Diagnostic et prise en charge des Maladies d’Alzheimer et Apparentées
Enseignement inversé 8/2/2020
Traitement validés de la Maladie d’Alzheimer
Hypothèse cholinergique
Anne-Bahia Abdeljalil Sofiane Bencheikh Anamaria Bogdan Geraldine Buard Sandra Chudant Aude Loreaux Betty Roquel
Nathalie Wagemann
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HYPOTHESE CHOLINERGIQUE
• Quels sont la cible et les mécanismes d’action des IAChe ?
• Rationnel physiopathologique de l’utilisation des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase dans la maladie d’Alzheimer.
• Au-delà des effets symptômatiques, y a-t-il un effet neuroprotecteur?
Cible et mécanismes d’action des IAChe ?
• Introduction:
- Déficit en de nombreux neurotransmetteurs ont été mis en évidence dans la MA.
- Acétylcholine est un neurotransmetteur associé à la mémoire => anomalie des neurones cholinergiques => troubles cognitifs = hypothèse cholinergique de MA.
- Diminution de la synthèse d’acétylcholine est corrélé à la sévérité de la maladie.
- Maintenir une neurotransmission cholinergique => anticholinestérasiques:
DONEPEZIL, GALANTAMINE, RIVASTIGMINE.
Cible et mécanismes d’action des IAChe ? Le système et cholinergique central
NOYAU SEPTAL MEDIAN BANDE DIAGONALE
NOYAU BASAL DE MEYNERT NOYAU TEGMENTAL LATERO-DORSAL NOYAU PEDONCULO-PONTIN
Noyaux telencéphaliques
Noyaux mésencéphaliques Corps cellulaires des neurones
cholinergiques
Projection:
- Cortex - Striatum - Hippocampe
Cible et mécanismes d’action des IAChe ?
2 types de récepteurs:
- Nicotinique - Muscariniques
R.Bordet, la lettre du pharmacologue-vol 23- n°2-avril-mai-juin 2009 1. Acétylation de la choline
2. Vésicule et exocytose.
3. 2 types de récepteurs cholinergiques 4. Dégradation de l’Ach
dans la fente synaptique
5. Dégradation accessoire
Cible et mécanismes d’action des IAChe ?
R.Bordet, la lettre du pharmacologue-vol 23- n°2-avril-mai-juin 2009 Les inhibiteurs de l’AchE, se composent de trois membres, tous capables d’inhiber l’activité de l’AchE
- inhibition réversible ou lentement réversible de l’enzyme
- inhibition de l’action de l’AchE =>
ralentissent la dégradation de l’Ach =>
augmentation de sa concentration et sa durée d’action à l’intérieur de la fente synaptique.
- Fixation de L’Ach en plus grande quantité sur ses récepteurs présents sur la membrane du neurone post-synaptique
=>> renforcement de la neurotransmission cholinergique
Le Système Cholinergique
• Acetylcholine (Ach) : produit de la choline et l’acétyl-coA via la choline- acetyl-transférase (ACT).
• Dégradée par l’acetylcholinesterase (ACE) en acide acétique et en choline.
• 2 types de récepteurs : Nicotiniques et Muscariniques (M1 à M5).
• Neurones cholinergiques dans le noyau basal de Meynert avec des
projections vers les régions corticales.
Rationnel de l’hypothèse cholinergique
• 3 constats :
- Dysfonctionnement cholinergique observé chez des sujets âgés (SA) présentant des « troubles mnésiques liés à l’âge ».
- Blocage artificiel du système cholinergique central entraine des troubles mnésiques semblables aux « troubles mnésiques liés à l’âge ».
- Stimulation cholinergique centrale améliore les « troubles mnésiques liés à l’âge ».
• Moindre synthèse de l’Ach et baisse d’activité de la choline acetyltransférase chez les sujets atteints de MA.
• Perte neuronale progressive des neurones cholinergiques dont noyau de Meynert, qui fournit l’Ach aux structures corticales.
• Corrélation positive entre le degré de déclin mnésique chez les sujets atteints de MA et la baisse de l’activité de l’ACT.
Dysfonction cholinergique centrale et troubles mnésiques
Bowen et al., 1981; Kuhar et al., 1976
Whitehouse et al., 1982, Mesulam et al., 1976
Perry et al., 1978, 1981
Blocage artificiel du système cholinergique central et apparition de troubles mnésiques
• Blocage des récepteurs muscariniques centraux par traitements
anticholinergiques (scopolamine) entraine un syndrome amnésique semblable aux « troubles mnésiques liés à l’âge ».
• Non retrouvé après blocage des vois dopaminergiques ni β adrénergique.
• Pas d’amélioration du syndrome amnésique avec traitements psychostimulants (methylphénidate, amphétamines).
• Amélioration du syndrome amnésique iatrogène à la scopolamine avec traitement anticholinestérasique (physostigmine).
Drachman et al., 1974, 1980
APA, 1980
Drachman et al., 1979; Miller et al., 1981
Drachman et al., 1979
Stimulation cholinergique et
amélioration des « troubles mnésiques liés à l’âge »
• Apport abondant de précurseurs de l’Ach (lecithine, choline) augmente la synthèse d’Ach in vitro.
• Traitements cholinomimétiques améliorent les fonctions mnésiques.
Jenden et al., 1982; Haubrich et al., 1979
Christie et al., 1981
Stimulation cholinergique et
amélioration des « troubles mnésiques liés à l’âge »
• Une hypothèse serait également que chez les sujets âgés, il y aurait une diminution de la capacité à incorporer ou
utiliser des quantités abondantes de précurseurs de l’acetylcholine.
• L’absorption de choline, l’activité de la choline
acétyltransférase, et le métabolisme oxydatif sont diminué chez les sujets âgés et chez les sujets dit « déments ».
Sherman et al., 1981
Bartus et al.; 1981
Abeta et système cholinergique
• Il existe une corrélation entre l’atteinte du système cholinergique et l’accumulation de plaques séniles dans des series autopsiques. Ces anomalies additionnées seraient donc responsables d’une altération cognitive.
Perry EK, and al. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia, 1978.
Wilcock GK, and al. Correlation of cortical choline acetyltransferase activity with the severity of dementia and histological abnormalities, 1982
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Au-delà des effets symptômatiques, y a- t-il un effet neuroprotecteur?
Neuroprotection: capacité d’une thérapie à prévenir la mort neuronale en inhibant une cascade pathogène qui résulte en un dysfonctionnement cellulaire et/ou une mort
neuronale.
Mécanismes biologiques
Des expérimentations in vitro:
Suggèrent un effet neuroprotecteur
- des IACE (sauf physostigmine) via une diminution de la neurotoxicité du glutamate - Du Donepezil en particulier, vraisemblablement par stimulation de l’activité de l’ 𝜶 sécrétase => voie non amyloïdogénique de dégradation de la protéine APP.
Sugimato H, 2003
Alpha-secretase in Alzheimer’s disease: molecular identity, regulation and therapeutic potential
Journal of Neurochemistry, Volume: 116, Issue: 1, Pages: 10-21, First published: 29 October 2010, DOI: (10.1111/j.1471-4159.2010.07081.x)
Voie non
amyloïdogénique
Voie
amyloïdogénique
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Au-delà des effets symptômatiques, y a- t-il un effet neuroprotecteur?
Les données des expérimentations sur les modèles animaux semblent confirmer ces hypothèses car il est retrouvé - une toxicité des peptides Abéta sur le système cholinergique.
- des effets directs des IACE sur la transformation de la protéine APP, avec néanmoins des effets divergents selon les molécules. La Tacrine diminue la production de sAPP𝜶alors que le Donepezil et la Galantamine l’augmentent.
Pakaski M, 2008
Enfin, plus récemment, Kim SH & al (2017) retenaient, surtout avec le Donepezil, des effets neuroprotecteurs indépendants de l’inihibition de la cholinestérase dans des études précliniques, via la limitation de:
- La production de peptide Abeta - la toxicité du glutamate
- la carence en oxygène et glucose (liens d’intérêt avec ESAI)
Benfante R, 2019: effet potentiellement anti-inflammatoire des anticholinestérasiques via le récepteur α7nAChR.
Qu’en est-il dans les études chez l’homme, sur le plan morphologique et thérapeutique en terme de réduction de la conversion du stade de MCI => MA?
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Ralentissement de l’atrophie hippocampique ou corticale?
Ralentissement de l’atrophie hippocampique ou de l’atrophie corticale?
Articles:
Krishnan 2003, Randomized placebo controlled trial of the effects of Donepezil on neuronal markers and hippocampal volumes in AD. Donepezil may have a potentially protective effect in AD.
Jack JR 2008, Longitudinal MRI findings from the vitamin E and Donepezil treatment study for MCI:
tendance au ralentissement de l’atrophie hippocampique chez les porteurs de l’ApoE4 traités par Donepezil.
Dubois B 2015, Donepezil decreases annual rate of hippocampal atrophy in suspected prodromal AD:
45% de réduction de l’atrophie hippocamique après un an de traitement par Donepezil dans la MA prodromale. Résultats à vérifier. Mécanismes? Par contre, pas d’efficacité cognitive mise en
évidence.
Cavedo Enrico 2016, Reduced cortical thickness rate of change in Donepezil-treated subjects with
AD: Groupe Donepezil : moindre diminution de l’épaisseur corticale comparativement au placebo au niveau cingulaire antérieur et orbitofrontal, mais résultats non significatifs après correction pour comparaison multiple.
Neuroprotection et MCI
Revue Chochrane 2012 (Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment) Sélection de 9 études dont le but était de mesurer le potentiel effet
neuroprotecteur des anti-cholinestérases (3 études pour le donépezil, 4 études pour la galantamine et 2 études pour la rivastigmine). Ces études ont été réalisées en double aveugle versus placebo sur une durée allant de 16 semaines à 4 ans.
-Utilisation de la donezepil semble ralentir la progression du MCI pendant la
première année selon l’étude de Petersen (2005) mais pas d’effet à 3 ans. Etude négative à 3 ans avec la rivastigmine (Feldman 2007) également.
-Une autre étude avec la galantamine, retrouve un ralentissement de la
progression du MCI sur 2 ans de traitement (Windblad 2008), mais uniquement sur certains critères d’évaluation secondaire, avec une mortalité plus importante dans le groupe traité. Pas d’effets sur CDR et ADAS cog.
Neuroprotection et MCI
Avec le Donepezil, dans l’étude de Doody RS et al 2009, amélioration significative de scores cognitifs (ADAS Cog) mais pas du fonctionnement global (CDR-SB).
Résultats pouvant suggérer une faible efficacité, mais transitoire et sans arguments pour une significativité clinique sur un ralentissement de l’évolution de la maladie d’Alzheimer au stade de MCI.
Tolérance: augmentation significative des risques d’effets secondaires peu sévères (digestifs principalement).
Il faut néanmoins préciser que le MCI est un concept flou pouvant regrouper plusieurs maladies neurodégénératives à un stade prodromal et qu’il n’est pas très adapté à l’étude de thérapie ciblées sur la maladie d’Alzheimer.
The pictur e can't be displa
yed.
Ce qu’il faut retenir…
Concernant l’action neuroprotectrice:
Ø Mise en évidence d’effets neuroprotecteurs des IACE in vitro et sur des modèles animaux.
Ø Quelques études suggèrent un effet sur le taux d’atrophie cérébrale, au niveau hippocamique chez l’homme.
Ø Mais pas d’efficacité cognitive et clinique démontrée à l’heure actuelle, donc pas d’AMM dans la MA prodromale.
