépister chez les donneurs (ANSM) ... 81 Tableau 7 : Questionnaire de sélection (ANSM) ... 82
INTRODUCTION ... 1 CHAPITRE 1 : Physiologie du microbiote intestinal ... 4 I. Définition... 5 II. Méthodes d’études du microbiote intestinal ... 6 III. Composition ... 9 IV. Origines et développement du microbiote intestinal... 14
1. Origine du micobiote intestinal ... 14 2. Facteurs influençant la composition du micorbiote ... 15 2.1. Facteurs propres à l‘individu ... 15 2.2. Le mode d‘accouchement ... 15 2.3. L‘environnement ... 16 2.4. L‘Allaitement etl‘alimentation ... 17 2.5. L‘usage de l‘antibiothérapie ... 18 3. Evolution au cours de la vie ... 18 4. Stabilité et résilience ... 19
CHAPITRE 2 : Le microbiote intestinal impliqué dans la santé de l’hôte . 22 I. Les fonctions du microbiote intestinal ... 23
1. Fonction de barrière et de protection ... 23 2. Fonction immunitaire ... 25 3. Fonction métabolique... 28 3.1. Métabolisme des glucides ... 28 3.2. Métabolisme de gaz ... 30 3.3. Métabolisme des protéines ... 30 3.4. Métabolisme des lipides ... 31 3.5. Synthèse des vitamines ... 32
II. Normobiose et dysbiose du microbiote intestinal ... 34 III. Pathologies en relation avec la dysbiose... 35
2. Les infections à Clostridium difficile ... 38 2.1. Physiopathologie ... 39 2.2. Les sources de dysbiose ... 41 3. Le syndrome de l‘intestin irritable (SII) ... 44 4. Le cancer colorectal ... 48 4.1. La dysbiose et cancer colorectal ... 48 4.2. Physiopathologie : rôle du microbiote intestinal dans le cancer colorectal ... 51 5. Les maladies métaboliques ... 52 5.1. Le microbiote intestinal dans l‘obésité ... 53 5.2. Le microbiote intestinal dans le diabète type 2 ... 54 6. Les troubles psychiatriques ... 57 6.1. La dysbiose et ses conséquences sur le fonctionnement du système nerveux central (SNC) ... 57 6.2. La dysbiose et autisme ... 59 6.3. Le microbiote dans les troubles de l‘humeur et les troubles psychotiques ... 60
CHAPITRE 3 : Approches thérapeutiques ... 62 I. Les probiotiques ... 63
1. Historique ... 63 2. Définition ... 64 3. Les mécanismes d‘action des probiotiques ... 65 4. Effets secondaires et contre-indication ... 68 5. L‘intérêt clinique des probiotiques ... 70 5.1. Les probiotiques dans les maladies intestinales ... 70 5.2. Les probiotiques dans les maladies atopiques ... 73 5.3. Les probiotiques dans les maladies psychiatriques ... 74
II. Transplantation de microbiote fécal ... 76
1. Historique et définition ... 76 2. Réglementation ... 77 3. La transplantation... 79 4. Indication et résultats actuels ... 85
4.1. L‘infection à Clostridium difficile ... 86 4.2. Les maladies métaboliques : obésité et diabète type 2 ... 88 5. Autre indication potentielles ... 90
CONCLUSION ... 92 RESUMES ... 95 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUE ET EBOGRAPHIQUE ... 99
1
2
Historiquement, les microorganismes étaient vus comme des éléments
étrangers déclenchant des maladies lorsqu‘ils colonisaient le corps humain. Avec les progrès de la recherche, les scientifiques ont montré que non seulement tous les microorganismes ne sont pas des pathogènes mais qu‘en plus notre propre corps coexiste en permanence avec bon nombre d‘entre eux.
Les chercheurs ont mis en évidence que notre organisme vis en symbiose avec plusieurs milliards de bactéries, bien implantées à différents endroits du corps comme la peau, la sphère ORL, le vagin et le tractus digestif en formant de véritables écosystèmes. La compréhension de cette relation étroite, dont les deux partis tirent profit, est devenue un véritable axe de recherche. Cet ensemble de microorganismes peuplant une partie du corps, anciennement appelé flore, est dorénavant appelé microbiote. Le microbiote intestinal est de loin le plus important du corps humain et est donc une piste de recherche particulièrement intéressante.
La première partie de cette thèse sera centrée sur la présentation du microbiote intestinal : Qu‘est-ce que le microbiote intestinal ? De quoi est-il constitué ? Quel est son origine et quels sont les facteurs le déterminant ?
Les nombreuses données bibliographiques ont permis de résoudre, du moins en parti, ces interrogations. L‘objectif principal de ces études sur le microbiote intestinal est de comprendre ses implications sur la santé de l‘hôte. En effet, il a été montré que le microbiote intestinal exerce des effets bénéfiques sur l‘organisme, notamment par ses fonctions protectrice, métabolique et immunologique. Ces trois fonctions principales sont possibles lorsque le microbiote intestinal est équilibré, on parle d‘eubiose. Toutefois, toute rupture de cet équilibre, on parle alors de dysbiose, est susceptible de modifier les
3
fonctionnalités du microbiote et de conduire à une situation pathologique.
La deuxième partie de cette thèse présentera les fonctions bénéfiques du microbiote intestinal sur l‘hôte et nous étudierons comment une dysbiose peut être impliquée dans plusieurs pathologies.
Comprendre le fonctionnement et l‘interaction entre le microbiote et l‘hôte nous emmène au troisième point capital : la modulation thérapeutique du microbiote intestinal.
Deux grandes techniques de modulation font l‘objet de recherches actuelles, l‘utilisation des probiotiques d‘une part, et d‘autre part la greffe fécale. Ce nouveau type de transplantation est en passe de marquer l‘histoire médicale. Cette technique est aussi connue sous le nom de fécalothérapie consiste en l‘introduction des selles d‘un donneur sain dans le tube digestif d‘un patient receveur afin de rééquilibrer la flore intestinale altérée de l‘hôte.
Ces différents moyens de modifier la composition du microbiote font l‘objet de nombreuses recherches cliniques et constitueraient une révolution dans l‘approche thérapeutique conventionnelle.
4
CHAPITRE 1 :
Physiologie du microbiote
intestinal
5
I. Définition
Le microbiote intestinal est un ensemble important de bactéries (cent mille milliards) réparties le long du tractus intestinal et dont la composition globale est variable selon la localisation, les individus, l‘âge, les périodes de la vie d‘un même individu [1].
Le nombre de bactéries augmente progressivement depuis l‘estomac (moins de 104 par gramme de contenu) jusqu‘au côlon (1011 à 1012 par gramme) en passant par le duodénum (103 à 104 par gramme), le jéjunum (105 à 106 par gramme) et l‘iléon (107
à 109 par gramme). Le passage de la valvule iléo-cæcale permet l‘entrée dans le côlon qui, compte tenu du nombre de bactéries présentes, est une véritable chambre de fermentation.
L‘ensemble constitue un écosystème qui fonctionne comme un organe à part entière en étroite symbiose avec notre organisme et forme avec lui un supra-organisme. Certains auteurs lui donnent le nom d‘espace métabolique intégré [2]. C‘est, en effet, une usine biochimique indispensable pour la digestion des aliments non assimilés par l‘organisme et pour diverses fonctions physiologiques chez l‘Homme : maturation du système immunitaire, effet barrière contre des pathogènes extérieurs, production de vitamines, collecte d‘énergie, accessibilité aux micronutriments, métabolisation des xénobiotiques [3].
Ce fonctionnement est extrêmement dynamique grâce à un dialogue permanent entre les différentes espèces de bactéries constituant le microbiote et entre le microbiote et l‘hôte, à l‘origine de l‘homéostasie de l‘écosystème [4].
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II. Méthodes d’études du microbiote intestinal
Plusieurs méthodes se confrontent pour analyser le microbiote intestinal, et chacune présente avantages comme inconvénients. Pendant longtemps, la mise en culture pure au laboratoire a longtemps été considérée comme l‘unique moyen d‘étudier la population microbienne. Il s‘agit d‘une culture de selles sur différents milieux, dans des atmosphères variées, permettant une analyse simple, peu coûteuse, et avec une bonne sensibilité (102UFC/g de selles). Néanmoins, cette méthode n‘est pas appropriée pour la culture des bactéries anaérobies strictes, rendant difficile la caractérisation du microbiote intestinal, puisque 80% des espèces deviennent non cultivable.
La technique de la « culturomique » consiste à cultiver des échantillons de selles dans un large panel de conditions différentes, en faisant varier les milieux, les atmosphères. Elle identifie ensuite toutes les colonies isolées par spectrométrie de masse. Ceci permet d‘identifier plus d‘espèces, et donc de mieux apprécier la diversité des niches écologiques. Cette technique possède également une bonne sensibilité, avec un seuil de détection estimé à 102UFC/g de selles. Toutefois, les bactéries anaérobies strictes restent incultivables, et le travail de culture est non négligeable, de par l‘utilisation de centaines de milieux de cultures différents, et par l‘identification de milliers de colonies isolées.
Le « 16S Profiling » se caractérise par l‘amplification par PCR et séquençage du gène de l‘ADNr 16S obtenu d‘un extrait d‘ADN total sur échantillon de selles. C‘est une technique à coût modéré permettant une meilleure identification de la composition du microbiote intestinal, si l‘on compare aux deux techniques précédemment décrites. Les inconvénients sont cependant nombreux : l‘existence de biais liés à l‘amplification, l‘identification
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est souvent limitée au genre, et la sensibilité est médiocre (106 UFC/g de selles). La métagénomique par séquençage direct ou métagénomique « shotgun » est un séquençage direct de l‘ensemble de l‘ADN obtenu sur échantillon de selles, Contrairement à l'étude de l'ARN 16S, la métagénomique ne nécessite pas d'amplification de gêne. Cette méthode présente également des limites puisque bien que l'on puisse déterminer quels gènes sont présents, on ne peut savoir si ceux-ci sont exprimés ou non et quelle est leur fonction [35].
La métatranscriptomique est une technique qui permet l‘analyse directe des ARN de l‘ensemble des microorganismes contenus dans un échantillon. Cela permet de contourner l‘obstacle de la métagénomie, c'est-à-dire que cette technique permet d‘analyser l‘expression des gènes pour déterminer l‘activité des bactéries. Toutefois, l‘instabilité de l‘ARNM rend cette technique difficile.
D‘autres méthodes comme la métaprotéomique (étude des protéines) et métabolomique (étude des métabolites) peuvent également être employées.
8
Tableau 1: Comparaison des différentes techniques d'études [35].
Technique Avantages Limites
Culture Ne prend en compte que les
bactéries vivantes
-Peu de bactéries cultivables Méthode de comptage -Conditions de conservation des échantillons
Séquençage ARNr 16S Permet d‘identifier des
espèces bactériennes Technique faiblement quantitative Métagénomique -Permet d‘observer la composition microbienne sans amplification
-Détecte les gènes présents dans un échantillon -Permet de comparer des profils génomiques entres échantillons
Ne donne pas d‘information sur l‘expression des gènes
Métatranscriptomique
-Détecte l‘expression des gènes -Compare l‘expression des gènes entre deux
échantillons
Difficulté de mise en œuvre, stabilité de l‘ARNm
Métaprotéomique
-Détecte des profils protéiques -Permet de comparer la production de protéines entre deux échantillons
Difficulté de mise en oeuvre
Métabolomique
- Détecte des profils métaboliques
- Permet de comparer les métabolites entre deux échantillons
Métabolites de l‘hôte et du microbiote mélangés
9
III. Composition
Chaque individu abrite dans son tube digestif 1014 micro-organismes qui composent son microbiote intestinal, ce qui est 10 fois plus important que le nombre total de cellules eucaryotes dans le corps humain [5].
Des variations qualitatives et quantitatives de la flore intestinale sont observées tout au long du tube digestif, de la bouche à l‘anus. La flore buccale est très diversifiée et comprend des bactéries aérobies et anaérobies, la flore gastrique est en revanche limitée quantitativement et qualitativement. Les concentrations varient de manière croissante. En effet, au niveau de l‘estomac, il y a quelques centaines de bactéries par gramme de contenu alors qu‘au niveau du côlon distal on retrouve 1011 bactéries par gramme de contenu [6].
Duodénum : 103-4 UFC/g Firmicutes (Lactobacillus, Streptococcus) Actinobacteria Bacteroidetes(Bacteroides) Estomac : 103-4 UFC/g Firmicutes (Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus) Actinobacteria, Bacteroidetes Proteobacteria (Helicobacter pylori)
Côlon : 1010-12 UFC/g Bacteroidetes (Bacteroides) Firmicutes (Clostridium, Enterococcus, Lactinobacillus, Sreptococcus) Actinobacteria (Bifidobacterium) Proteobacteria Verrumicrobia Jéjunum : 105-6 UFC/g Firmicutes (Lactobacillus, Streptococcus) Actinobacteria Bacteroidetes (Bacteroides) Iléon : 105-8UFC/g Firmicutes (Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus) Actinobacteria Bacteroidetes (Bacteroides)
Iléon proximal : 106-7 UFC/g
Firmicutes (Lactobacillus,
Streptococcus)
Actinobacteria
Bacteroidetes (Bacteroides) Figure 1 : Concentration en bactéries le long du tube digestif [6].
10
Le microbiote intestinal est propre à chaque individu, d‘un point de vue qualitatif et quantitatif. Les micro-organismes majoritairement retrouvés sont les bactéries. On estime que chez chaque individu on retrouve près de 400 espèces bactériennes différentes de type anaérobie strict ou anaérobie facultatives. Certaines espèces dominantes, qui sont présentes chez la majorité des individus, restent stables et permettent d‘effectuer les fonctions essentielles du microbiote, elles sont associées à des populations minoritaires qui sont propres à chacun d'entre nous.
Les bactéries dominantes du microbiote peuvent être réparties en 3 phyla bactériens majeurs [8] :
Le phylum des Firmicutes :
Les Firmicutes sont des bactéries à gram positif. Elles représentent habituellement plus de la moitié des micro-organismes de la flore. Ce phylum comporte 3 classes de bactéries :
la classe I des Clostridia qui contient les genres Clostridium, Ruminococcus et
Faecalibacterium.
la classe II des Mollicutes contenant les bactéries du genre Mycoplasma. la classe III des Bacilli contenant les genres Listeria, Staphylococcus,
Lactobacillus, Enterococcus et Streptococcus.
Le phylum des Bacteroidetes :
Ce phylum représente jusqu‘à 30% de la population bactérienne. On y retrouve notamment les bactéries du genre Bacteroides qui sont des bactéries sous forme de bacille gram négatif anaérobie et le genre Prevotella.
11
Le phylum des Actinobacteria :
Les Actinobacteria représentent en général moins de 10% de la population du microbiote. Ce sont des bactéries gram positif, notamment des genres
Actinomyces, Mycobacterium ou Bifidobacterium.
Figure 2: Arbre phylogénétique représentant les différents sous-ensembles (phyla) des groupes bactériens composant le microbiote intestinal (10)
On trouve également des bactéries du phylum des Proteobacteria, contenant l‘ordre des Entérobacteriales qui sont des bactéries anaérobies facultatives que l‘on retrouve en faible quantité.
De façon minoritaire, on retrouve des bactéries des phyla Fusobacteria, Verrucomicrobia et Spirochaetes.
12
Tableau 2 : Classification des espèces du microbiote intestinal [8]
La composante fongique est constituée de champignons et de levures. Des archées sont également retrouvées : ce sont des micro-organismes unicellulaires procaryotes. Elles ont longtemps été considérées comme des bactéries mais les analyses génétiques et les méthodes de classification phylogénétiques ont permis de justifier la création d‘un groupe à part entière.
Phylum Classe Ordre famille Genre Espèces
Firmicutes
Clostridia Clostridiales
Clostridiacées Clostridium C.difficile
Ruminococcacés Ruminococcs R. obeum
Bacilli Lactobacillales Lactobacillacées Lactobacillus L.acidophilus, L.helveticus, L.casei Enterococcacées Enterococcus E. faecalis, E. faecium Streptococcacées Streptococcus S.salivarius, S.mitis, S.pyrogenes, S.pneumoniae
Bacteroïdetes Bacteroïdia Bacteroïdales
Bacteroïdacées Bacteroïdes B.fragilis
B.thetaiotaomicron
Prevotellacées Prevotella P.multisaccharivorax
Actinobacteria Actinobacteria Bifidobacteriales Bifidobacteriacés Bifidobacterm B.longum, B.lactis,
B.bifidum
Proteobacteria
Gamma
proteobacteria Enterobacteriales Enterobacteriacés
Escherichia E. coli
Proteus P.mirabilis
Epsilon
13
Dans le tractus digestif humain, ces archées sont en grande majorité méthanogènes. Les virus sont des agents infectieux qui nécessitent un hôte. Ils utilisent le métabolisme et les constituants de son hôte pour se répliquer. On retrouve une importante quantité de virus bactériophages, archaephages ou prophages, insérés dans certains génomes bactériens. Les phages, en infectant et en lisant certaines bactéries sont impliquées dans le maintien de la diversité des espèces microbiennes.
Toutefois, les microbiotes des individus se répartissent en 3 groupes appelés «entérotypes », chacun étant caractérisé par l‘existence de nombreuses espèces dominées par les genres bactériens Bacteroides (phylum des Bacteroïdetes), Prevotella (phylum des Bacteroïdetes) et Ruminococcus (ordre des clostridiales phylum des Firmicutes) [10]. Un entérotype représente une « signature » bactérienne et chaque individu appartient à un entérotype de même qu‘il appartient à un groupe sanguin.
Figure 3: Les trois entérotypes du microbiote : L’abondance des 3 grandes familles dont 2 du phylum des Bacteroïdetes et une du phylum des Firmicutes dans chacun des 3
entérotypes [10].
Bacteroides Prevotella Ruminococcus
Entérotype Entérotype Entérotype
A bo n d an ce
14
IV. Origines et développement du microbiote intestinal
1. Origine du micobiote intestinal
Le nouveau-né est stérile in utero et la colonisation bactérienne débute dès l‘accouchement avec une flore simple à partir des flores de sa mère et de l'environnement proche. Sa mise en place va commencer selon l‘exposition aux micro-organismes d‘origine maternelle, avec un contact beaucoup plus élevé lors d‘un accouchement par voie basse que lors d‘une césarienne, ainsi que d‘origine environnementale selon le lieu de naissance et le contact avec l‘équipe médicale [11].
Chez l'enfant à terme, les premières bactéries implantées sont des organismes aérobies-anaérobies facultatifs : les entérobactéries (principalement l'espèce E. coli), les entérocoques et les staphylocoques. Ces premières bactéries vont rapidement consommer l'oxygène contenu dans la lumière intestinale, permettant l'implantation des genres anaérobies stricts (Bifidobacterium,
Clostridium, Bacteroides) ainsi que celle des Lactobacilles, microaérophiles. Par
la suite, le nouveau-né est continuellement exposé à de nouvelles bactéries provenant de l'environnement, de la nourriture et des bactéries cutanées des adultes.
Une flore complexe et stable, qui se rapproche de celle de l'adulte, propre à chaque individu, semble être obtenue entre les âges de 2 à 4 ans.
15
2. Facteurs influençant la composition du micorbiote
2.1. Facteurs propres à l’individu
La composition du microbiote serait en partie due à notre génétique. Cela a été étudié sur des jumeaux monozygotes, en effet, ces derniers vivant dans des conditions de vie semblables présentaient un microbiote similaire tandis que des personnes partageant le même environnement mais moins proche génétiquement (frères et sœurs par exemples) présentaient un microbiote plus distinct [12].
2.2. Le mode d’accouchement
Les chercheurs ont identifiés des différences de composition du microbiote intestinal chez les nourrissons selon qu‘ils soient nés par césarienne ou par voie naturelle.
En effet, les enfants nés par voie vaginale présente un microbiote proche du microbiote vaginal et fécal de leur mère tandis que ceux nés par césarienne sont exposés à l‘environnement hospitalier et au microbiote cutané de la mère [13]. Ces études ont montré que les enfants nés par voie basse ont une forte proportion de Lactobacillus et de Prevotella. Les enfants nés par césarienne présentaient une plus faible proportion de Bifidobactéries et Bacteroïdes fragilis comparé aux autres et étaient par contre d‘avantage colonisés par Clostridium
difficile [14].
Le terme de la grossesse semble également jouer un rôle dans la mise en
place du microbiote intestinal. Chez les nouveau-nés prématurés, il a été observé un retard de colonisation important par rapport aux enfants nés à terme ainsi qu‘une colonisation par un nombre plus réduit d'espèces bactériennes. Le retard de colonisation est surtout marqué pour la flore anaérobie (Bifidobacterium et
16
Bacteroides) alors que la flore aérobie (Entérobactéries, Entérocoques, Staphylocoques) colonise assez rapidement le prématuré [15].
On peut expliquer en partie ce retard d'implantation par le fait que ces enfants sont plus fréquemment nés par césarienne, sont rapidement séparés de leur mère et placés dans un environnement de soins intensifs très aseptisé et souvent soumis à une antibiothérapie à large spectre.
Figure 4 : Influence de l’accouchement sur la composition du microbiote
2.3. L’environnement
L‘environnement de l‘enfant joue un rôle dans le développement de son microbiote, en effet il détermine l‘exposition aux bactéries. Les procédures d‘hygiène strictes dans les maternités pourraient être à l‘origine d‘une exposition diminuée de l‘enfant aux microorganismes et entrainerait une colonisation retardée par les Bacteroïdetes et Bifiobacterium [16].
Une étude a également mis en évidence qu‘un nouveau-né ayant des frères et sœurs plus âgés présentait une abondance de Bifidobactéries plus élevée que les enfants uniques [13].
Une enfance dans un environnement de type ferme, avec présence d‘animaux permettrait d‘enrichir le microbiote et favoriserait la diversité [13].
Césarienne
Bifidobactéries Bacteroïdes fragilis Clostridium difficile
17
2.4. L’Allaitement etl’alimentation
La complexité de la composition du lait maternel favorise l‘implantation des genres Bifidobacterium et Lactobacillus. Les bactéries comme Clostridium
et Bacteroides, quant à elles, s‘installent plus tardivement. Chez un enfant nourri
au lait infantile, la flore sera plus diversifiée, incluant des Bacteroides, des clostridies et des entérobactéries (Figure 5).
En effet, bien que le lait maternel fût longtemps considéré comme stérile, nous savons aujourd‘hui qu‘il participe activement à l‘élaboration de la flore microbienne post-natale grâce à son profil dynamique de nutriments et de composants bioactifs. Il se compose d‘une part d‘oligosaccharides qui agissent comme prébiotiques, et d‘autre part d‘un ensemble de bactéries formant une niche écologique qui lui est propre. Celle-ci comprend les Lactobacillus spp et
les Bifidobacterium spp, qui seraient issues de l‘intestin maternel, par le biais
d‘un cycle entéro-mammaire [17].
Figure 5 : Evolution du microbiote intestinal au cours des deux premières années de vie [17].
18
2.5. L’usage de l’antibiothérapie
Une antibiothérapie supérieure à trois jours est un facteur de risque de colonisation par des entérobactéries résistantes. Ce risque est d‘autant plus élevé si l‘antibiotique a un spectre large. Une antibiothérapie précoce diminuerait la diversité microbiotale avec une diminution de la proportion des genres
Bifidobacterium et Lactobacillus.
L‘utilisation d‘antibiothérapie per-partum, initialement prévue pour la prophylaxie de l‘infection néo-natale à streptocoque B, a démontré une augmentation des infections néonatales à germes résistants aux aminopénicillines [18].
3. Evolution au cours de la vie
On considère que dès trois ans, l‘enfant acquiert un microbiote intestinal stable [19]. Il continuera d‘évoluer au cours de la vie sous l‘influence de facteurs physiologiques et pathologiques. Plusieurs études ont démontré la variabilité du microbiote intestinal au fil du temps, notamment durant les périodes de changements hormonaux importants [20]. Pendant la puberté, l‘évolution du microbiote semble dépendante du taux d‘androgènes, car en effet, la castration des mâles montre une stabilité de la flore intestinale semblable à celle des femelles. Au cours de la grossesse, principalement au troisième trimestre, on peut observer une diminution de la proportion de Firmicutes et une augmentation de bactéries issues de phyla minoritaires, Actinobacteriae et
Proteobacteriae [21]. A la ménopause, l‘influence œstrogènique implique une
19
Chez la personne âgée, de nombreux facteurs modulent la flore intestinale : les changements physiologiques liés à l‘âge, la malnutrition, la polymédication avec l‘utilisation d‘antibiotiques, les hospitalisations… Dès 65 ans, le rapport
Firmicutes/Bacteroidetes diminue, avec une augmentation de Bacteroides et une
diminution de bifidobactéries dans les fèces [23]. Ces perturbations entrainent des modifications fonctionnelles du microbiote, pouvant amener à l‘accumulation de produits génotoxiques comme les phénols ou le sulfure d‘hydrogène, qui sont des facteurs de risque de cancer du côlon.
4. Stabilité et résilience
4.1. Stabilité
La composition globale de la communauté microbienne intestinale dominante semble constante entre individus et dans le temps. Les mêmes phylums majeurs sont présents, avec des proportions qui varient entre individus mais, le plus probablement, demeurent au sein du même équivalent d‘unités logarithmiques en termes de population. La diversité des espèces dominantes apparaît remarquablement stable dans le temps pour un individu donné d‘un jour à l‘autre comme à travers les années [24, 25,26], tandis qu‘une large fraction des espèces dominantes apparaît spécifique du sujet.
La stabilité du microbiote a longtemps été considérée comme à l‘origine de l‘effet barrière. En effet, le microbiote protège contre l‘installation de microorganismes exogènes par compétition pour l‘espace et les substrats [27], cette stabilité ne doit toutefois pas être considérée comme une simple barrière inerte mais plutôt un équilibre dynamique [28,29].
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En ce qui concerne les souches, la stabilité est nettement moins claire et dépendra du sujet [30, 31]. Par conséquent, la stabilité observée dans les groupes et les espèces dissimulerait un taux important de renouvellement au niveau des souches. La plasticité génomique pourrait en réalité entrer en jeu.
Il a également été montré que la diversité des espèces dans les groupes subdominants, par exemple Lactobacillus, est nettement moins stable dans le temps que celle des groupes dominants [26] et que la stabilité des communautés est supérieure dans le côlon comparativement à l‘iléon.
A l‘inverse des flores dominantes (ex. Bacteroides), la stabilité des phylums faiblement représentés (tels que les Lactobacillus) est nettement moins grande dans le temps [32]. Ainsi, la possibilité pour les bactéries lactiques apportées par l‘ingestion d‘aliments fermentés de survivre pendant le transit doit également être envisagée, conduisant à leur passage transitoire dominant dans l‘intestin grêle et le colon.
4.2. Résilience
Par définition, un microorganisme qui colonise une niche donnée persistera et se multipliera sans nécessiter de ré inoculation.
Pour un individu, des modifications du microbiote intestinal pourraient venir soit de la colonisation par des microorganismes exogènes, soit d‘une modulation des niveaux de population des bactéries commensales. Dans la plupart des cas, elles seront essentiellement la conséquence de relais de dominance en réponse à des facteurs modulant les niches écologiques.
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De nombreux facteurs peuvent avoir une incidence sur la stabilité des communautés microbiennes, parmi lesquels le temps de transit, le pH, la qualité et la quantité de substrats exogènes et de mucines endogènes. Bien que les communautés microbiennes semblent prêtes à faire face aux modifications du contexte écologique, il semble difficile d‘induire des altérations durables des populations dominantes établies, du moins en termes de composition.
De nombreuses observations illustrent par conséquent la capacité du microbiote intestinal dominant à résister aux modifications. L‘administration d‘une souche allochtone comme un probiotique ou d‘un substrat exogène non absorbable comme un prébiotique conduit souvent à des modifications transitoires de l‘équilibre microbien. Même un stress majeur, comme l‘administration d‘un antibiotique, peut être suivi du retour de la communauté à son profil initial d‘espèces dominantes en un mois environ [33, 34].
Cette capacité à récupérer sa constitution initiale après un stress, connue sous le nom de résilience, suggère une adaptation finement réglée du microbiote à l‘intestin et même au génotype de l‘hôte qui l‘héberge.
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