Microbiote intestinal et dysfonction métabolique

DOSSIER

Microbiote intestinal

Nombre de publications

2009 2008

2007 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 250

200 150 100 50 0

Figure 1. Évolution au cours du temps du nombre de publications en lien avec la thé- matique “gastrointestinal microbiome”, “metabolic syndrome”, “type 2 diabetes” et

“obesity” ainsi que les concepts qui leurs sont associés. La revue systématique a été effectuée sur NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/).

Microbiote intestinal

et dysfonction métabolique

Gut microbiota and metabolic dysfunction

Abderrahim Oussalah*

* Département de médecine molé- culaire et de thérapeutique person- nalisée, Centre de référence des maladies héréditaires du métabo- lisme (ORPHA67872), laboratoire de biochimie et biologie molécu- laire, nutrition et métabolisme, CHU de Nancy-Brabois, Vandœuvre-lès- Nancy ; Inserm U954, Nutrition génétique et exposition aux risques environnementaux, faculté de méde- cine de Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy.

L’

“gastrointestinal microbiome”, “metabolic syndrome”,

“type 2 diabetes” et “obesity”, ainsi que les concepts qui leurs sont associés, a montré une progression exponentielle du nombre de publications sur le sujet, allant de 1 seule en 2007 à 219 en 2017 (figure 1). Les progrès technologiques, tant sur l’étude du micro- biote intestinal que sur l’analyse des données que celui-ci génère, ont apporté un ensemble de connais- sances et de notions fondamentales qui permettent

aujourd’hui de mieux cerner le rôle du microbiote intestinal en tant qu’entité étiopathogénique. L’ob- jectif de la présente revue est d’informer sur les prin- cipales pistes physiopathologiques impliquant le rôle causal du microbiote intestinal dans la pathogénie de l’obésité et de la dysfonction métabolique associée à l’obésité qui inclut le diabète de type 2.

Le microbiote intestinal : un organe à part entière

Le microbiote intestinal fait référence aux bactéries, aux virus, fungi, archées (anciennement appelées

“archéobactéries”), phages et protozoaires résidant dans l’intestin de l’homme (2). Le microbiote intes- tinal est capable d’interagir avec l’hôte via plusieurs voies de signalisation, que l’on peut schématiser en 3 catégories : le métabolisme des nutriments et des xénobiotiques ; le maintien de l’intégrité de la barrière muqueuse intestinale et du système immu- nitaire, tant sur le versant intestinal que systémique ; la protection contre les translocations des patho- gènes intestinaux (1, 3).

Le microbiote intestinal représente une masse moyenne de 1 à 2 kg pour un adulte et contient 150 fois plus de gènes que le génome humain, rendant ainsi la notion du “microbiote intestinal comme étant un organe oublié” complètement désuète (4). Plusieurs publications ont rapporté des différences dans la composition du microbiote intestinal, de la naissance jusqu’à l’âge adulte. Le microbiote intestinal des nouveau-nés délivrés par césarienne diffère de celui de ceux accouchés par voie basse (4, 5). Pareillement, la composition du microbiote intestinal diffère s’il s’agit d’un nour- risson allaité ou alimenté au lait artificiel (4, 6). La composition du microbiote intestinal continue de se développer pendant l’enfance et l’adolescence, pour devenir relativement stable à l’âge adulte. Des travaux réalisés dans ce sens ont démontré que, dès l’âge de 3 ans, la composition du microbiote

La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier-février 2018 | 29 pendant la dernière décennie. Les nouvelles données issues des études expérimentales, métagénomiques

et métabolomiques ont permis d’appréhender le rôle primordial joué par le microbiote intestinal comme organe “métabolique et immunologique” à part entière. L’objectif de cet article est de dresser un bilan des principales pistes physiopathologiques et les prochaines voies de recherche impliquant le rôle causal du microbiote intestinal dans la pathogénie de l’obésité et de la dysfonction métabolique associée.

de bas grade Endotoxémie de bas grade Métagénomique Pharmabiotique Transplantation de microbiote fécal

Summary

The global epidemic of obesity has disrupted the epidemiolo­

gical landscape of non­commu­

nicable diseases. In this setting, the role of gut microbiota as a potential pathogenic factor in the occurrence of obesity and metabolic syndrome has received considerable atten­

tion over the last decade.

New data from experimental studies, metagenomics, and metabolomics unraveled the critical role played by the gut microbiota as a “metabolic and immunological” organ. This review summarises state­of­

the­art and potential research directions on the role of the gut microbiota as a driver of obesity and the associated metabolic dysfunction.

Keywords

Obesity

Metabolic dysfunction Intestinal microbiota Low­grade inflammation Low­grade endotoxemia Metagenomics Pharmabiotics Fecal microbiota transplantation intestinal tend à ressembler à celle de l’âge adulte,

notamment lorsqu’on se base sur les profils taxono- miques de niveau 4 de la classification UTO (unité taxonomique opérationnelle) [7].

Le tractus digestif d’un être humain adulte com- porte 10² micro-organismes dans le milieu haute- ment acide de l’estomac. L’iléon distal en comporte entre 10⁷ et 10⁸. Une large proportion des micro- organismes du microbiote intestinal est contenue dans le côlon, avec un nombre total allant de 10¹¹ à 10¹² (4). Malgré les variations interindividuelles, 5 phyla dominent le microbiote intestinal : Actino- bacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria et Verrucomicrobia (1). Le tractus digestif proximal est enrichi en Firmucutes, Lactobacilli et Proteobacteria alors que l’intestin distal est enrichi en Bacteroidetes, Firmicutes et Akkermansia muciniphila (1).

Métagénomique

et étude de la fonctionnalité du microbiote intestinal

L’émergence des nouvelles techniques de séquençage à haut débit (en anglais HTS pour High-Throughput Sequencing, appelé aussi NGS pour Next-Generation Sequencing) a permis de s’affranchir des contraintes techniques des méthodes reposant sur la culture du microbiote intestinal à des fins de caractérisation et a ainsi conduit à l’avènement d’une nouvelle disci- pline : la métagénomique (8). Néanmoins, les études de métagénomique sont limitées en ceci qu’elles ne peuvent apporter de preuves fonctionnelles de la relation entre la composition du microbiote intestinal et son influence sur le fonctionnement de l’organisme. Afin de répondre à cette limitation, 2 approches ont été développées : les modèles animaux germ-free élevés en conditions stériles et les études interventionnelles par apport de micro- organismes. Les animaux germ-free présentent un défaut de développement de leur système immu- nitaire, ce qui inclut des altérations majeures du système lymphoïde associé à l’intestin (gut-asso- ciated lymphoid tissue, GALT), un faible turn over des entérocytes ainsi que des plaques de Peyer et des ganglions lymphatiques mésentériques moins nombreux et plus petits que ceux des animaux élevés

dans des conditions non stériles (specific pathogen- free, SPF) [9]. Les modèles animaux germ-free ont permis de mettre en évidence l’influence majeure du microbiote intestinal sur la biologie de l’hôte, incluant le métabolisme (10) ainsi que l’immunité, notamment sur son versant adaptatif (11).

Interaction hôtes-microbiote intestinal : entre symbiose et pharmabiotique

Il est actuellement démontré que l’hôte et le microbiote intestinal peuvent “co-métaboliser”

les nutriments pour produire une large palette de molécules de signalisation. Cette interaction entre hôte et microbiote est à l’origine d’un système de communication dans tout l’organisme, avec des bénéfices sur la santé de l’hôte. Ces métabolites bioactifs produits par le microbiote intestinal, appelés “pharmabiotiques”, vont conférer à l’hôte un bénéfice en santé. Ils incluent les acides gras à chaîne courte (AGCC), les acides gras conjugués, les exopolysaccharides et les métabolites neuro-actifs tels que l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et la sérotonine (figure 2, p. 30) [12].

L’interaction entre l’hôte et le microbiote intes- tinal est cruciale pour bénéficier d’une santé opti- male. Depuis que les études de métagénomique ont permis de clarifier la composition du micro- biote intestinal et que les études fonctionnelles ont démontré l’influence directe du microbiote intestinal sur la santé de l’hôte, les données s’ac- cumulent sur le microbiote intestinal comme facteur étiopathogénique pouvant moduler le risque de plusieurs maladies, telles que les mala- dies inflammatoires chroniques de l’intestin (13), le cancer (14), le syndrome métabolique (15) et le diabète de type 2 (16).

La diététique : un driver majeur du microbiote intestinal

Les altérations de la composition et de la diversité du microbiote intestinal sont liées au risque d’obé- sité et de diabète de type 2 (1). Plusieurs méca-

Microbiote intestinal et dysfonction métabolique

DOSSIER

Microbiote intestinal

Diététique Médicaments Facteurs environnementaux

Altération de l’interaction Hôte Microbiote

intestinal

Microbiote intestinal

Acides gras à chaîne courte Acides gras conjugués

Sels biliaires Hôte

Immunité innée Immunité adaptive Facteurs génétiques

Sérotonine Acide gamma-aminobutyrique

(GABA)

Endotoxémie de bas grade Inflammation de bas grade Altération de l’immunité innée

Altération de l’immunité adaptative Altération de la signalisation

par les pharmabiotiques

Obésité Dysfonction métabolique

Insulinorésistance Altération de l’insulinosécrétion

Diabète de type 2

Figure 2. Concepts étiopathogéniques de la dysfonction métabolique en lien avec une altération de l’interaction entre l’hôte et le microbiote intestinal.

nismes ont été proposés pour expliquer la relation entre le microbiote intestinal et le risque d’obé- sité et de syndrome métabolique. La première démonstration d’un cross-talk entre le microbiote intestinal et l’hôte provient des modèles animaux germ-free (11). Chez les sujets sains, la compo- sition du microbiote intestinal est très diverse.

Cette caractéristique est majeure, car les patients obèses et ceux qui ont un diabète de type 2 ont un microbiote intestinal d’une moindre diversité (15).

Par ailleurs, des différences majeures en termes de composition du microbiote ont été constatées chez ces mêmes patients. Une étude d’association métagénomique (Metagenome-Wide Association

Study), réalisée sur 345 sujets, a démontré une diminution des bactéries produisant le butyrate, telles les Clostridiales, Eubacterium rectale, Faeca- libacterium prausnitzii et Roseburia intestinalis (16).

Une modification du ratio Firmicutes/Bacteroidetes a été rapportée en association au phénotype d’in- sulinorésistance. Néanmoins, la reproductibilité des études d’association est limitée. Par exemple, les résultats de la cohorte Human Microbiome Project and MetaHit n’ont pas confirmé d’asso- ciation entre l’indice de masse corporelle et la composition taxonomique du microbiote intes- tinal (17).

La relation entre une modification de la diété- tique et le risque de développer une obésité a été clairement démontrée dans une étude de cohorte publiée en 2011 (18). La prise pondérale était positivement corrélée avec la consommation d’aliments transformés (par exemple des chips), les boissons sucrées (par exemple les sodas) et la viande rouge alors qu’une perte pondérale était associée à la consommation de légumes, de fibres et de yaourt. Tous ces composés diététiques entraînent une modification du microbiote intes- tinal. Les émulsifiants alimentaires (par exemple la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80), ren- trant souvent dans la composition des aliments transformés et des édulcorants artificiels, sont associés à une altération de la composition du microbiote intestinal et à un risque ultérieur de développer une obésité et un syndrome métabo- lique (19). La consommation de viande rouge, par l’intermédiaire de la carnitine et de la choline, a été associée à l’altération du microbiote intestinal et aux complications cardiovasculaires (20). L’image en miroir est tout aussi vraie, puisque la consom- mation des composés alimentaires associés à une réduction pondérale – légumes (21), fibres (22), yaourt (23) – est liée à une modification du micro- biote intestinal. Sur une cohorte de 800 sujets, la composition du microbiote intestinal était pré- dictive de la réponse glycémique au repas (24).

Outre les facteurs diététiques, les médicaments oraux peuvent influencer la composition du micro- biote intestinal, à l’instar des antibiotiques ou des médicaments utilisés chez les sujets obèses et/ou avec un diabète de type 2 – par exemple les inhibi- teurs de la pompe à protons, la metformine (25).

Enfin, la composition du microbiote intestinal est déterminée par une interaction complexe entre les facteurs génétiques de l’hôte, l’immunité innée, l’environnement et la compétition interespèces de ce même microbiote (1).

La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier-février 2018 | 31

Le microbiote intestinal : un driver potentiel de l’obésité et du diabète de type 2

Les bactéries du microbiote intestinal peuvent apporter jusqu’à 10 % de l’énergie consommée par l’organisme à partir de la fermentation de composés diététiques non digestibles pour l’homme. La diges- tion des fibres dans le côlon produit des métabo- lites, comme les AGCC, essentiellement l’acétate, le propionate et le butyrate. Il a été démontré que ce dernier est la principale source d’énergie des colo- nocytes. Les 2 autres AGCC représentent des subs- trats énergétiques pour les hépatocytes. Une petite quantité de ces AGCC est libérée dans la circulation systémique et exerce une myriade d’effets sur le métabolisme et le système nerveux central (26). Les AGCC peuvent par ailleurs activer les AMP-activated protein kinase (AMPK) dans le foie et le muscle. Ces enzymes interviennent dans le métabolisme éner- gétique et déclenchent l’activation de peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator et les autres membres de la famille des peroxisome proli- ferator-activated receptors pour stimuler la captation du glucose par les cellules, l’oxydation des acides gras et, par conséquent, une amélioration du contrôle glycémique dans des modèles murins (27).

À côté des AGCC, les bactéries du microbiote intes- tinal produisent une multitude d’autres métabolites pouvant influencer le métabolisme de l’hôte. C’est le cas de la triméthylamine (TMA), qui est convertie en oxyde de triméthylamine (TMAO) par l’enzyme hépatique flavine monooxygénase 3. Le TMAO induit des lésions d’athérosclérose chez la souris. Chez l’homme, les concentrations plasmatiques de TMAO sont corrélées avec l’incidence des complications cardiovasculaires. Du point de vue mécanistique, le TMAO pourrait agir via une augmentation de la réactivité des plaquettes à la thrombose.

Le microbiote intestinal peut exercer une modifi- cation des propriétés physicochimiques des méta- bolites endogènes. L’un des exemples est celui du métabolisme des acides biliaires dans l’iléon et le côlon. Les acides biliaires représentent une voie de dégradation majeure du cholestérol et servent de

“savon” métabolique dans l’intestin proximal pour solubiliser les lipides et les vitamines liposolubles.

Après leur réabsorption dans l’iléon, les sels biliaires génèrent un signal postprandial via l’activation du récepteur nucléaire farnésoïde X (FXR) dans l’iléon et le foie. Les bactéries intestinales peuvent modi- fier les propriétés des acides biliaires. Elles peuvent déconjuguer les molécules en libérant la taurine ou

la glycine. Les acides biliaires non conjugués peuvent par la suite être déshydroxylés par des souches spé- cifiques du genre Clostridium. La déshydroxylation des sels biliaires les rend plus hydrophobes et aug- mente leur affinité pour FXR.

Endotoxémie de bas grade : lien potentiel entre microbiote intestinal et dysfonction

métabolique

Au cours des états d’insulinorésistance et de diabète de type 2, il existe un état inflammatoire de bas grade qui a une origine multifactorielle. Cet état est lié à une diminution de la sensibilité à l’insuline dans le muscle et le tissu adipeux et à une altération de l’in- sulinosécrétion (28). Le microbiote intestinal est un facteur potentiel pour expliquer cet état inflamma- toire de bas grade de par l’endotoxémie de bas grade qu’il génère. Le lipopolysaccharide, un constituant de la paroi bactérienne des bactéries à Gram négatif retrouvées dans le microbiote intestinal, peut induire une réponse inflammatoire chez l’hôte via l’activa- tion des Toll-like receptors 2, 4 et 5 (1). Cani et al. ont rapporté pour la première fois en 2007 chez la souris qu’une alimentation riche en graisse provoque une endotoxémie de bas grade associée à une obésité, une insulinorésistance et à un diabète via une alté- ration des réponses immunitaires innée et adapta- tive (28). Les données de cohortes chez l’homme ont suggéré des relations similaires chez les patients atteints de diabète de type 2 (29).

Données cliniques chez l’homme

Turnbaugh et al. ont rapporté l’une des toutes pre- mières études qui a démontré un lien de causalité entre le microbiote intestinal et la prise pondérale causée par une augmentation de la capacité de récu- pération d’énergie du microbiote obésogène, appelé encore “obese microbiota” (microbiote obèse), par opposition à “lean microbiota” (microbiote maigre) [30]. Le microbiote intestinal possède des glycosides hydrolases non retrouvées chez l’homme.

Ces enzymes ont un rôle crucial dans la fermentation des polysaccharides complexes non digestibles par l’homme. Les produits dérivés de cette fermentation (les AGCC, par exemple) représentent une source d’énergie pour les colonocytes. Les souris germ-free

Microbiote intestinal et dysfonction métabolique

DOSSIER

Microbiote intestinal

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Références bibliographiques

développent moins de graisse que les souris conven- tionnelles (31). Les souris germ-free colonisées avec un “microbiote obèse”, issues de souris génétique- ment obèses ob/ob, ont un pourcentage en graisse corporelle supérieur à celui des souris germ-free colonisées par un “microbiote maigre”.

Depuis la publication des travaux de Turnbaugh et al. en 2006 (30), des travaux similaires ont été menés chez l’homme. Le tout premier essai pros- pectif publié a porté sur des patients atteints d’un syndrome métabolique ayant reçu une infusion intestinale de microbiote intestinal provenant de sujets maigres (32). Après 6 semaines d’observation, la sensibilité à l’insuline chez les receveurs a aug- menté parallèlement à la hausse de leur microbiote produisant le butyrate (32). Un autre essai pros- pectif a démontré l’efficacité de la transplantation de microbiote intestinal “maigre” sur l’amélioration de l’insulinorésistance à la sixième semaine chez des patients de sexe masculin présentant un syndrome métabolique en association avec une amélioration de la composition du microbiote intestinal (33).

Cette étude a par ailleurs démontré une modifi- cation des métabolites plasmatiques, tel l’acide aminobutyrique. De façon intéressante, les effets de la transplantation du microbiote étaient plus visibles chez les patients présentant une baisse de la diversité de leur microbiote lors de l’inclusion.

Ce travail séduisant a démontré pour la première fois le rôle du microbiote intestinal comme arme thérapeutique et, en même temps, comme facteur prédictif permettant de mieux cibler la population de patients pouvant bénéficier d’une transplantation de microbiote “maigre”.

Un essai contrôlé randomisé en double aveugle, publié en 2017, a comparé l’efficacité d’une com- position prébiotique (inuline enrichie en oligofruc- tose) versus placebo chez des enfants âgés de 7 à 12 ans et présentant une obésité (> 85^e percentile de l’IMC). L’objectif principal était le pourcentage de variation de la graisse corporelle entre l’inclusion

et la 16^e semaine (34). À la 16^e semaine, les enfants randomisés dans le bras expérimental avaient une diminution significative de leur de poids (– 3,1 % versus + 0,5 %) et de leur graisse corporelle (– 2,4 % versus + 0,05 %). Par ailleurs, les patients du bras expérimental avaient une baisse significative de la concentration d’IL-6 (– 15 % versus + 25 %). L’ana- lyse du microbiote intestinal par séquençage de l’ARN 16S a montré une augmentation significa- tive du genre Bifidobacterium spp et une diminution significative de Bacteroides vulgatus dans le bras expérimental. Cet essai contrôlé randomisé ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre l’obésité et la dysfonction métabolique via la manipulation du microbiote intestinal par les prébiotiques.

Conclusion

L’épidémie de l’obésité bouleverse le paysage de la santé publique au XXI^e siècle. Les nouvelles données issues des études expérimentales et facilitées par les techniques de séquençage haut débit et de métabo- lomique ont permis d’appréhender le rôle primor- dial joué par le microbiote intestinal comme organe

“métabolique et immunologique” à part entière.

Ces études démontrent qu’une alimentation saine s’associe à un microbiote sain avec un bénéfice pour la santé de l’hôte. Le microbiote intestinal est un miroir immunologique et métabolique en ce sens que les facteurs de l’environnement influencent le microbiote mais que ce dernier, à son tour, réper- cute ses modifications, bonnes ou mauvaises, sur le fonctionnement de l’hôte via les interactions qu’il y a entre eux. Les essais de manipulation du micro- biote intestinal sont encore à leur balbutiement mais ils ouvrent une nouvelle ère thérapeutique pour la prise en charge de la dysfonction métabolique et du diabète de type 2. “Un microbiote sain dans un corps sain“, telle est la conclusion qui s’impose. ■

54 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier-février 2018 14. Garrett WS. Cancer and the microbiota. Science

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