Prévention des complications osseuses

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R ÉSUM É Summary

Dans le myélome multiple, l’os est soumis à plusieurs contraintes : la destruction de la structure osseuse par le développement des plasmocytes tumoraux, la perte osseuse induite essentiellement par la corticothérapie mais également le déconditionnement musculaire. Les enjeux de la prévention des complications osseuses sont à la fois de préserver la fonction et de lutter contre les fractures et les troubles statiques afin de maintenir la qualité de vie des patients. Elle repose sur une interaction multidisciplinaire entre les spécialistes du myélome et ceux de l’appareil locomoteur et doit se penser tout au long de la maladie.

Mots-clés : Fracture − Ostéoporose − Kinésithérapie − Activité physique − Qualité de vie.

In multiple myeloma, the bone is subjected to several pressure:

the destruction of the bone structure by the development of plasmocytes; bone loss induced mainly by corticosteroids but also muscle deconditioning. The stakes of prevention of bone complications will be both to preserve the function, to fight against fractures and static disorders in order to maintain the quality of life of the patients. It is based on a multidisciplinary interaction between hematologist and professionnals of musculoskeletal system must be thought of throughout the disease.

Keywords: Fracture − Osteoporosis − Physical therapies − Physical activity − Quality of life.

Prévention des complications osseuses

Prevention of bone complications

D. Leguy*, M.H. Vieillard*^,**

* Département universitaire de rhumatologie, CHU de Lille.

** Département des soins de support, centre Oscar-Lambret, Lille.

L’

atteinte osseuse du myélome multiple (MM) est présente dans plus de 85 % des cas au diagnostic (1) et résulte de la prolifération plasmocytaire monoclonale au sein du tissu osseux. Les plasmocytes induisent une augmentation de l’ostéolyse et une inhibition de l’ostéoformation via plusieurs facteurs modifiant l’équilibre du remodelage osseux.

Cela entraîne une destruction des travées osseuses responsables d’une fragilité osseuse pouvant conduire aux fractures vertébrales ou périphériques. Les mani- festations osseuses sont fréquemment révélatrices et responsables de douleurs. La prolifération tumorale peut également entraîner une compression neurologique au rachis (épidurite). L’hypercalcémie, fonction du volume tumoral, peut être révélatrice du MM et est présente chez 9,5 % des patients ; elle est aggravée en présence d’une atteinte rénale.

Prévention des complications osseuses

Lorsqu’elle n’est pas révélatrice, la recherche d’une atteinte osseuse est systématique chez les patients atteints de MM. Si les radiographies standard du squelette axial sont rapidement obtenues et peu coûteuses, elles nécessitent de multiples manipula-

tions du patient. Elles sont cependant peu sensibles, ne permettent pas de différencier les fractures ostéo- porotiques des fractures malignes et il peut exister une variabilité inter observateur dans leur interprétation.

Elles peuvent avantageusement être remplacées par le système EOS : système d’imagerie à rayons X permettant d’obtenir 2 incidences orthogonales de face et de profil de l’ensemble du squelette (de la tête aux pieds) en charge avec une très faible irradiation et la possibilité de reconstruction 3D. L’avantage du système EOS est d’éviter les manipulations multiples du patient et d’avoir une imagerie debout. La TEP (tomographie par émission de positons)-scanner au 18FDG (fluoro- désoxyglucose) permet de réaliser une imagerie du corps entier, d’évaluer le risque fonctionnel osseux sur la tomodensito métrie (TDM) et la réponse au traitement (2). Les 2 examens indispensables pour évaluer le risque de complications osseuses sont le scanner et l’IRM.

Évaluation du risque fonctionnel des lésions osseuses

Évaluation du risque de fracture

Le scanner (scanner dédié ou scanner de la TEP) est rapide à réaliser sur un patient couché et il nécessite peu de manipulations. Il permet de détecter de petites lésions ostéolytiques avec une haute sensibilité et une bonne

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plus irradiant que les radiographies standard. Il permet d’analyser finement, sur les différents segments (cervical, dorsal et lombaire) et sur chaque vertèbre, l’atteinte des zones de contraintes (corps vertébral en avant, arc postérieur en arrière) ainsi que l’atteinte du mur posté- rieur. Il permet également d’évaluer la statique globale du rachis et les éventuelles déformations dans les plans frontal et sagittal, le plus souvent en cyphose (figure 1).

Au niveau du bassin, les zones à risque sont les cotyles et les extrémités supérieures des fémurs. Sur les os longs, c’est l’étendue de l’atteinte le long de la dia- physe et l’amincissement cortical qui seront analysés.

L’étude des différentes structures, associée à l’éva- luation de la douleur, permet de calculer des scores de risque fonctionnel. Au niveau du rachis, on peut par exemple utiliser le score SINS (Spinal Instability Neoplastic Score) [3]. Pour les os périphériques, le score de Mirels est fréquemment utilisé sur les radiographies standard, mais est transposable au scanner (4). D’autres scores peuvent également être utilisés.

Fractures et risque neurologique

Un examen neurologique doit être réalisé pour recher- cher des signes cliniques de compression neurologique.

Là encore, l’état neurologique peut être apprécié par le score de Frankel, allant de A (paralysie sensitivo- motrice complète) à E (sensibilité et motricité normales) [figure 2].

L’IRM est très sensible pour détecter les lésions de remplacement médullaire, les modifications du signal de la graisse et apprécier les rapports avec les structures neurologiques. Elle permet une évaluation de l’ensemble du rachis et du bassin, voire une imagerie corps entier lorsqu’elle est disponible. Elle permet également d’analyser les fractures, d’en préciser l’ancienneté et de distinguer les fractures bénignes des fractures malignes.

Elle est peu irradiante, mais ne permet pas d’évaluer le risque fracturaire, puisqu’elle visualise mal le tissu osseux. L’IRM a un intérêt pronostique avant et après un traitement intensif, ainsi que dans le dépistage des rechutes en cas de MM peu ou non sécrétant (5). En cas de MM asymptomatique, la présence d’une lésion focale supérieure à 5 mm de diamètre en IRM devrait inciter au traitement (2). Le tableau rassemble les dif- férents examens permettant la visualisation des lésions du MM et précise leur intérêt dans la prise en charge diagnostique (5) et thérapeutique osseuse.

Tableau. Pertinence des examens d’exploration du squelette dans le MM.

Radiographie TDM IRM TEP-scan Visualisation des lésions ostéolytiques

du squelette axial et périphérique X XX XX

Infiltration médullaire tumorale XX X

Fracture vertébrale X X X X

Différence fracture maligne/bénigne X X X

Évaluation du risque fracturaire X X

Compression neurologique X XX X

Guidage d’une biopsie osseuse

percutanée X X

Figure 1. TDM du rachis. Fracture vertébrale de T12 ostéo- lytique (3) avec préservation partielle de la corticale et présence de travées intralésionnelles résiduelles (4), atteinte du corps vertébral (1), du pédicule gauche (6), de l’arc postérieur (2) et du mur postérieur (5).

Figure 2. IRM du rachis lombaire. Lésion de T12 avec fracture vertébrale et épidurite postérieure.

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Ostéoporose

La déminéralisation osseuse globale induite par le MM et ses traitements, au premier rang desquels la cortico- thérapie, entraîne une ostéoporose et accroît le risque de fractures prédominant en vertébral. L’incidence des fractures ostéoporotiques est variable selon les études, pouvant aller jusqu’à 66 % (6), bien que certains auteurs ne dissocient pas les fractures ostéoporotiques des fractures pathologiques (7). L’évaluation de la masse osseuse (densité minérale osseuse [DMO]) se fait par absorptiométrie biphotonique à rayons X sur au moins 2 vertèbres lombaires analysables, au col fémoral et à la hanche totale. E. Muchtar et al. (8) n’ont pas mis en évidence de corrélation entre l’ostéodensitométrie (DMO) et l’extension des lésions lytiques. En revanche, ils ont montré une amélioration de la DMO au col fémoral en cas de réponse complète au traitement. Certaines études retrouvent une ostéoporose plus fréquente chez les patients atteints de MM à IgA (9). En pratique, il serait intéressant de proposer une mesure de la DMO au diagnostic et après l’arrêt du traitement mensuel par inhibiteur de la résorption osseuse (IRO), chez les patients traités pour un MM, afin d’évaluer l’intérêt de poursuivre ou de reprendre ce traitement à un rythme moindre, selon les schémas antiostéoporotiques, avec une réévaluation régulière de la DMO.

Traitements spécifiques de l’os du myélome

Les complications osseuses du MM sont retrouvées dans la littérature sous le terme d’“événements osseux” (EO) ou Skeletal Related Events (SRE) pour les Anglo-Saxons.

Il s’agit d’un indice composite, créé pour évaluer l’effi- cacité des traitements IRO. Cet indice comprend non seulement des complications osseuses (fractures, compressions neurologiques, hypercalcémie), mais également certains de leurs traitements (recours à la radiothérapie ou à la chirurgie). En fonction des études, le critère composite SRE ne contient pas toujours les mêmes complications ni les mêmes traitements. Sa formulation n’est pas non plus identique. Il peut s’agir d’une expression quantitative (nombre de SRE par patient, nombre de patients présentant un SRE) ou d’une expression temporelle (retard d’apparition du premier SRE en cours d’étude, etc.). Ces éléments rendent délicate la comparaison des études d’efficacité des IRO.

De plus, au-delà de leur utilisation, la prise en charge préventive des lésions osseuses par des traitements locaux a permis de développer des stratégies inter- ventionnelles réduisant le risque de survenue d’EO.

Enfin, les traitements systémiques du MM ont évolué.

Plusieurs études montrent une action ostéoformatrice probable des inhibiteurs du protéasome − comme le bortézomib (8, 10) ou le carfilzomib (11) − réduisant le nombre de SRE et le recours aux bisphosphonates (BP).

C’est donc l’ensemble de la stratégie thérapeutique du MM qui concourt à la réduction des EO.

Traitements systémiques Inhibiteurs de la résorption osseuse

Les BP sont des analogues des pyrophosphates de calcium. Ils inhibent la résorption osseuse en induisant l’apoptose des ostéoclastes matures. Ils permettent une réduction significative de la mortalité, des SRE et des douleurs (12). Le zolédronate 4 mg par mois en i.v. est le plus couramment utilisé, mais d’autres BP comme le pamidronate 90 mg par mois en i.v. ou le clodronate 1 600 mg par jour per os à jeun sont également des alternatives (13-15).

Un syndrome pseudo-grippal peut être observé quelques jours après la perfusion de BP, le plus souvent résolutif après la prise de paracétamol. Une insuffisance rénale est rapportée dans 17 % des cas sous acide zolé- dronique (16) et nécessite une surveillance étroite de la fonction rénale avant chaque injection de BP. Les BP per os peuvent être responsables de troubles digestifs. Un bilan dentaire doit être réalisé avant l’instauration du traitement, et un suivi régulier est indispensable pour réduire le risque d’ostéonécrose des maxillaires (17, 18).

Le dénosumab est un anticorps monoclonal anti-RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) humanisé, qui n’a pas encore d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans la prévention des complications osseuses du MM. Dans l’étude de N. Raje et al. (16), le dénosumab 120 mg par mois en s.c. n’est pas inférieur au zolédronate 4 mg par mois en i.v. en ce qui concerne le nombre de SRE et le délai de survenue de ceux-ci. Une attention particulière sera de mise à l’arrêt du traitement en raison de la description d’un possible effet rebond à l’arrêt du dénosumab 60 mg pendant 6 mois utilisé dans l’ostéoporose (19).

D’après les recommandations de l’ASCO® 2018 (20), un traitement par IRO est indiqué dans le MM chez les patients :

✓présentant des lésions lytiques ou des fractures vertébrales sur les radiographies standard, le scanner ou l’IRM ;

✓ayant des douleurs sur des lésions lytiques ou en cas d’EO (recours à la radiothérapie, à la chirurgie stabilisatrice d’une fracture ou en prévention d’une fracture) ;

✓ayant une ostéopénie ou une ostéoporose densito- métrique, même en l’absence de lésion lytique radio- graphique.

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minée), sauf en cas d’ostéoporose associée à une fracture vertébrale ou à un T-score inférieur à – 2,5 DS sur 1 des 2 sites.

La durée optimale du traitement n’est pas connue (2, 20, 21). Les recommandations de l’ASCO® préco- nisent un traitement continu de 2 ans. Un espace- ment des doses peut être discuté chez les patients présentant une maladie stable ou avec une bonne réponse au traitement. En cas de MM non actif ou de traitement d’entretien, le zolédronate peut être administré tous les 3 mois (15). Le traitement par BP peut être arrêté en cas de rémission complète ou de très bonne réponse partielle à la chimiothérapie, puis repris en cas d’évolutivité ou de nouvel SRE.

Cependant, la durée de traitement mériterait d’être étudiée sur des essais récents prenant en compte la dose cumulée de traitement par IRO, l’efficacité sur l’os des traitements actuels du MM ainsi que les traitements locaux disponibles pour prévenir les événements osseux du MM.

Hypercalcémie

Avant tout traitement, il faut éliminer les autres causes d’hypercalcémie et s’assurer du caractère secondaire de celle-ci en dosant la PTH (Parathyroid Hormone, hormone parathyroïdienne), qui doit être abaissée en cas d’hypercalcémie néoplasique. Le premier traitement consiste en une hydratation abondante, orale et intraveineuse (2 à 4 l/j) [22]. En cas de résistance à l’hydratation, le zolédronate 4 mg i.v. (23) est le traitement de choix, sous surveillance de la fonction rénale. Il peut être répété si besoin. Le dénosumab a été étudié en seconde intention (24), mais n’a pas encore l’AMM en France dans cette indication. La corticothérapie, en diminuant l’absorption digestive du calcium et la masse tumorale, permet également de corriger l’hypercalcémie.

Traitements osseux locaux

De multiples techniques de traitement local des lésions osseuses secondaires sont disponibles. Il peut s’agir de traitements de stabilisation osseuse ou de réduction tumorale. Ces techniques peuvent s’associer entre elles au cours d’un même geste ou se succéder au cours de la vie du patient. Leurs indications doivent, au mieux, être discutées en réunion de concertation pluridisci- plinaire (RCP).

afin de le consolider (figure 3). Au niveau du rachis, la vertébroplastie peut être précédée d’une expansion vertébrale par ballonnet (cyphoplastie). Ces ballon- nets sont insérés dans la vertèbre par voie percuta- née, gonflés afin de créer une néocavité et parfois de restaurer partiellement la hauteur vertébrale. Puis ils sont retirés avant d’injecter le PMMA avec une pression moins importante grâce à la néocavité créée, et donc avec une diminution du risque de fuite de PMMA. Il a été démontré une efficacité de ces techniques sur la diminution des douleurs, une amélioration de l’index de Karnofsky, du score de qualité de vie SF-36 et du temps d’alitement (25, 26). La cyphoplastie est plus longue et plus coûteuse que la cimentoplastie simple, et il n’y a pas de différence en termes d’efficacité sur la douleur comparativement à une simple cimentoplastie (27-30).

D’autres techniques d’expansion vertébrale peuvent également être utilisées.

• Chirurgie

En cas de compression neurologique ou de fracture périphérique, une chirurgie de décompression et/ou de stabilisation doit être réalisée en urgence. Dans les autres cas, l’anticipation de la complication fracturaire ou compressive se fait en appréciant le risque selon les données décrites ci-dessus et, au mieux, au cours d’une

Figure 3. Cimentoplastie sous scanner d’une lésion ostéolytique de L4 (A) et de l’aile iliaque gauche (B).

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RCP dédiée aux lésions osseuses. Le développement des techniques de chirurgie stabilisatrice et/ou décom- pressive par voie mini-invasive a réduit la morbidité per- et postopératoire. Ces techniques permettent une reverticalisation rapide du patient et un accès rapide aux traitements systémiques du MM (31).

• Tuteurs externes

Un corset rigide thermomoulé et/ou une minerve peuvent être mis en place à titre antalgique et/ou sta- bilisateur en cas de risque fracturaire multi-étagé. Ces tuteurs externes ont pour but de réduire les douleurs mécaniques engendrées par l’instabilité et d’éviter l’installation de troubles statiques, en particulier en cyphose. Ils permettent ainsi au patient de commen- cer rapidement le traitement systémique du MM. Le sevrage devra être discuté en fonction de l’évolution des lésions et de la persistance du risque fracturaire.

La durée de leur port doit être la plus brève possible afin de limiter le déconditionnement musculaire (32).

Techniques de réduction tumorale

• Radiothérapie

Le tissu myélomateux est très radiosensible et la radiothérapie est le traitement du plasmocytome solitaire (33, 34). Dans le MM, environ un tiers des patients ont recours à la radiothérapie au cours de leur maladie. Dans 42 % des cas, elle est réalisée pour une prise en charge palliative antalgique, avec une efficacité complète dans plus de 75 % des situations. Dans 15 % des cas, elle est prescrite pour la prévention des fractures ou pour une consolidation postchirurgicale.

Dans 16 % des cas, elle est indiquée pour la prise en charge de complications neurologiques ainsi que d’autres indications (atteintes extramédullaires, raisons esthétiques, etc.) [35]. Les techniques d’irradiation en conditions stéréotaxiques permettent de réduire les volumes d’irradiation ainsi que le risque de myélosuppression et de protéger les structures nobles.

Il faut cependant rester vigilant en cas d’association avec certains traitements (35-37).

• Thermoablation par radiofréquence (RFA) Il s’agit d’une technique de radiologie interventionnelle permettant de détruire une lésion tumorale par la chaleur (≈ 70 °C). Elle peut être utilisée en remplacement de la radiothérapie ou en cas de récidive locale après radiothérapie. L’objectif est de diminuer le volume tumoral et d’obtenir un effet antalgique (38). Elle nécessite une consolidation osseuse par cimentoplastie réalisée dans le même temps en raison de la destruction osseuse qu’elle entraîne.

• Coblation

Elle est proche de l’ablation par radiofréquence, mais avec des températures inférieures (environ 45 °C), permettant de créer une cavité, tout en diminuant le risque de lésion des tissus adjacents. Le volume traité est plus faible qu’avec la radiofréquence. Une cimentoplastie peut également être réalisée dans le même temps en cas de risque de fracture (39).

Soins de support

Tout au long de la maladie, il existe un déconditionne- ment musculaire et parfois cardiovasculaire important, induit par les traitements, les douleurs, les complications osseuses, et en particulier les fractures pourvoyeuses de déformations rachidiennes. Ce déconditionnement est également induit par l’immobilisation relative parfois prolongée, la crainte d’une nouvelle fracture pouvant aller jusqu’à la kinésiophobie (peur du mouvement). La sédentarité et l’âge peuvent être des facteurs de risque prévalents qui aggravent le déconditionnement. Ce dernier devrait être évalué dès le début de la prise en charge, en particulier chez les sujets âgés. Une kinésithé- rapie d’entretien musculaire, voire un reconditionnement à l’effort devraient être proposés si besoin, associés à la prévention des risques de chute. Une fois le reconditionnement global réalisé, la reprise ou l’orientation vers une activité physique adaptée peut également être proposée de façon personnalisée en fonction du risque fracturaire.

L’activité (professionnelle, domestique, transports et loisirs) doit être évaluée et adaptée à la pathologie et aux risques fonctionnels éventuels.

Conclusion

Le traitement du MM a beaucoup évolué, avec une nette amélioration de la survie des patients. Les séquelles, en particuliers osseuses, peuvent cependant grever sévèrement la qualité de vie des malades. La prise en compte de l’os du MM doit se penser en termes de prévention, tout au long de la maladie :

✓dès le diagnostic, en traitant rapidement, par des gestes locaux, les lésions à risque fonctionnel, sans retarder la prise en charge systémique ;

✓tout au long du traitement, en limitant le décondi- tionnement musculaire, en luttant contre la cyphose et en prévenant les risques de complications osseuses par les IRO ;

✓à distance de l’arrêt de ces traitements, en dépistant l’ostéoporose.

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28th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease Madrid, 21-24 avril 2018

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Dr Marie-Pierre Ledoux (Strasbourg)

Rédactrice Dr Anne Visbecq (Cheffes-sur-Sarthe)

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