Résumé :Les auteurs rapportent 6 observations de maladie de Gaucher type 1, colligées sur une période de 15 ans entre janvier 1980 et décembre 1995. Il s'agit de 4 nourrissons et 2 enfants. Le tableau clinique associe une spléno- mégalie (6 cas), une hépatomégalie (6 cas), des signes d'hypertension portale (1 cas), et une anémie (6 cas), une pan- cytopénie (4 cas). Le médullogramme a mis en évidence des cellules de Gaucher (6 cas). Justifiée par l'hypersplénis- me et le volume important de la rate, une splénectomie est réalisée chez 2 malades (le nourrisson de 15 mois, l'enfant de 7 ans) L'évolution s'est avérée favorable chez le grand enfant, malheureusement défavorable chez le nourrisson.
Mots-clés :maladie de Gaucher - splénomégalie - splénectomie
LA MALADIE DE GAUCHER
(A propos de 6 cas)
GAUCHER DISEASE
( About 6 cases)
M. SBIHI, Z. JOUHADI, N. MIKOU, H. HADJ KHALIFA
Tiré à part: M. Sbihi : service de pédiatrie III, hôpital d'enfants, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc
Abstract :The authors report 6 cases of type 1 Gaucher's disease, observed during 15 years between january 1980 and december 1995. These observations concern 4 babies and 2 children.
Clinical presentation associated splenomegaly (6 cases), hepatomegaly (6 cases) and portal hypertension (1 case), and anemia (6 cases), pancytopenia (4 cases). The medullogram showed Gaucher's cells (6 cases). No evidence of bone lesion was found. Splenectomy was performed in 2 cases (1 baby and 1 child), in presence of hypersplenism and high volum of the spleen. The child presented a successful follow-up, meanwhile the baby presented an unsuc- cessful evolution.
Key-words : Gaucher's disease - splenomegaly - splenectomy
¢üî∏e
:
á°SGQódG √òg ‘ ÉædhÉæJ ó≤d
6
∫ÉØWC’G ÖW áë∏°üà »Ñ°ü©dG ‹ÓàY’G Ò¨dG øeõŸG É¡∏μ°T ‘ á«°TƒZ AGód ä’ÉM
3
ôjÉæj ÚH Ée AÉ°†«ÑdG QGódÉH ∫ÉØWC’G ≈Ø°ûà°ùÃ
1980
ÈæLOh
.1995
óæY ä’É◊G √òg ÉææjÉY
4
) óÑμdGh ∫Éë£dG áeÉî°V ÚH ™ªL …ôjô°ùdG ∫hó÷G .¿GÒÑc ¿ÓØWh ™°VQ
6
ájQó°U á«aOQ IQhO ,(ä’ÉM
) á«æ£H
1
) ΩódG ô≤a áeRÓàe ,(ádÉM
6
) äÉjôμdG á∏b âæ«H ájƒeód’ ᨫ°üdG ójóëàdG ¿EG .(ä’ÉM
4
§«£îàdG ô¡XCG óbh .(ä’ÉM
ºî°†àdGh á«dÉë£dG •ôa ÖÑ°ùH ΩÉàdG ∫Éë£dG ∫É°üÄà°SG øe ¿É°†jôe OÉØà°SG ó≤d .ä’É◊G ™«ªL ‘ á«°TƒZ ÉjÓN øe GOóY »YÉîædG .∫Éë£∏d ÒÑμdG .™«°Vô∏d áÑ°ùædÉH ÉÄ«°Sh ÒÑμdG πØ£∏d áÑ°ùædÉH ÉÑ«W ¿Éc ÚàdÉ◊G ÚJÉ¡d Qƒ£àdG
»```°Tƒc ¢Vôe
Oó°üH )
6
( ádÉM
INTRODUCTION
La maladie de Gaucher (MG), est due à une anomalie génétique de transmission autosomique récessive tou- chant la glucocérébrosidase, enzyme nécessaire à la dégradation des sphingolipides. Il en résulte une accu- mulation des glycosylcéramides dans les macrophages, des différents sites de l'organisme et notamment au niveau du système réticulo-endothélial. Il existe trois formes cliniques de MG :
la MG type 1 : la plus fréquente, caractérisée par l'ab- sence de manifestations neurologiques et par conséquent sa relative tolérance clinique.
la MG type 2 et type 3 : où les signes neurologiques sont notés au premier plan, entraînant le décès dans le bas âge.
Nous rapportons dans cette étude cinq observations de MG type 1 chez l'enfant colligées dans notre service avec revue de la littérature concernant les moyens actuels de diagnostic et de traitement de cette affection.
MALADES ET METHODES
Notre étude concerne 6 observations de maladie de Gaucher type 1 colligées au service de Pédiatrie III entre janvier 1980 et décembre 1995. Nous retenons comme critères d'inclusion un tableau clinique évocateur, fait de splénomégalie isolée avec présence de cellules de Gaucher au médullogramme.
RESULTATS
Nos six malades se répartissent en quatre nourrissons âgés de 7 mois, 10 mois, 15 mois et 18 mois, un grand enfant de 7 ans et une adolescente de 15 ans. Il s'agit de deux garçons et 4 filles. Une consanguinité de premier degré est notée dans 3 cas. Des antécédents familiaux de splénomégalie sont rapportés dans trois observations. Le motif de consultation est l'augmentation du volume de l'abdomen dans les 6 cas. L'interrogatoire retrouve la notion de pesanteur de l'hypochondre gauche dans les 3 cas. A l'examen clinique la splénomégalie est présente dans tous les cas. L'hépatomégalie est également notée chez tous les malades, discrète dans 4 cas, de volume modérée dans deux cas. Aucun d’entre eux ne présente une atteinte osseuse. Le développement staturo-pondéral est normal chez 5 malades, un nourrisson de 15 mois présente une insuffisance pondérale secondaire à une mauvaise prise en charge nutritionnelle. Sur le plan bio- logique tous les patients de notre série présentent une anémie avec un taux moyen d'hémoglobine à 8 g % ml.
Le bilan radiologique osseux ne montre pas d'anomalies.
Le suivi de ces malades, pendant une durée moyenne de 2 ans, est marqué par la survenue d'une pancytopénie chez 2 malades (le nourrisson de 10 mois et l'enfant de 7 ans) avec manifestations hémorragiques fréquentes et par une énorme splénomegalie gênant l'activité de l'en- fant. Ces 2 patients ont subi une splénectomie totale.
Observation n°1
Sanaa, âgée de 15 ans, née de parents consanguins, est hospitalisé pour splénomégalie isolée. Son frère âgé de 20 ans est suivi au service de médecine interne pour maladie de Gaucher. Sanaa se plaint depuis l'âge de 10 ans, de pesanteur de l'hypochondre gauche et depuis 3 mois elle a présenté à 3 reprises des hématémèses de faible abondance. L'examen à son admission, note chez cette fillette qui pèse 40 kg (-1 DS) et qui mesure 1,47 m (-2DS), une énorme splénomégalie mesurant 12 cm, une hépatomégalie de consistance ferme, la flèche hépa- tique est de 12 cm et une circulation collatérale. Le bilan biologique note une anémie à 9,8 g d'Hb%ml, une leu- copénie à 2800/mm3 et une thrombopénie à 65000/mm3.
L'échographie abdominale met en évidence l'hépato- mégalie et la splénomégalie homogène, un épaississe- ment modéré du petit épiploon avec présence de voies de dérivations spléno-rénales. L'endoscopie digestive haute est normale n'objectivant pas de varices œsopha- giennes. Le diagnostic de maladie de Gaucher suspecté d'emblée est confirmé par la mise en évidence de cel- lules de Gaucher au médullogramme et à la biopsie ostéo-médullaire. Sanaa n'est plus revenue à la consulta- tion après sa sortie de l'hôpital.
Observation n°2
Issam, 7 ans, né de parents consanguins, consulte pour une augmentation du volume de l'abdomen. Sa sœur aînée est décédée à l'âge de 4 ans dans un tableau fait d'une augmentation du volume de l'abdomen et de syn- drome hémorragique.
A l'admission, l’enfant est en bon état général, son poids et sa taille sont normaux pour l'âge. L'examen de l'abdomen retrouve une énorme splénomégalie avec un débord splénique de 13,5 cm et une hépatomégalie, la flèche hépatique est de 13 cm. L'examen ostéo-articulai- re est normal. L'hémogramme note une anémie normo- chrome microcytaire à 9,5 g d'Hb% ml, le taux des pla- quettes sont normaux, ainsi que celui des globules blancs.
L'échographie abdominale retrouve la splénomégalie et l'hépatomégalie sans signes d'hypertension portale. Le dia- gnostic de maladie de Gaucher est retenu sur la mise en
évidence de cellules de Gaucher sur le médullogramme.
Le bilan radiologique osseux ne trouve pas d'anomalies.
L'évolution est marquée par l'apparition 18 mois plus tard d'une pancytopénie de plus en plus profonde.
Devant l'aggravation de l'hypersplénisme (globules blancs :1800/mm3, plaquettes :17000/mm3, Hb :7 g%ml). Une splénectomie est décidée, 3 ans après.
L'évolution est marquée par une normalisation de l'hémo- gramme (globules blancs : 6000/mm3, plaquettes : 210000 mm3, Hb : 11 g%ml) ; par ailleurs, le foie n'a pas changé de volume, et il n'y a pas de signes d'atteinte osseuse ni cli- niques ni radiologiques, après 13 mois de recul.
Observation n°3
Abdellatif, 7 mois, né de parents consanguins, est hos- pitalisé pour masse abdominale. Le frère aîné est décédé à l'âge de 9 mois dans un tableau d'augmentation de volume de l'abdomen. L'examen clinique chez cet enfant en bon état général, retrouve une énorme splénomégalie et une hépatomégalie modérée (FH = 7 cm). A l'hémo- gramme, on note une anémie normochrome normocytai- re (Hb : 9,5 g%ml). Les taux des globules blancs et des plaquettes sont normaux. L'échographie met en éviden- ce une énorme splénomégalie avec de discrets signes d'HTP.
L'endoscopie trouve des varices œsophagiens stade I - II.
Le diagnostic de maladie de Gaucher est retenu sur la mise en évidence de cellules de Gaucher sur le médullogramme.
Ce malade est perdu de vue après sa sortie de l'hôpital.
Observation n°4
Nora, 15 mois, est hospitalisée pour malnutrition pro- téino-énergétique et splénomégalie. Nora est unique de ses parents, qui sont consanguins. Elle est issue d'un niveau social défavorisé, sa prise en charge hygiénodié- tétique est défectueuse. L'examen de celle-ci à son admission, retrouve un tableau de malnutrition de type Kwashiorkor, une énorme splénomégalie et une hépato- mégalie modérée. Hb est à 5 g%ml avec hypochromie et microcytose. L'hypothèse de leishmaniose est éliminée par un médullogramme et une sérologie négative. Le diagnostic de MG type 1 est cependant retenu sur la mise en évidence de cellules de Gaucher à la ponction sternale. La prise en charge a consisté en une réhabilita- tion nutritionnelle et une correction de l'anémie et des troubles hydro-électrolytiques. L'évolution est marquée par l'apparition 18 mois plus tard d'un hypersplénisme sévère (Hb : 3 g%ml, Pq : 30000/mm3, GB : 1800/mm3) et d'une augmentation monstrueuse de la rate qui occu- pe pratiquement tout l'abdomen et gêne énormément la
respiration.
Nora est splénectomisée à l'âge de 2 ans 10 mois.
L'évolution est marquée 6 mois plus tard par une aug- mentation considérable du volume du foie prenant pra- tiquement les 3/4 de l'abdomen.
Observation n°5
Asmaa, 10 mois est admise dans le service pour aug- mentation du volume de l'abdomen constatée par les parents 3 mois avant son hospitalisation. Asmaa est unique de ses parents qui sont consanguins de 1er degré.
L'examen de cette fillette bien portante par ailleurs per- met de noter une énorme splénomégalie et une hépato- mégalie modérée. La NFS montre une Hb à 7g %ml avec normochromie et normocytose. Au médullogram- me, on trouve des cellules de Gaucher. Le bilan radio- logique est normal. La petite Asmaa a bénéficié d'un traitement symptomatique. Elle est perdue de vue après sa sortie de l'hôpital.
Observation n°6
Khadija, 18 mois, hospitalisée en Pédiatrie III pour augmentation du volume de l'abdomen, elle est issue d'un mariage non consanguin, sa fratrie est en bonne santé. L'examen de cet enfant trouve une pâleur cutanéo- muqueuse, une énorme splénomégalie et une hépatomé- galie ferme à trois travers de doigt. L'hémogramme met en évidence une bicytopénie, l'Hb est à 4,8 g%ml, les pla- quettes sont à 80000/mm3 et les GB sont à 5700/mm3. La maladie de Gaucher est retenue sur la mise en évidence des cellules de Gaucher au myélogramme. Par ailleurs, son bilan radiologique est normal. La prise en charge de la petite Khadija a consisté en une réhabilitation nutri- tionnelle et en une transfusion sanguine. La petite est décédée quelques mois après sa sortie de l'hôpital.
DISCUSSION
La MG type 1, est la forme phénotypique la plus fré- quente (99%) (1). Environ 6000 personnes dans le monde expriment les symptômes de cette maladie et l’on estime à 10000 à 12000 le nombre de cas non dia- gnostiqués (2). Au Maroc, on ne dispose pas de données épidémiologiques précises concernant cette pathologie.
Nous en avons colligé 5 cas en 15 ans.
Le diagnostic de MG type 1 est généralement fait chez l'adulte jeune mais les phénotypes graves de la maladie peuvent se manifester dès le bas âge, à l'inver- se les formes mineures se déclarent à un âge avancé (1).
Dans notre série, l'âge moyen de diagnostic est de 4,9
ans, avec des extrêmes allant de 7 mois à 15 ans, dont 4 nourrissons, avec au moment du diagnostic, une spléno- mégalie importante qui témoigne d'une évolution de la maladie bien antérieure à la date du diagnostic ; à l'ex- ception du nourrisson âgé de 7 mois, chez qui l'interro- gatoire est formel sur le caractère aigu de l'augmentation du volume de l'abdomen, ce mode de révélation lent et progressif de la maladie de Gaucher est rapporté dans la littérature. Dans de rares observations, on note une aug- mentation rapide et aiguë du volume de la rate et du foie en rapport avec une infection à un agent viral tel que l'Ebstein-Barr-virus (3), c'est le cas de notre 3ème obser- vation. Chez les patients symptomatiques, la splénomé- galie est constante mais souvent méconnue pendant des années. Parfois elle devient très volumineuse gênant l'activité de l'enfant. L'hépatomégalie existe dans 50%
des cas (1). L'augmentation du volume de l'abdomen en rapport avec le volume de la rate constitue le 1er motif de consultation chez la majorité de nos malades. Le degré de l'atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher est énigmatique car très variable et non nécessairement corrélée aux autres symptômes de la maladie (1).
L'atteinte osseuse se manifeste par une destruction progressive aboutissant à l'ostéopénie, l'ostéonécrose et aux fractures pathologiques. Chez 20 à 40% des patients, on constate des épisodes de destructions actives annoncés par des douleurs osseuses aiguës (1, 2, 4).
Chez les enfants âgés de moins de 3 à 4 ans il existe en général peu ou pas de lésions osseuses (3) au delà de cet âge 1a plupart des malades atteints de la MG sont por- teurs d'anomalies osseuses qui peuvent aller de lésions discrètes à des lésions dévastatrices (par exemple nécro- se de la tête fémorale). Dans notre série, si l'absence de lésions osseuses chez les 3 nourrissons de la série est habituelle, chez les 2 autres malades plus âgés aucun symptôme osseux clinique ou radiologique n'a été retrouvé. Cette absence de signes osseux a été également rapporté par d'autres auteurs. En effet, le bilan osseux est resté négatif après 2 ans de suivi chez ces enfants même après splénectomie. La radiologie conventionnelle semble être peu sensible aux modifications osseuses mineures et ne détecte que les résorptions au delà de 25 à 60% (4, 5, 6). L'imagerie par résonance magnétique est actuellement le moyen le plus efficace pour établir un bilan lésionnel osseux précis.
L'évolution de la MG semble être compatible avec une croissance normale sauf dans les formes phénotypiques les plus sévères. C'est le cas du nourrisson de la 4ème observation de notre série âgé de15 mois qui présente une forme grave de la maladie de Gaucher avec retentis- sement important sur la croissance. Quant à l'atteinte hématologique, elle est en rapport avec l'hypersplénis- me. L'anémie et la leucopénie sont généralement modé-
rées, la thrombopénie longtemps tolérée, peut devenir profonde et responsable de complications hémorra- giques. Dans notre série, l'anémie est constatée avec un taux moyen d'hémoglobine de 8g/dl. Une pancytopénie est notée chez 2 de nos malades, l'un est de 10 mois, l'autre de 7 ans. Cet hypersplénisme en plus de la taille de la rate ont nécessité une splénectomie chez 2 enfants de notre série. Les autres manifestations de la MG type 1 sont rares telles que l'infiltration pulmonaire, les adé- nopathies, l'atteinte rénale et parfois des signes d'hyper- tension portale ; cette dernière complication est retrou- vée chez le malade le plus âgé de la série (15 ans) (7).
Classiquement, le diagnostic de la MG se fait par détection de cellules de Gaucher dans la moelle osseuse (médullogramme ou biopsie ostéomédullaire), dans le foie ou dans la rate. Cette méthode assez précise peut comporter de faux positifs ; en effet des cellules qui res- semblent à des cellules de Gaucher peuvent se rencon- trer dans plusieurs maladies hématologiques (lym- phomes, leucémies myéloïdes chroniques) (8). De faux négatifs sont également possibles. Actuellement, le clas- sique médullogramme coûteux et traumatisant pour l'en- fant a cédé la place à un moyen diagnostique plus appro- prié, c'est le dosage de l'activité enzymatique dans les leucocytes d'un simple échantillon sanguin. Ce test moins coûteux et précis deviendra l'examen de routine pour poser le diagnostic de la MG et permet même de poser le diagnostic in-utéro après amniocentèse. Cette technique de diagnostic par dosage enzymatique pose le problème de la labilité de l'enzyme à doser et nécessite par conséquent une rigueur dans le transport des échantillons (1, 7).
Jusqu'aux années soixante le traitement de la MG était purement symptomatique reposant sur la splénectomie chaque fois que l'hypersplénisme devient majeur et sur une prise en charge orthopédique des complications osseuses. Le traitement par remplacement enzymatique fut proposé pour la première fois en 1966. La glucocé- rébrosidase, enzyme déficiente, est extraite du placenta et traitée de telle façon à permettre sa fixation sur les cellules macrophagiques. Plusieurs études ont prouvé l'efficacité de la thérapie par remplacement enzyma- tique. Cette méthode donne de très bons résultats dont la disparition de l'asthénie, la diminution du périmètre abdominal par réduction des volumes spléniques et hépatique respectivement de 33% et 22% en six mois dans une étude récente (1, 9) et l'amélioration des para- mètres hématologiques (10). Le taux de plaquettes met par contre plus de temps à se normaliser. Le nombre de crises osseuses diminue sensiblement, mais les effets sur les lésions orthopédiques nécessitent une longue durée de traitement. La thérapie enzymatique permet chez l'en- fant la reprise de la croissance et l'installation de la puberté. La tolérance de ce traitement est bonne ; d'ex-
ceptionnels effets secondaires ont été cependant rappor- tés (choc anaphylactique), 13% des malades dévelop- pent des anticorps contre cette enzyme après 6 à 12 mois de traitement mais ceci n'empêche ni la poursuite ni l'ef- ficacité du traitement. Le véritable inconvénient de ce traitement enzymatique est son coût élevé. Une glucocé- rébrosidase produite par génie génétique est actuelle- ment en cours d'évaluation. Les premières études mon- trent une efficacité comparable de cette enzyme par rap- port à celle extraite du placenta. Elle permettrait, en outre, une réduction importante des frais du traitement (1, 7).
CONCLUSION
La maladie de Gaucher, bien que rare est la plus fré- quente des maladies lysosomiales et la seule qui bénéfi- cie actuellement d'un traitement substitutif pouvant modifier radicalement son pronostic et la qualité de vie des patients. L'avenir thérapeutique réside dans la thé- rapie génique. En attendant, cette maladie est encore méconnue et reste sous-diagnostiquée et insuffisamment traitée dans notre contexte.
BIBLIOGRAPHIE
1- P. Kaminsky, N. Belmatoug, T. Billede Villemeur: Maladie de Gaucher. Presse Med., 1996, 25 : 108-12.
2- A. Thomas Einhorn : - Managing orthopaedic manifestations of Gaucher disease. Caduceus Medical Publishers, Inc, Septembre 1993.
3- Ernest Beutler :- Modern diagnosis and treatment of Gaucher's disease. AJDC, 1993, 147 : 1175-1183.
4- N. Belmatoug, Billette de Vtllemeur - Skeletal res- ponse to enzyme replacement therapy for type I Gaucher disease. Semin. Hematol., 1995, 32 (Sppl 1) : 33-38.
5- DJ. Rosenthal, JA. Scott, J. Barranger et al. : Evaluation of Gaucher disease using magnetic resonan- ce imaging. J. Bone Joint Surg., 1986, 68-A : 802-808.
6- DI. Rosenthal, W. Mayo-Smith, Goudsitt et coll.
:Bone and bone marrow changes Gaucher disease : eva- luation with quantitative CT. Radiology, 1989, 170 : 143-146.
7- A. Postel-Vinay, T. Billette - Traitements de la maladie de Gaucher passage de l'enzyme humaine à l'en- zyme recombinante. Ann. Pédiatr., 1998, 45, 6 : 403- 411.
8- BL. Zidar, RJ. Hartsock, RE. LEE. et al.- Pseudo- Gaucher cells in the bone malrow of a patient with Hodgkin's disease. Am. J. Clin. Pathol., 1987, 87 : 533- 536.
9- GM. Pastoses, AR. Sibille, GA. Grabowki- Enzyme therapy in Gaucher disease type 1 : dosage efficacy and adverse effects in 33 patients treated for 6 to 24 months blood, 1993, 82 : 408-416.
10- T. Robert Parker, W. Norman Barton et al. - Hematologic improvement in a patient with Gaucher disease on long-term enzyme replacement therapy. Am. J.
Hematol., 1991, 38 : 130-137.
