marges chirurgicales positives 夽

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ARTICLE ORIGINAL

Cystectomie totale pour cancer urothélial : impact pronostique de l’atteinte ganglionnaire et des

marges chirurgicales positives ^夽

Radical cystectomy for urothelial bladder cancer: Prognostic impact of lymph node metastasis and soft tissue surgical margins

H. Toledano

, C. Bastide

, M. Thoulouzan

, F. Arroua

, A. Carcenac

, E. Ragni

, E. Huyghe

, P. Plante

, D. Rossi

, M. Soulie

aServicedechirurgieurologique,hôpitalNord,avenuedesBourelly,13015Marseille,France

bDépartementd’urologie,hôpitalRangueil,1,avenueduPr-Jean-Poulhès,31509Toulouse, France

Rec¸ule25mars2012;acceptéle14juillet2012

MOTSCLÉS Cystectomie; Pronostic;

Tumeursdevessie; Carcinome

urothélial; Survie;

Margeschirurgicales

Résumé

Objectif.—Évaluerl’effetsurlasurviedesmargeschirurgicalespositives(R+)etdesadénopa- thiesmétastatiques(pN+)pourdespatientstraitésparcystectomietotale(CT)parlaparotomie pourtumeurdevessieinfiltrantlemuscle(TVIM).

Patientsetméthodes.—Les dossiersde242patientsconsécutifsayanteuuneCTpourTVIM entrejanvier2005etjuin2009ontétérevus.Lesparamètresétudiésontété:âge,PSAt,stade anatomo-pathologique(pTetpN),gradehistologiquedelapièceopératoire,nombre(nb)de ganglions(ggs)danslecurage,nbdeggsmétastatiques(nbgg+),diamètredugg+leplusgrand, densitéganglionnaire,nbdeggenrupturecapsulaire,CISassocié,ADKdeprostateassocié, suivi,surviesglobale(SG)etspécifique(SS),dateetcausedudécès.

Résultats.—Autotal,59(24,4%)patientsétaientpN+et22(9,1%)avaientdesmargeschirur- gicalespositives(R+).L’existencedepN+étaitsignificativementassociéeàdesSGetSSplus péjoratives(p<0,003).Demême,pourlespatientsR+avecdestauxdeSGetSSàtroisans respectivementde5%et25%comparésà35%et43,9%siR−(p<0,001).

夽 Niveaudepreuve:5.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:harry.toledano@ap-hm.fr(H.Toledano).

1166-7087/$—seefrontmatter©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.07.011

Conclusion.—Le statutpN+et/ouR+surlespiècesdeCT conféraitunrisquesignificatif et indépendantdeSGetSSréduiteschezlespatientstraitéspourTVIM.Ilenétaitdemêmepour larupturecapsulaire,ladensitéganglionnairesupérieureouégaleà0,10etlenbdeggsdans lecurageinférieurà14chezlespatientspN+.

©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Cystectomy;

Prognosis;

Urinarybladder neoplasms;

Carcinoma;

Transitionalcell;

Survival;

Surgicalmargins

Summary

Purpose.—Toassesstheassociationofsofttissuesurgicalmargins(STSM)and/orlymphnode metatstasis(pN+)withcharacteristicsandoutcomesofpatientstreatedwithradicalcystectomy (RC)forurothelialcarcinomaofthebladder(UCB).

Materialsandmethods.—Weretrospectivelycollectedthedataof242patientstreatedwith RCandpelviclymphadenectomyforUCBbetweenJanuary2005andJune2009.Differentpara- meterswerestudied:age,PSAt,pathologicalstageofcystectomyspecimen(pTandpN),tumor grade,number(nb)ofnodes(N)inlymphadenectomy,nbofmetastaticnodes(nbN+),bigger diameterofN+, ganglionic density,nbofN withcapsular ruptur,associatedCIS,associated prostatecancer,follow-up,globalandspecificsurvival,dateandetiologyofdeath.

Results.—PositiveSTSMwereidentifiedin22patients(9.1%)andlymphnodemetastasisin59 (24.4%).pN+ statuswas significantlyassociated withlower global (GS)andspecificsurvival (SS)(P<0.003).SowasitforpatientswithpositiveSTSMR+withactuarial3-yearGSandSS respectivelyof5%and25%versus35%and43.9%noSTSM(P<0.001).

Conclusions.—Positivesofttissuesurgicalmarginand/orlymphnodemetatstasisoncystectomy specimenisastrongpredictorofGSandSSfromurothelialcarcinomaofthebladder.Soitisfor capsularrupture,ganglionicdensitygreaterorequalto0.10andnbofNinlymphadenectomy lessthan14forpN+patients.

©2012ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Le traitement curatif de référence des tumeurs vésicales infiltrant le muscle (TVIM) non métastatiques demeure la cystectomietotale(CT)aveclymphadenectomiepelvienne étendueetdérivationurinaire[1—3].

Denombreuxfacteursprédictifsderécidivecliniqueont étéproposésetétudiés;aussilasurviesansrécidive(SSR)à cinqansapparaissaitcommedirectementcorréléeaustade anatomo-pathologique [4]: elle était de 58% tous stades confondus,baissaità35%pourlesstadeslocalementavan- cés(pT3bpT4N−)etétaitencorepluspéjorativepour les patientsN+,soit20%.

En2004,Herr,etleSWOGétaientlespremiersàdémon- trerl’importancedefacteurspronostiqueschirurgicauxsur lasurvie:àsavoir lestatutdesmargeschirurgicalesetle nombredeganglionsprélevés[5].

Lesobjectifsdecetravailontétédepréciseretdiscu- terla notionde qualité d’exérèsechirurgicale dans laCT pour cancer urothélial à travers l’impact pronostique de l’atteinteganglionnaire (pN+) etdes marges chirurgicales positives(R+).

Patients et méthodes

Les dossiers de 242patients consécutifs ayant subi, dans deuxcentreshospitalo-universitaires(ToulouseRangueilPr Souliéet CHUNordMarseille PrRossi), une CTpour TVIM entrejanvier2005etjuin2009ontétérevusàtraversdeux basesdedonnéesaurecueilprospectif.

Lescasde100patientsayantunstatutR+et/oupN+sur lapièceopératoireontétéanalysés.

Les paramètres étudiés ont été: âge, PSAt, stade anatomo-pathologique(pTetpN),gradehistologiquedela pièceopératoire[6],nombre(nb)deganglions(ggs)dansle curage,nbdeggsmétastatiques(nbgg+),diamètredugg+

leplusgrand,densitéganglionnaire(densitéggR),nbdegg en rupture capsulaire, CIS associé, ADK deprostate asso- cié, suivi,survies globale etspécifique, date etcause du décès.

La CT était toujours réalisée en intention curative.

Elle consistait en une cystoprostatectomie totale (CPT) chezl’hommeetenunepelvectomieantérieure(PA)chez la femme. Tous les patients ont eu une lymphadénecto- miepelviennebilatéraleétenduedepuislabifurcation des vaisseaux iliaques communs en proximalité jusqu’au gan- glion de Cloquet en distalité et le nerf génito-fémoral latéralement: celle-ci comprenait donc au minimum les territoiresiliaquesexterneetcommun,obturateurethypo- gastrique.Lesprélèvementsganglionnairesétaientenvoyés séparémentetnominativementenanalysehistologique.Les tumeursétaientstadifiéesselonlaclassificationTNM2010 [7]. Les marges chirurgicales étaient considérées comme positives si de la tumeur était identifiée au contact des limiteschirurgicalesmarquéesàl’encre.

Lesuiviétaitréaliséàtroismoispuistouslessixmois, saufcasparticulier ousymptomatologiecliniqueévoquant une évolution. Ce suivi comprenait un examen clinique, unbilan biologique (ionogramme sanguinavec créatininé- mie,autresexamensselonorientationclinique)etuneTDM thoraco-abdominopelvienne.

Tableau1 Caractéristiquesdespatients.

Nombre % Genre

♂ 220 91

♀ 22 9

Âgemoyen(±écart-type)=67,4 (±10,1)ans

>65ans 148 61

<65ans 94 39

StadepathologiquesurpiècedeCT

Localisé(pT0,pTa,pTis,pT1-2) 101 42

Extravésical(pT3-4) 141 58

Gradehistologique

Haut 227 94

Bas 15 6

CIS

Oui 138 57

Non 104 43

Analyse statistique

Elleétaitdescriptivepourlesdonnéescliniquesetdesuivi.

Ces dernières étaient exprimées en fréquence et/ou en médiane.Enanalyseunivariée,lescourbesdesurvieétaient calculéesselonlaméthodedeKaplan-Meieretleurscompa- raisonseffectuéesavecuntestdeLog-rank.Larégressionde Coxétaitutiliséepourl’analysemultivariée.Unevaleurde pétaitconsidéréecommesignificativesi<0,05.Lelogiciel statistiqueSPSS15.0aétéutilisépourcetteanalyse.

Résultats

Caractéristiques cliniques

L’âgemoyenàlacystectomieétaitde67,4±10,1ansavec un ratio homme/femme de 9/1. Le suivi moyen était de 18,2moispourunepériodedesuivide4,5ans.

Au total, 58% des pièces de CTétaient le sièged’une TVIMàdéveloppement extravésical(stadepT3-4)et100% despatientsR+(n=22)étaientdestadepT3-4.

Parmilespatients,24,4%étaientN+avecunemédiane d’unganglion positifparcurage(1—17)pour unemédiane de11ganglionsprélevés(1—26).

Les caractéristiquesdes patients sont regroupéesdans lesTableaux1et2.

Quasiment une marge surdeux était retrouvée sur les facespostérieureetlatéralesdelavessie.

Lalocalisationanatomiquedesmargeschirurgicalesposi- tives (R+) sur les spécimens de CT est rapportée dans le Tableau3.

LesFig.1et2 montrentlessurvie globale(SG)etspé- cifique(SS)àtroisansenfonctiondustatutganglionnaire (pN0versus pN+): les SG et SS à trois ans des patients pN0étaientrespectivementde58,8et70,5%contre13,3et 27,8%respectivementpourlespatientspN+.Lesdifférences desurvieétaientstatistiquementsignificatives(p<0,005).

Tableau2 CaractéristiquesdesN+et/ouR+.

Nombre %

Margeschirurgicales positives(R+)

Oui 22 9,1

Non 220 90,9

Adénopathies métastatiques (pN+)

Oui 59 24,4

Non 183 75,6

Rupturecapsulaire ganglionnaire

Oui 36 61

Non 23 39

Nombremédiande ganglionscurage (min—max)

11(1—26)

Nombremédiande ganglionspositifs (min—max)

1(1—17)

Taillemédianede ganglionpositif (min—max)

15(2—40)

Malgréunepériodedesuivimoyeninférieureàdeuxans, ilexistaitunedifférencedesurviesignificative(p=0,007) entreles patients pN1 (n=25; 21,9mois) et pN2 (n=34; 13,1mois).

UnedensitéggRinférieureà0,10etunnombredegan- glions dans le curage supérieur ou égal à 14étaient des facteurspronostiquesindépendantsdemeilleuresurviepour lespatientspN+(p=0,001etp=0,017respectivement).Au total,82,5%despatientsavecinférieurà14ganglionsdans lecurage (52/63)étaientdécédésdans lestrois anspost- opératoires.

Une rupture capsulaire dans le curage ganglionnaire dela sous-populationpN+ apparaissait comme unfacteur prédictif péjoratif indépendant desurvie (p=0,006) alors

Tableau3 Localisation des marges chirurgicalesposi- tives(R+).

Nombre %

Facelatéralevessie 6 27

Facepostérieure vessie(CdS Douglas-Rectum)

4 18

Prostate+VS 3 14

Dômevessie 3 14

Uretère 2 9

Urètre 2 9

Faceantérieure vessie

1 4,5

Vagin 1 4,5

Total 22 100

Figure1. Survieglobaleàtroisansenfonctiondustatutgan- glionnaire(pN0versuspN+).

que le nb de ggs en rupture capsulaire ne l’était pas (p=0,18).

LesFig.3et4montrentlesSGetSSàtroisansenfonc- tiondustatutdes margeschirurgicales(R0versus R+).Les SGetSSàtroisansdespatientsR0étaientrespectivement de35%et43,9%versus5%et25%respectivementpourles patientsR+. Lesdifférences desurvieétaient statistique- mentsignificatives(p<0,001).

Le stadeanatomo-pathologiquesurla piècedecystec- tomie(pT),lenombredeganglionsdanslecuragepelvien (Nbggscurage),le statutganglionnairehistologique(pN), ladensité ggR,la présencedeCIS surla pièceopératoire etlestatutdesmargeschirurgicales(R)étaienttoussignifi- cativementcorrélésàlamortalitéspécifiqueparcanceren analyseunivariée(p<0,01).

EnanalysemultivariéeselonlarégressiondeCox,comme rappeléedans leTableau 5,lestatutdes margeschirurgi- cales positives était un facteur prédictif indépendant de mortalité spécifique par TVIM (HR=4,69; p<0,001) après ajustementdel’âge,dustadepT,dunombredeganglions danslecurage,dupN,deladensitéggRetdustatutCIS.

Figure2. Surviespécifiqueàtroisansenfonctiondustatutgan- glionnaire(pN0versuspN+).

Figure3. Survieglobale àtrois ansen fonction dustatut des margeschirurgicales(R0versusR+).

Aussi,l’infiltrationdelagraissepérivésicalesurlapièce de cystectomie (p=0,029) et une densité ggR supérieure ouégaleà0,10(p=0,0015)étaientégalementdesfacteurs indépendantsde mortalitéspécifiquepar TVIMenanalyse multivariée(Tableau5).

Discussion

L’existence de marges chirurgicales positives et/ou d’un envahissement ganglionnaire conférait un pronostic de survie indigent pour des TVIM traitées par CT etlympha- dénectomiepelvienneétendue.

Dansnotresérie,unstatutR+et/ouN+impactaitpéjo- rativementetsignificativementsurlesSGetSS.Cependant, une densité ggR inférieure à 0,10et un nombre de gan- glions dans le curage supérieur ou égal à 14étaient des facteurspronostiquesindépendantsdemeilleuresurviepour lespatientspN+.

Plusieurs séries récentes ont montré l’impact pronos- tiquedel’atteinteganglionnaireetdesmargeschirurgicales

Figure4. Surviespécifiqueàtroisansenfonctiondustatutdes margeschirurgicales(R0versusR+).

Tableau4 Sériesrapportantunimpactdesstatuts N+et/ouR+dans cystectomietotale(CT)pourtumeurdevessie infiltrantlemuscle(TVIM).

Série,année Nombrede

patients

Âge (moyen)

Périodesuivi Recul

N+(%) R+(%) pT3-4 (%)

R+pT3-4 (%)

Dotanetal.[8](2007) 1589 65,8 20ans 24 4,2 46 9

Novaraetal.[9](2010) 4410 67,1 28ans

37,2mois

25,3 6,3 44,5 12,3

Canteretal.[10](2009) 344 65,5 18ans 26,3 11,6 ? ?

Herretal.[5](2004) 268 66,7 11ans 21 9 31 28,5

Notresérie 242 67,5 4,5ans

18,2mois

24,4 9,1 58 15,5

Haynetal.[11](robot)(2010) 493 68 6ans 27 7 36 16

Tableau5 Analysemultivariéedesvariablesqualitativesetsurviespécifique.

HazardRatio(95%CI) p

Âge(>vs≤65ans) 1,00 (0,70—1,43) 0,97

StadepT(≥vs<pT3) 2,17 (1,08—4,38) 0,029

Nombreggscurage(≥vs<13) 0,55 (0,29—1,04) 0,067

pN(N1—N2vsN0) 1,30(0,47—3,59) 0,612

DensitéggR(≥vs<0,10) 3,2(1,55—6,59) 0,0015

CIS(+vs0) 0,88(0,43—1,80) 0,744

R(R+vsR0) 4,69(2—11) 0,0004

ggscurage:ganglionscurage;ggR:ganglionnaire.

positives des TVIM traitées par chirurgie radicale par laparotomie.Ladescriptiondespopulationsétudiéesetles principauxrésultatsensontrésumésdansleTableau4.

Bien que les périodes de suivi s’échelonnaient de six à 28ans, l’âge moyen à la CT (65,8à 68ans) et le pour- centagedeN+(21à27%)étaientcomparables aveccette série (67,5ans et 24,4%) dont le suivi était plus court (4,5ans).

Herr et al. et Stein et al. [1,5] furent les premiers à démontrerl’importanced’uncurage ganglionnairepelvien leplus largepossibledans laCTpourTVIM:l’effetthéra- peutiqueétaitprouvéaussibienchezlespatientsN0queN+.

Danscetteétude,lecaractèreprotecteurdelalymphadé- nectomiepelviennelapluscomplètepossibleétaitconfirmé àtraversdeuxfacteursindépendantsdemeilleuresSGetSS chezlespN+.UnedensitéggRinférieureà0,10etunnombre deganglionsprélevéssupérieurouégalà14.

LetauxdeR+dansnotresérie(9,1%),bienqueinférieur à 10%, était supérieur au taux de la majorité des séries récentesréférencéesci-dessus.Cerésultat étaitàmettre en relation avec un taux bien plus supérieur de tumeurs extravésicalesdansnotrecohorte(58%depT3-4versus31à 46%). Cette majorité était très probablement corrélée à uneffetcentre.Cetaux deR+étaitbiensupérieurencas de tumeur extravésicale; aussi 100% des patients R+ de notre cohorte avait unstade anatomo-pathologique mini- mumpT3et93,75%despatientsayantuneinfiltrationdela graissepérivésicaleàlaTDMpréopératoireétaientaumoins pT3surlesspécimensdeCT.

L’importancedelaqualitéchirurgicaleàtraverslegeste deCT+lymphadénectomiepelvienneapparaîtcommepré- pondérante afin de minimiser au maximum les taux de R+ et N+. L’impact pronostique de ces deux dernières variablesdépend avant tout de facteurs chirurgicaux tels que lesdonnées préopératoires (examenclinique, image- rie),l’expériencede l’opérateur, l’exhaustivitédu curage ganglionnaire pelvien et l’expertise de centres référents [5,9,10,12].

Enfin, l’analyse multivariée de cette série (Tableau 5) ne fait que confirmer l’indépendance et la force prédi- citive des marges chirurgicales positives, de la densité ggR et de l’extension extravésicale des TVIM sur la SS[8—10].

Conclusion

Lestatut pN+ et/ou R+sur les pièces deCT conféraitun risquesignificatifetindépendantdeSGetSSréduiteschez lespatients traitéspour TVIM. Il en était de même pour larupturecapsulaire,ladensitéggRsupérieureouégaleà 0,10etlenombredeganglionsprélevésinférieurà14chez lespatientspN+.

À travers les résultats de notre étude, l’influence de laqualitéchirurgicaleressortaitcommeprimordialdansle traitementcuratifdesTVIMparchirurgieradicale.

Comptetenudeleurpronosticpéjoratifàcourtterme, les patients R+ et/ou N+ devraient bénéficier d’études

cliniques spécifiquesconcernant des thérapeutiquesadju- vanteslocalesougénérales.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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