UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE
ANNEE : 2020
L
A MALADIE DE GAUCHER
A PROPOS D
'
Présentée et soutenue publiquement
Mlle
Né
Pour l'Obtention du Diplôme de
Docteur en Médecine
MOTS CLES: Glucocérébrosidase, glucocérébroside , dystonie oculomotrice ,
traitement enzymatique de substitution
Mme B.CHKIRATE Professeur de Pédiatrie Mme Y. KRIOUILE Professeur de Neuro Mme L. BENCHEKROUN Professeur de Biochimie Mr R. ABILKASSEM Professeur de Pédiatrie
UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE
PHARMACIE RABAT
A MALADIE DE GAUCHER TYPE
'
UNE FAMILLE
MAROCAINE.
THESE
Présentée et soutenue publiquement le : ……….
PAR
Mlle Khadija ERRMILI
Née le 14 Février 1993 à Rabat
Pour l'Obtention du Diplôme de
Docteur en Médecine
Glucocérébrosidase, glucocérébroside , dystonie oculomotrice , traitement enzymatique de substitution .
PRESIDENT de Pédiatrie RAPPORT de Neuropédiatrie L. BENCHEKROUN Biochimie R. ABILKASSEM Pédiatrie JUGES THESE N°: 24
3,
MAROCAINE.
: ……….
Glucocérébrosidase, glucocérébroside , dystonie oculomotrice ,
PRESIDENTE
RAPPORTRICE
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﴿
٨٥
﴾
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT
1-
ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENSPROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir
du EDOC+Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction
Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Decembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie *Enseignants Militaires
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr.ZALAGH Mohammed ORL
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
* Enseignants Militaires
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Dédicaces
Dédicaces
A ALLAH Le Tout Puissant
Pour la route que vous m’avez tracée
Pour la chance que vous m’avez accordée
Pour l’aide que vous m’avez apportée
Aussi bien dans les moments joyeux que compliqués
Louanges et Remerciements
À MA TRÈS CHÈRE MÈRE
Mina EL QITANI
À la plus douce, la plus forte et la plus merveilleuse des mamans.
À une personne qui m’a tout donné sans compter.
Les mots me manquent pour qualifier tout l’amour que je porte pour
toi.
Ton dévouement, tes encouragements, ta confiance en moi, ta
bénédiction et tes prières m’ont été d’un grand soutien pour mener à
bien mes études, mais aussi pour faire de moi la personne que je suis
aujourd’hui.
Sans toi, je ne suis rien, mais grâce à toi je suis devenue médecin.
Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu
mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé de faire pour mon frère
et moi, depuis notre naissance.
Tu as fait le meilleur qu’une mère puisse faire pour que ses enfants aient
une bonne éducation et suivent le bon chemin dans leur vie.
Je te dédie ce travail qui grâce à toi a pu voir le jour.
Puisse ALLAH te préserver et t’accorder santé, bonheur et longue vie,
afin que je puisse te rendre un minimum de ce que je te dois.
À MON CHER PÈRE
Mustafa ERRMILI
Autant de phases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le
degré d’amour et d’affection que je porte pour toi.
De tous les pères, tu es le meilleur ; tu as su m’entourer d’attention,
m’inculquer les valeurs nobles de la vie, m’apprendre le sens du travail,
de l’honnêteté et de la responsabilité.
Merci d’avoir été toujours là pour moi, un grand soutien tout au long de
mes années d’études.
Tu as été et tu seras toujours un exemple à suivre pour tes qualités
humaines, ta persévérance et ton perfectionnisme.
Je te dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain.
J’espère rester toujours digne de ton estime.
Aucun mot ne pourrait jamais exprimer la profondeur de mon respect,
ma considération, ma reconnaissance et mon amour éternel.
Qu’ALLAH te préserve, t’accord santé, bonheur, quiétude d’esprit et
À ma très chère sœur Assia
Je suis tellement chanceuse de t’avoir dans ma vie, tu m’as aidé à
surmonter tant d’obstacles. Je te dédie ce travail en guise de témoignage
de mon profond attachement.
Qu’Allah te réserve le meilleur avenir et beaucoup de bonheur.
A mes frères, Mohammed et Anass
je vous dédie ce travail en témoignage de l’attachement, de l’amour et de
l’affection que je porte pour vous.
A mes Tante Karima El Qitani, Touria EL Qitani
En témoignage de mon affection et reconnaissance je vous exprime par
ce travail tous mes vœux de bonheur et de réussite . Que dieu vous
A Mes Très Chère Oncles
Aucun mot ne saurait exprimer ma profonde gratitude et ma sincère
reconnaissance envers les deux personnes les plus chères pour mon coeur
! Si mes expressions pourraient avoir quelque pouvoir, j’en serais
profondément heureux. Je vous dois ce que je suis. Vos prières et vos
sacrifices m’ont comblé tout au long de mon existence. Que cette thèse
soit au niveau de vos attentes, présente pour vous l’estime et le respect
que je vous dois, et qu’elle soit le témoignage de la fierté et l’estime que
je ressens envers vous. Puisse Dieu tout puissant vous procurer santé,
A Mon cher Youssef Halab
Qui m’a toujours soutenu dans ma carrière
et ne m’a pas épargné pour prier et conseiller.
Je demande à Dieu Tout-Puissant de vous récompenser avec la
meilleure récompense.
A Notre Maître et Présidente de Thèse
Madame le Professeur Bouchra CHKIRATE
Professeur de Pédiatrie
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous
faites en acceptant de présider le jury de notre thèse.
Nous avons eu le privilège de travailler dans votre service
et d’apprécier vos qualités et vos valeurs.
Vos compétences, vos qualités humaines et la richesse de votre
enseignement n’ont jamais cessé de susciter
en nous l’admiration la plus profonde.
Veuillez, cher maître, trouver dans ce modeste travail le
témoignage
de notre haute considération, notre profonde reconnaissance
et notre sincère respect.
A Notre Maître et Rapportrice de Thèse
Madame Le Professeur Yamna KRIOUILE
Professeur de Pédiatrie
Nous tenons à vous exprimer notre profonde reconnaissance
pour l’honneur que vous nous avez fait en acceptant de nous
confier ce travail
riche d’intérêt et nous guider à chaque étape
de sa réalisation avec rigueur et bienveillance.
Malgré vos obligations professionnelles, vous étiez toujours
disponibles et vous
nous avez toujours accueillis avec sympathie, sourire et
cordialité.
Nous ne vous remercierons jamais assez pour votre encadrement
d’excellente qualité, votre implication, vos précieux conseils
et vos encouragements inlassables.
Votre compétence, votre humilité, votre altruisme, vos qualités
humaines et votre envie de donner le meilleur à vos étudiants
font de vous le meilleur modèle à suivre.
Nous vous dédions ce travail comme témoignage de notre
gratitude et de notre profond respect.
A Notre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur Leila BENCHEKROUN
Professeur de Biochimie
Vous nous avez honorés d’accepter avec grande sympathie
de siéger parmi notre jury de thèse.
Vos qualités humaines et professionnelles jointes à votre
compétence sont pour nous un exemple à suivre.
Veuillez trouver ici le témoignage de notre grande estime
A Notre Maitre et Juge de Thèse
Monsieur Le Professeur Rachid ABILKASSEM
Professeur de Pédiatrie
Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très grande
amabilité de siéger parmi notre jury de thèse.
Votre compétence et vos valeurs humaines vous valent
l’admiration et le respect de tous.
Veuillez trouver ici, cher Maitre, l’expression de notre grand
respect, notre haute considération et nos vifs remerciements.
AU Médecin HAJAR RHOUDA
Je te remercie pour ta présence et ton aide précieuse. Tu m’avais
tendu ta main quand j’en avais le plus besoin et tu me traitais
A mes chèrs Amis :
Je vous remercie du fond du cœur pour tous les bons moments passés
ensemble et qui restent gravés à tout jamais dans ma mémoire.
Vous partagez toujours une partie de ma vie et de mon cœur. Que Dieu
LISTE DES ABREVIATIONS :
• MG : MG
• GC : Glucocérébroside • DMO : Ostéodensitométrie • TDM : Ttomodensitométrie
• TES : Traitement enzymatique de substitution • QCSI : Quantitative chemical shift imaging • BMB : Bone marow burder
• TCA : Temps de céphaline activé • TP : Taux de prothrombine • PCR : Polymérase chaine réaction • SA : Semaines d'aménorrhée • EPP : Electrophorèse des protéines
• PTI : Thrombopénie immunologique primitive • PATR : Phosphatase tartrate résistante
• CCL18 : Chemokine (C-C motif) ligand 18
• ETP : Programme national d’éducation thérapeutique
• HTP : Hypertension portale
• HTAP : Hypertension de l'artère pulmonaire • IRM : Imagerie par résonnance magnétique
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Principales caractéristiques des 3 formes de la MG. ... 21 Tableau 2 : Tableau comparatif des deux cas cliniques ... 44 Tableau 3 : Les trois phénotypes de la MG et leur fréquence dans le registre
international ... 46
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Histoire de la MG ... 6 Figure 2 : Les principales sphingolipidoses ... 8 Figure 3 : Le catabolisme des glucosycéramide . ... 10 Figure 4 : Le déficit en Glucosylcérébrosidase entraine l’accumulation de son
substrat au niveau des macrophage et ORGANOMEGALIE. ... 13
Figure 5 : Présentation clinique de la MG chez l’enfant . ... 15 Figure 6 : Image montrant une splénomégalie chez un malade atteint de MG. 17 Figure 7 : Continuum clinique entre les phénotypes de la MG en fonction des
manifestations neurologiques, adapté de Sidransky et al. ... 22
Figure 8 : Vue de face et profil debout de l'enfant malade montrant la distension
abdominale. ... 38
Figure 9 : Cellule de Gaucher et cellule pseudo gaucher ... 54 Figure 10 : Histiocytes au cours de la MG contenant des débris nucléaire et
d’érythrophagocytose ... 55
Figure 11 : IRM en pondération T1 et T2 des tibias d'un patient atteint de la
MG. ... 64
Figure 12 : Radiographie standard bassin et fémur de face :La déformation du
fémur en flacon d’Erlenmeyer pathognomonique de la MG ... 66
Figure 13 : MG. Présence d'un volumineux nodule hyperéchogène splénique
associé à d'autres nodules hypoécho gènes (non visualisés sur le cliché)
traduisant la présence d'amas nodulaire de cellules de surcharge... 68
Figure 14 : Schéma montrant les différentes étiologies à évoquer devant la
TABLE DES MATIERES
I-INTRODUCTION ... 1 II-HISTORIQUE ... 4 III-RAPPEL ... 7
1-Métabolisme des lipides :... 8 2-Physiopathologie : ... 9
IV-CLASSIFICATION ... 14
1-MG type 1 : la forme non neuropathique : ... 15 2-MG type 2 aigu neuronopathique : ... 19 3-MG type 3 : forme chronique : ... 20
V-OBSERVATIONS ET RESULTATS : ... 23
1-Observations : ... 25 2-Résultats : ... 42
VI-DISCUSSION ... 45
1-Epidémiologie : ... 46 2-Présentation clinique de la MG type 3 : ... 48 3-Anomalies biologiques : ... 50 4- Diagnostic positif : ... 53 5-Biomarqueurs ... 59 6-Imagerie ... 63 7-Diagnostic différentiel ... 69 8-prise en charge thérapeutique : ... 70 9-Suivi et surveillance ... 80 10-Pronostic : ... 81
VII-CONCLUSION ... 88 VIII-BIBLIOGRAPHIE ... 93
1
2
La maladie de Gaucher (MG) , est souvent considérée comme une pathologie de l’adulte, or les données du registre international nous apprennent que 66% des patients de type 1 présentent des symptômes avant l’âge de 20ans, dont 40% d’entre eux avant l’âge de 5ans [1] [2] .
C’est une maladie génétique autosomique récessive due au déficit d’une enzyme lysosomale, la Glucocérébrosidase, qui aboutit à une accumulation pathologique de Glucocérébroside (GC) principalement dans le foie, la rate et la moelle osseuse.
Les manifestations ostéoarticulaires sont fréquemment révélatrices et constituent les principales sources de morbidité et d’invalidité.[3]
La MG présente une importante variabilité phénotypique et trois types sont classiquement distingués sur la base de l’absence (type 1) ou la présence et la sévérité (types 2 et 3) de l’atteinte du système nerveux central.[4]
Dans le type 1, le début de la maladie, la présentation clinique et l’évolution sont très variables d’un patient à l’autre y compris dans la même fratrie.
De nombreux patients sont peu symptomatiques alors que certains patients ont des complications graves pouvant engager le pronostic vital ou fonctionnel.
La MG de type 2 est la forme la plus sévère et la plus rare. Elle se manifeste par des signes neurologiques d’apparition précoce et d’évolution très rapide apparaissant le plus souvent avant l’âge de 6 mois.
Les premiers signes sont souvent une paralysie oculomotrice ou un strabisme fixé bilatéral associés secondairement à des signes bulbaires, une spasticité progressive et des mouvements choréo-athétosiques. Les convulsions sont rares. L’atteinte viscérale avec hépato splénomégalie est fréquente. Ces
3
enfants décèdent durant les deux premières années de vie dans un contexte de détérioration psychomotrice.
Le type 3 se manifeste par une atteinte neurologique d’apparition plus tardive et d ’évolution plus progressive que dans le type 2.[6]
Actuellement, le diagnostic de la MG repose sur le dosage de l’activité de la Glucocérébrosidase, dans les leucocytes circulants ou les fibroblastes en culture.[5], seules les MG de type 2 et de type 3 représentent des indications potentielles de diagnostic prénatal.
La MG est la première maladie lysosomale qui a pu bénéficier du traitement enzymatique substitutif. [6]
4
6
7
8
1-Métabolisme des lipides :
FIGURE 2 :LES PRINCIPALES SPHINGOLIPIDOSES [8]
Les sphingolipides sont des molécules ubiquitaires indispensables au maintien et au développement des organismes vivants. Ils jouent un rôle structurel, intervient en tant que récepteur et second messager. De nombreuses pathologies génétiques métaboliques s'expliquent par un dysfonctionnement de leur métabolisme. [8]
La MG est due à un déficit en glucocérébrosidase qui est l’enzyme de dégradation du GC en glucose et céramide.
9
2-Physiopathologie :
Les maladies métaboliques résultent d’un déficit sur l’une des nombreuses voies métaboliques, dérivées des glucides, protides ou lipides. Ces voies métaboliques permettent la transformation biochimique d’un composé en un autre et, par conséquent, la dégradation et la synthèse de molécules nécessaires à l’organisme. Un déficit de l’une des enzymes impliquées dans ces voies métaboliques entraîne l’absence d’un compose´ situe´ en aval de la voie biochimique bloquée et l’accumulation d’un composé situé en amont du déficit enzymatique. Un déficit métabolique entraîne donc un désordre cellulaire par carence d’un composé en aval et /ou par toxicité´ d'un composé qui s’accumule en amont. [13]
Les lysosomes sont des organites subcellulaires délimités par une membrane. Ils contiennent de nombreuses enzymes impliquées dans la digestion cellulaire et, en particulier, dans le catabolisme des molécules complexes : glycolipides, glycoprotéines et mu ccopolysacharidose.
10
FIGURE 3 :LE CATABOLISME DES GLUCOSYCERAMIDE [12].
Parmi ces enzymes, on trouve la bêta-Glucocérébrosidase qui permet habituellement d'hydrolyser le GC en céramide et glucose. Le GC est un glycolipide complexe dérivé de la dégradation des membranes cellulaires des globules rouges et des globules blancs.[10]
Le déficit enzymatique existe dans toutes les cellules mais l’accumulation lysosomale de GC ne se produit que dans les macrophages formant la classique « cellule de Gaucher ». L’activité résiduelle de l’enzyme est de5 à 25 %. Dans de rares cas, la maladie peut être due à une mutation de la saposine C, protéine requise pour un rendement optimal de la Glucocérébrosidase. L’accumulation du substrat dans les macrophages entraîne une augmentation des taux sériques d’IL-1, IL6, TNF, IL10, M-CSF. Toutefois l’altération des macrophages
11
n’explique pas l’ensemble des manifestations de la maladie. Une accumulation extralysosomale de GC pourrait avoir lieu dans d’autres types cellulaires aboutissant soit à une dégradation, soit à la synthèse d’autres gly-colipides complexes comme la glucosylsphingosine, retrouvés en excès notamment dans la rate. Les conséquences cellulaires pourraient aller de l’absence d’effet à la mort cellulaire. Un défaut dans l’homéostasie calcique lié à l’accumulation de GC dans les neurones pourrait expliquer une partie des symptômes neurologiques de la maladie .[3]
Par ailleurs, il a été suggéré que le déficit en Glucocérébrosidase pouvait altérer directement le développement hématopoïétique et que les cellules de Gaucher avaient un rôle important dans l’autophagie avec une activation de l’inflammation pouvant expliquer le risque accru de maladie de Parkinson à l'âge adulte. [3,12]
Au niveau osseux :
L’expansion anormale du contenu intramédullaire va entraîner un amincissement osseux cortical et l’apparition de zones de lyses osseuses plus ou moins localisées.
Le modelage physiologique métaphyso-diaphysaire survenant pendant la croissance osseuse va être modifié avec une déformation, non spécifique, en flacon d’Erlenmeyer. L’expansion intramédullaire des macrophages favorise la compression extrinsèque des vaisseaux nourriciers intra-osseux d’où les ostéonécroses épiphysaires et les infarctus osseux métaphysaires ou diaphysaires [[27]].
D’autres mécanismes favoriseraient l’ischémie osseuse : des vasospasmes liés à une synthèse focalisée de cytokines pro-inflammatoires, des troubles de la
12
coagulation prothrombotique in situ ou des hémorragies localisées intra-osseuses spontanées ou post-traumatiques favorisées par la thrombopénie [25].
Au total, l’activation des cellules immunitaires, la production accrue des cytokines pro inflammatoires et le découplage entre résorption osseuse et formation osseuse semblent être des déterminants majeurs de l’altération osseuse dans la MG type 1 .[26].
Les mutations génétiques de la Glucocérébrosidase lysosomale conduisent à une absence de dégradation de son substrat. Le gène de cette enzyme est situé sur le bras long du chromosome 1.
A ce jour, plus de 300mutations ont été identifiées dont certaines sont plus associées à certaines manifestations cliniques.
La mutation N370S est la plus fréquemment rencontrée ; sa fréquence est estimée à 78% dans une population ashkénaze.
La présence de l’allèle N370S est liée au type 1, et semble prédictive de l’absence d’atteinte neurologique hors Parkinson. [2] Elle est à l’origine de formes atténuées, voire asymptomatiques. Dans prés de 90% des cas et environ 50% des patients atteints des types 2 et 3 de la maladie, caractérisés par une symptomatologie neurologique, sont porteurs de la mutation L444P[15].
Cependant, la connaissance du génotype ne permet pas toujours de prédire le phénotype (type 1, 2 ou3). [15] [16]
En Tunisie la mutation N370S semble être la plus fréquente. Elle est présente avec un taux relatif de 44% . Cette valeur est proche de celle de l'Italie [17] .
13
FIGURE 4 :LE DEFICIT EN GLUCOSYLCEREBROSIDASE ENTRAINE
L’ACCUMULATION DE SON SUBSTRAT AU NIVEAU DES MACROPHAGE ET
14
15
FIGURE 5 :PRESENTATION CLINIQUE DE LA MG CHEZ L’ENFANT [18].
1-MG type 1 : la forme non neuropathique :
Traditionnellement, la variante de la maladie de type 1 a été référencée comme le « type adulte », les individus présentant ce type à l’âge pédiatrique. [19]
Les données récentes de la littérature qui suggèrent l’existence d’une atteinte neurologique au cours du type 1, amènent à s’interroger sur la validité de la classification actuelle.[17]
Plusieurs types de manifestations neurologiques secondaires à l’atteinte viscérale ont été rapportés au cours de la MG de type 1 : céphalées, accidents
16
vasculaires cérébraux liés à une coagulopathie, compressions radiculaires, tronculaires ou médullaires secondaires à une complication osseuse, notamment fracture vertébrale ou à des hématomes compressifs [21]
Plusieurs auteurs ont rapporté des observations de patients ayant les manifestations viscérales classiques de la MG type 1 et qui avaient présenté à l’âge adulte (entre 17 et 38 ans) des manifestations neurologiques : épilepsie pyoclonique , paralysie supranucléaire horizontale et/ou verticale, tremblement intentionnel, dysarthrie et ataxie cérébelleuse [22][23]
L’atteinte neurologique dans ces cas était très proche de celle observée au cours du type 3 juvénile.
Les premiers symptômes apparaissent le plus souvent avant l’âge de 5ans. Le délai diagnostique est évalué entre 3 à 5 ans. [19]
Les différentes séries pédiatriques retrouvent un âge moyen au moment du diagnostic variant de 5ans et demi à 6 ans et demi . [19]
La présentation clinique est très polymorphe ; Il existe parfois des formes asymptomatiques.
L’asthénie est très fréquente et constitue une source de retentissement sur la vie quotidienne.
La splénomégalie, parfois très importante, est présente chez 95% des patients. Elle est de croissance rapide et peut être responsable de douleurs abdominales, et peut se compliquer d’infarctus spléniques. La rupture de la rate est exceptionnelle. [19]
FIGURE 6 : IMAGE MONTRANT UNE SP
L’hépatomégalie est notée chez plus de 80% des patients. L’évolution vers la fibrose puis la cirrhose est rare.
Un retard de croissance, dû au retard de maturation osseuse plus ou moins associé à un retard pubertaire
abaissé d’IGF1 par atteinte hépatique, se retrouve chez environ 50% des enfants .[1]
L’atteinte osseuse est variable, allan
ou sans signes radiologiques, à ceux avec un squelette complètement endommagé [19]
L’atteinte osseuse est responsable d’une gène fonctionnelle majeure. Les crises douloureuses, plus fréquentes que chez l’adu
40% des enfants et des adolescents, se manifestent par des douleurs intenses
17
MAGE MONTRANT UNE SPLENOMEGALIE CHEZ UN ATTEINT DE MG.
L’hépatomégalie est notée chez plus de 80% des patients. L’évolution vers la fibrose puis la cirrhose est rare. [1], [10]
Un retard de croissance, dû au retard de maturation osseuse plus ou moins pubertaire, à une carence d’apport calorique et à un taux par atteinte hépatique, se retrouve chez environ 50% des enfants
L’atteinte osseuse est variable, allant des individus asymptomatiques, ou sans signes radiologiques, à ceux avec un squelette complètement
L’atteinte osseuse est responsable d’une gène fonctionnelle majeure. Les crises douloureuses, plus fréquentes que chez l’adulte et touchant près de 30 à fants et des adolescents, se manifestent par des douleurs intenses
LENOMEGALIE CHEZ UN MALADE
L’hépatomégalie est notée chez plus de 80% des patients. L’évolution vers
Un retard de croissance, dû au retard de maturation osseuse plus ou moins à une carence d’apport calorique et à un taux par atteinte hépatique, se retrouve chez environ 50% des enfants
t des individus asymptomatiques, avec ou sans signes radiologiques, à ceux avec un squelette complètement
L’atteinte osseuse est responsable d’une gène fonctionnelle majeure. Les lte et touchant près de 30 à fants et des adolescents, se manifestent par des douleurs intenses
18
aiguës, plus ou moins annoncées par une douleur chronique à bas bruit, de quelques jours à plusieurs semaines.
Ces crises touchent essentiellement les grosses articulations et sont responsables d’une détérioration majeure de la qualité de vie de l’enfant. Leur fréquence diminue avec l’âge pour faire place à une ostéopénie quasi-constante, source de fractures faciles en l’absence de traitement. [1]
L’ostéonécrose constitue la lésion osseuse la plus classique de la MG. On peut en distinguer deux formes. La première consiste en une ostéonécrose médullaire le plus souvent asymptomatique. La seconde forme est la plus classique et les atteintes sont volontiers multiples touchant fréquemment les têtes humérales et fémorales, les condyles fémoraux et les plateaux tibiaux.
Au niveau cortical, l’infarctus osseux peut aboutir à une formation d’os nouveau intracortical donnant un aspect dit « d’os dans l’os ». Il peut se développer une arthropathie secondaire à l’ostéonécrose, nécessitant une arthroplastie [2].
La symptomatologie peut se compléter par l’apparition d’une fièvre réalisant un tableau d’ostéomyélite.
Les lésions d’ostéomyélite sont en fait très rares, surestimées par la méconnaissance de l’allure très inflammatoire de ces « crises osseuses ». La survenue d’une infection secondaire est favorisée par la pratique d’une ponction-biopsie osseuse à visée diagnostique, qui doit donc être évitée en raison de son risque iatrogène potentiel sur ce terrain d’os mal vascularisé en anaérobiose. Les germes en cause sont des germes anaérobies. Les arthrites septiques sont rares [2]
19
Au moment du diagnostic, une splénomégalie est retrouvée chez 95% d’entre eux, alors qu’uniquement 9% ont déjà présenté une crise osseuse. Plus l’enfant est jeune plus l’organomegalie est au premier plan alors qu’avec l’âge, les signes osseux deviennent prépondérants.
Il n’existe par contre pas de symptomatologie pulmonaire malgré la présence possible de syndrome interstitiel radiologique impressionnant secondaire à une infiltration interstitielle par les cellules de Gaucher, d’occlusion des capillaires pulmonaires ou d’envahissement des espaces alvéolaires qui peut être à l’origine d’un trouble de ventilation, ou d’une hypertension artérielle pulmonaire.
L’atteinte cardiovasculaire est rare, caractérisée essentiellement par l’hypertension artérielle pulmonaire, dont la fréquence est inférieure à 1%, intéressant surtout la MG de type 1. L’hypertension de l'artère pulmonaire (HTAP) peut être isolée ou s’intégrer dans un syndrome hépato-pulmonaire. Le rôle éventuel du traitement enzymatique substitutif dans l’apparition ou l’aggravation de l’HTAP reste discuté.
Les atteintes valvulaires, essentiellement les calcifications non rhumatismales mitro-aortiques, et l’atteinte myocardique interstitielle sont exceptionnelles. [28]
Le retentissement psychosocial de toutes ces manifestations est bien évidemment important avec une perturbation de l’image corporelle[1].
2-MG type 2 aigu neuronopathique :
C’est la forme la plus sévère et la plus rare. Elle débute généralement chez le nourrisson de 3 à 6 mois (parfois, in utero) par une atteinte systémique avec
20
hépato splénomégalie et une atteinte neurologique précoce et sévère. Les premiers signes sont une paralysie oculomotrice ou un strabisme fixé bilatéral associés secondairement à des signes bulbaires, en particulier des troubles sévères de la déglutition, une spasticité progressive et des mouvements choréo-athétosiques. Les convulsions sont plus tardives, se manifestant par une épilepsie myoclonique résistante aux traitements antiépileptiques.[10]
La «triade » strabisme, trismus et opisthotonos est considérée comme quasi-pathognomonique de la MG de type 2 dont l’espérance de vie ne dépasse pas l’âge de 2 ans.[29] Une ichtyose congénitale peut être présente.
3-MG type 3 : forme chronique :
Associé à l'atteinte du foie, de la rate et des os, le type 3 se caractérise, comme le type 2, par une atteinte cérébrale d'évolution progressive.
21
Tableau 1 : Principales caractéristiques des 3 formes de la MG. [35]
Principales caractéristiques Type 1 Non-neurologique > 95 % des patients Type 2 Neurologique Aigu ~ 1 % des patients Type 3 Neurologique subaigu 2–3 % des patients Incidence 1:40 000–1:60 000 1:850 dans population ashkénazes < 1:100 000 < 1:50 000 à < 1:100 000 Transmission Autosomique
récessive Autosomique récessive Autosomique récessive Prédilection
ethnique
Pan
ethnique/population
Ashkénaze Pan ethnique
Pan
ethnique/Suédois Norbottniens Pic d’âge à
l’installation < 5 à > 80 ans 9–11 mois Enfance ou adolescence
Hépato splénomégalie Symptômes hématologiques Atteinte ostéoarticulaire Atteinte neurologique Âge au décès + → +++ + → +++ + → +++ Absente
Enfant_ âge adulte
+ → ++ +++ Absente +++ Médiane 9 mois + → ++++ + → ++++ ++ → ++++ Progressive Enfant âge adulte
22
FIGURE 7 : CONTINUUM CLINIQUE ENTRE LES PHENOTYPES DE LA MG EN
FONCTION DES MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES, ADAPTE DE SIDRANSKY ET AL. [36]
23
24
Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive et analytique concernant deux cas cliniques de MG type 3 touchant une sœur et un frère de la même famille ; ayant été admis, hospitalisés, diagnostiqués, et suivis dans l'unité de neuropédiatrie et maladies neurométaboliques au service P2 à l’hôpital d'enfant de Rabat.
Pour chaque malade : on a analysé les données démographiques (âge et sexe) , antécédents personnels et familiaux, les éléments du diagnostic à savoir les manifestations cliniques , les résultats des examens d’orientation et de confirmation, le traitement et l’évolution .
25
1-Observations :
Observation n1 : • Identité :
Il s’agit de l’enfant F.J , âgée de 3 ans, originaire et habitante à Sidi Slimane, Ramedist.
• Motif d’hospitalisation : Pâleur cutanéomuqueuse • Antécédents :
Personnels Médicaux : Grossesse suivie menée à terme
- Accouchement par voie basse avec bonne adaptation à la vie extra-utérine.
- Emission du méconium <24 heures
- Allaitement au sein jusqu’à l’âge de 9 mois - Vaccination respectée selon le PNI
- Développement psychomoteur : maintien de la tête a l’âge de 3 mois, station assise à l’âge de 6 mois, marche non encore acquise. Pour le langage, elle a commencé à prononcer quelques mots puis arrêt de progression.
Personnels chirurgicaux : Jamais opérée
Antécédents familiaux : Mère âgée de 24 ans, bien portante, G2P2E2 , femme au foyer
- Père âgé de 40 ans, bien portant, maçon - Pas de notion de consanguinité
26 • Histoire de la maladie :
La symptomatologie clinique remonte à l’âge de 17 mois (Mai 2017) par l’installation sur 3 mois d’une pâleur cutanéomuqueuse généralisée, une augmentation progressive du volume abdominal sans signes digestifs. Le tout évoluant dans un contexte d’asthénie et d’apyrexie.
• Examen clinique :
L'examen général trouve un enfant conscient, asthénique, stable sur le plan hémodynamique : eupnéique et apyrétique. Poids : 11kg taille : 87cm PC : 48cm L'examen physique :
Examen cutanéomuqueux :
Pâleur cutanéomuqueuse généralisée avec Conjonctives décolorées. Pas de taches pures purique, pas d’hématomes
Examen abdominal :
A l’inspection, l'abdomen est distendu sans circulation veineuse collatérale.
A la palpation on trouve une splénomégalie à 3 travers de doigts, une hépatomégalie avec une flèche hépatique à 11 cm. Les orifices herniaires sont libres.
Examen cardio-vasculaire :
TA : 130/ 80 Mmhg pouls : 98 battements /min
A l'inspection, pas de déformation thoracique, pas de turgescence jugulaire.
Pouls périphériques présents et symétriques, pas d'œdèmes des membres inférieurs, pas de reflux hépato-jugulaire , choc cardiaque en place.
27
A l'auscultation, B1 et B2 sont bien perçus, pas de souffle ni de bruits surajoutés.
Examen pleuro pulmonaire :
A l’inspection, le thorax est symétrique, non déformé, pas d'hippocratisme digital .
Fréquence respiratoire : 30 cycles / min
La percussion ne trouve pas une matité déclive ou un tympanisme. A l'auscultation les murmures vésiculaires sont bien perçus.
Examen neurologique : Enfant est conscient avec un bon contact Marche et station debout impossibles.
Force globale : l'enfant ne tient pas le Barré et le Mingazzini. Force segmentaire est difficile à apprécier.
Coordination motrice est difficile à apprécier. Tonus normal (central et périphérique).
Reflexes ostéotendineux présents et symétriques
Examen des paires crâniennes n'objective pas ni de paralysie oculomotrice, ni de paralysie faciale. Pas de trouble de déglutition. Motricité linguale est conservée.
Examen ostéoarticulaire :
Pas d'asymétrie des membres inférieurs, de longueur égale.
Les articulations sont libres avec une mobilité articulaire passive possible et indolore.
Pas de signes inflammatoires en regard des grosses articulations. Examen des aires ganglionnaires est sans anomalies. Examen des organes génitaux externes :
28
Sexe féminin, pas d'ambigüité sexuelle. Méat urétral est en place.
• Conclusion clinique :
Nourrisson de sexe féminin, âgé de 17 mois, admis pour pâleur cutanéomuqueuse, ayant comme Antécédents un retard psychomoteur, qui présente depuis 3 mois une pâleur cutanéomuqueuse avec ballonnement abdominal et une asthénie généralisée, chez qui l’examen clinique objective une pâleur cutanéomuqueuse, une distension abdominale, hépatoslénomégalie.
• Diagnostics à évoquer : Devant une pâleur cutanéomuqueuse et une splénomégalie on peut évoquer :
Origine hématologique : hémopathie maligne : leucémie, lymphome
Anémie hémolytique
Origine infectieuse : leishmaniose viscérale Hypertension portale (HTP)
Maladie de surcharge lysosomale : muccopolysacharidose, MG
• Bilan de 1ere intention : biologie :
La numération formule sanguine montre une anémie hypochrome microcytaire (hémoglobine 3 ,2 g/L , VGM : 65 ,4 , TCMH : 22,2) , une formule leucocytaire normale : GB : 5620 /mm »3,, PNN : 2090 / mm3 , et une thrombopénie 85000/ mm3 .
Bilan martial met en évidence une transferrine à 3,96 ET une férritinémie élevée à 211 mg /L et une capacité totale de transferrine à 5,25
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Ionogramme et le bilan lipidique sont revenus normaux. Le bilan hépatique n'a pas montré d’anomalies :
Pas de cytolyse : ASAT : 38 UI, ALAT: 8 UI
Pas de choléstase : YGT : 110 UI , bilirubine totale à 8 mg/L Pas d'insuffisance hépatocellulaire : TP : 96% , albumine est non
faite .
Bilan d’hémostase révèle un allongement du TCA : 1,47 s Une CRP est légèrement élevée à 17 mg/l.
Radiologie :
Echographie abdominale trouve une rate à 14cm et un fois à 15 cm .
Sur la base des données cliniques et paracliniques de première intention le bilan a été complété par :
• un médulogramme à la recherche des cellules de gaucher revenant normal
• Bilan métabolique comprend :
• Le dosage enzymatique : non disponible à l'hôpital .
• le dosage de l’activité chitotriosidase : 18290 (13 fois la normale).
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• Le diagnostic positif de la MG : Etude génétique revenant en faveur d’une mutation du gène GBA c-754>A .p a l’état homozygote.
Suite à la confirmation par étude génétique de la MG, l'indication du traitement enzymatique de substitution à base de l'Imiglucérase avec une dose de 60UI/KG/14J, a été mis en place le 24 septembre 2018 .
• Evolution avant la mise en place du traitement :
Au cours de l'exploration et avant la confirmation du diagnostic, la patiente a été hospitalisée au service à deux reprises pour :
Une anémie mal tolérée qui a nécessité une transfusion en culot globulaire, et une mise sous antibiotique avec bonne évolution clinique.
Infection respiratoire à germe atypique, la patiente a été mise sous antibiotique avec bonne amélioration.
RPM Hépatosplénomégalie Paleur cutanéomuqueuse Anémie Thrombopénie Férritinémie élevéé
Activité chitotriosidase à 18 fois la normale Hépatosplénomégalie à l'échographie
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1 mois après, le traitement a pu être délivré grâce à l'accord avec la pharmacie de l'hôpital pour traitement des malades Ramedists .
• Evolution après la mise en place du traitement :
La patiente a développé des signes neurologiques à savoir ; des myoclonies et une paralysie oculaire supranucléaire horizontale.
Alors, de la forme essentiellement viscérale qui décrit le tableau clinique de la MG type 1, le nourrisson a développé des signes neurologiques ce qui est en faveur de la MG type 3.
Examen clinique objective un abdomen distendu avec une hépato splénomégalie.
Examen des aires ganglionnaire ; ADP occipitale 1cm, ADP chaine jugulocarotidienne <1cm, multiples ADP iliaques dont le plus rand est de 1,5 cm
Examen neurologique : marche et station debout impossible, reflexes ostéotendineux présents et symétriques, dystonie oculomotrice. Examen oculaire : verticalité du regard
• Devant ce tableau clinique, un bilan d’évaluation du terrain a été demandé :
Echographie abdominale : foie : 15 cm, rate : 14cm
Examen ophtalmologique objective une verticalité du regard . TDM cérébral : normal
Echo cœur est normal
IRM volumétrique abdominale non faite par défaut d’anesthésie IRM fémur non faite par défaut d’anesthésie
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Radio bassin, rachis, fémur est sans anomalies
La patiente a été alors reclassée Gaucher type 3. Elle a continué à bénéficier son traitement mais elle a malheureusement décédé le 23 Janvier 2019 dans un tableau infectieux.
33 Observation n 2 :
• Identité : MA-J , âgé de 2 ans, originaire et habitant à sidi Slimane, Ramedist
• Motif d’hospitalisation : distension abdominale avec fièvre • Antécédents :
Personnels médicaux :
- Grossesse suivie, menée à terme, accouchement par voie haute sur dépassement de terme cri immédiat émission du méconium dans les 24 heures suivant l’accouchement
- Allaitement au sein exclusif jusqu'à l’âge d’un an
- Le développement psychomoteur : tenue de la tête a l’âge de 3 mois, position assise à l’âge de 7 , premiers mots à l’âge d’un an et demi, marche sans appui à l’âge d’un an et demi
- Vaccination selon le PNI respectée Chirurgicaux : jamais opéré
Antécédents familiaux :
- Mère âgée de 24 ans, bien portante, G2P2E2, femme au foyer - Père âgé de 40 ans, bien portant, maçon
- Niveau d’instruction des parents est bas - Pas de notion de consanguinité
- Sœur suivie pour MG type 3. • Histoire de la maladie :
La symptomatologie clinique remonte à l’âge d’un an (Avril 2018) , par l’installation d’ une augmentation progressive du volume abdominal, une diarrhée, contenant des débris alimentaires, fréquentes mais peu abondantes,
