Modification de la maladie en cas de Polycythaemia. OrPha Swiss. Ralentit la progression de la maladie 4 7

OrPha Swiss

TRAITEMENT DE PREMIÈRE INTENTION PREMIER INTERFÉRON

AUTORISÉ

1.

TAUX DE RÉPONSE HÉMATOLOGIQUE COMPLÈTE DE 71 %

TAUX DE RÉPONSE MOLÉCULAIRE DE 66 % AVEC

RÉDUCTION DE LA CHARGE ALLÉLIQUE JAK2V617F

NON LEUCÉMOGÈNE

Modification de la maladie en

cas de Poly­

cythaemia Vera

Ralentit la progression

de la maladie ^4–7

En cas de maladie de Vaquez (PV), l’interféron alfa (IFNα) inhibe la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques

• Différents rapports montrent que l’IFNα a des effets directs sur les cellules souches de la NMP (c’est-à-dire le clone malin) et entraîne une déplétion des cellules souches hématopoïétiques à long terme, la fin de la phase de repos et une différenciation terminale forcée

• L’IFNα peut avoir des effets directs sur les cellules effectrices en aval et entraîner une réduction du nombre d’érythrocytes et de l’hématopoïèse extramédullaire

• En outre, l’IFNα a divers effets indirects sur le système immunitaire, tels que la modulation des immunoglobulines, l’activité accrue des lymphocytes T, macrophages et cellules tueuses naturelles ainsi que la favorisation de la maturation des monocytes

Les interférons ciblent spécifiquement le clone malin et sont donc de bons candidats pour une modification de la maladie

• Les interférons sont utilisés avec succès depuis les années 1980

• Plusieurs rapports concordent dans le même sens: les interférons montrent des taux de réponse hématologique élevés, une réduction ou une élimination des phlébotomies, une amélioration des démangeaisons et une réduction durable de la charge des allèles JAK2V617F

BESREMi

est un traitement efficace et cytoréducteur sécurisé

• Grâce à une technologie de pégylation innovante, BESREMi

n’a qu’une seule isoforme principale (PEG lié par une nouvelle proline N-terminale introduite) contrairement aux 8 à 14 isomères d’autres interférons pégylés autorisés

• Il s’agit d’un interféron à effet durable de 3

génération produit dans les cellules Escherichia coli

• En raison de la demi-vie prolongée dans le sérum humain permettant un intervalle de dosage plus long, la tolérance pour le patient et l’observance sont considérées comme améliorées

O

O O

O mPEG

O NH

NH N

mPEG

polypeptide IFN HN

• pour les patients

à faible risque et à haut risque

• pour les adultes de toute tranche d’âge

• ainsi que pour les patients présentant une splénomégalie asymptomatique

• statut de médicament orphelin

BESREMi

est indiqué en monothérapie chez l’adulte pour le traitement de la Polycythémie Vera sans splénomégalie

symptomatique et avec indication de traitement cytoréducteur

nouvel interféron monopégylé

Médicament orphelin innovant ^8,21

Mécanismes d’action connus et supposés de l’IFNα sur les cellules souches de la NMP responsables du début de la maladie et de sa progression in vivo

Cellules souches

de NMP Cellules myéloïdes

progénitrices Myéloprolifération

Nombre d’érythrocytes accru Hématopoïèse extramédullaire

Complications thrombotiques

Autorenouvellement Phase de repos

IFNα

IFNα IFNα

IFNα ?

Transformation Myélofibrose Leucémie aiguë Différenciation

CSH

* cellules souches hématopoïétiques

Illustration modifiée d’après la référence 19 * Le masculin est utilisé sans discrimination et uniquement dans le but d‘alléger le texte, mais tous les genres sont toujours inclus

La plus vaste étude comparant

IFN et HU/BAT en cas de PV

• Un total de 178 patients a été traité avec du ropeginterféron alfa-2b dans les études PV concécutives

• L’exposition des patients au ropeginterféron alfa-2b était de 38 mois en moyenne, soit un total de 548,8 années-patients

Étude pivot de ropeginterféron alfa­2b – la première étude contrôlée, randomisée, de phase III portant sur la comparaison entre l’interféron alfa et l’hydroxycarbamide chez les patients atteints de PV

PROUD­PV (Phase III;

ropeginterféron alfa-2b par rapport à l’hydroxy- carbamide)

CONTINUATION­

PV (Phase IIIb;

ropeginterféron alfa-2b par rapport à l’HU/BAT)

PEN­PV (phase III; auto- application de ropeg- interféron alfa-2b à l’aide d’un stylo prérempli) Afin de démontrer la non-

infériorité de BESREMi

par rapport à l’HU en ce qui concerne le taux de réponse de la maladie chez les patients sans antécédant de traitement à l’HU ainsi que chez les patients en cours de traitement ayant reçu un diagnostic de PV

Les caractéristiques initiales des patients indiquent une population PV précoce

Détermination de la facilité de l’auto-application avec le stylo de 250 μg à l’aide d’un questionnaire spécifique Évaluation de la sécurité, de

la tolérance, de l’efficacité (contrôle des paramètres hématologiques) et de la praticabilité de l’auto-injection à l’aide du stylo

Évaluation du taux de réponse et de l’amélioration du fardeau de la maladie Évaluation approfondie de

l’efficacité à long terme, de la sécurité, de la qualité de vie et de la modification de la charge des allèles JAK2

Meilleur traitement disponible (BAT)

n = 76 Randomisation

stratifiée par âge, avant HU,

avant ET Patients sans antécédant de traitement

cytoréducteur

12 mois de traitement Jusqu’à 3-5 ans de traitement Patients avec antécédant de traitement

par HU (< 3 ans et sans réponse complète) Randomisation

stratifiée par âge, avant HU, avant événement thrombo-

embolique

Ropeginterféron alfa-2b n = 127

Hydroxycarbamide (HU) n = 127

Ropeginterféron alfa-2b n = 95

BESREMi

– réponse hématologique complète durable (CHR)

• Sous traitement de BESREMi

, les patients ont atteint une CHR (complete hematological response) nettement meilleure avec un risque significativement réduit de perte de CHR

• Dans la mesure où la CHR peut être considérée comme indicateur du risque thromboembolique.

Ces données suggèrent que BESREMi

(ropeginterféron alfa-2b) pourrait être une thérapie optimale dans le contrôle à long terme du risque de thrombose

Durée de la réponse (début de CHR jusqu’à sa perte) [mois]

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 76 59 50 35 24 21 16 14 13 13 7 2 0

Probabilité de maintien de la CHR

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Ropeginterféron alfa-2b Groupe de traitement

Contrôle Durée du traitement [mois]

Nombre de patients de CONTINUATION-PV avec une CHR (%)

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

62

71 71

49 51

Groupe de traitement

Ropeginterféron alfa-2b ( stat. significatif) Contrôle ( stat. significatif)

* 97 % HU, 3 % IFN-alfa pégylé

Efficacité à

long terme ^2,7 Modification de la maladie ^4–7

BESREMi

– réponse moléculaire durable

• Réponse moléculaire (RM) nettement améliorée et durable avec BESREMi

par rapport à l’HU

Nombre de patients de CONTINUATION-PV avec une RM (%)

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100

51

44

68 66

33

27

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Groupe de traitement

Ropeginterféron alfa-2b ( stat. significatif) Contrôle ( stat. significatif)

Durée du traitement [mois]

CMR (définie comme une charge allélique

JAK2V617F <1%) après 48 mois

IFN

N/Nmiss= 94/1 Contrôle

N/Nmiss= 74/2

JAK2V617F ≥1 jusqu’à <10 % 34 (36,2 %) 8 (10,8 %)

JAK2V617F <1 % 13 (13,8 %) –

JAK2V617F <1 % et CHR 11 (11,7 %) –

BESREMi

réduit le taux de mutation de JAK2V617F et des

mutations mineures, en partie jusqu’à la rémission complète

• L’interféron alfa a un effet modulateur sur la maladie car il réduit la quantité de cellules souches malignes de manière sélective et entraîne une rémission moléculaire durable chez certains patients

• La CHR coïncide avec la réponse moléculaire

• Après 4 ans de traitement par BESREMi

, 13,8 % des patients atteignent une réponse moléculaire complète (complete molecular response, CMR) contre 0 % sous HU

• Les résultats préliminaires montrent que BESREMi

peut également réduire le taux de mutation de l’allèle mineure TET2, bien que son efficacité clinique démontrée (CHR et MR) ne semble pas être influencée par la charge allélique TET2

* Réduction de la charge allélique, de min. 25 % chez les patients présentant une charge allélique >50 %, réduction de min. 50 %

chez les patients présentant une charge allélique <50%

Bonne tolérance ^2,5

Ropeginterféron alfa­2b

(n = 127) n (%) Contrôle (n = 127) n (%) Perturbations endocriniennes

L’ensemble des EIM 8 (6 %) 2 (2 %)

EIM lié au traitement 6 (5 %) 0

Troubles psychiatriques

L’ensemble des EIM 5 (4 %) 6 (5 %)

EIM lié au traitement 2 (2 %) 1 (1 %)

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

L’ensemble des EIM 2 (2 %) 0

EIM lié au traitement 2 (2 %) 0

Effets indésirables cardiovasculaires et thromboemboliques sévères L’ensemble des EIM

cardiovasculaire sévère 13 (10 %); 16 événements 8 (6 %); 25 événements EIM thromboemboliques sévères 4 (3 %); 6 événements 4 (3 %); 4 événements Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)

Chaque néoplasie 9 (7 %); 11 événements 10 (8 %); 12 événements Transformation leucémique

(leucémie aiguë) 0; 0 événements 2 (2 %); 2 événements

Types de cancers de la peau liés au traitement (carcinome basocellulaire et mélanome)

0; 0 événements 3 (2 %); 3 événements

Effets secondaires d’intérêt particulier dans les études PROUD et CONTINUATION-PV

Effets secondaires les plus fréquents sous traitement par BESREMi

Degré 1–2

Ropeginterféron alfa­

2b (n = 127) n (%) Contrôle (n = 127) n (%)

Thrombocytopénie 27 (21 %) 36 (28 %)

Leucopénie 23 (18 %) 28 (22 %)

Fatigue 17 (13 %) 17 (13 %)

Anémie 16 (13 %) 31 (24 %)

Céphalées 15 (12 %) 16 (13 %)

Arthralgie 15 (12 %) 5 (4 %)

Vertiges 14 (11 %) 10 (8 %)

Valeurs hépatiques élevées (gamma-GT, ALT, AST) 13–20 (10–16 %) 2 (2 %)

BESREMi

semble avoir un profil d’effets secondaires

hématotoxiques plus favorable que l’HU et n’affiche aucune génotoxicité ou carcinogénicité.

Aucune maladie maligne dans le groupe BESREMi

:

• Groupe HU: deux cas de leucémie aiguë et un mélanome qui s’est développé en 18 mois de traitement au sein d’une petite population de 127 patients

• Groupe ropeginterféron alfa-2b: aucune transformation leucémique et aucun type de cancer de la peau

* D’après les critères terminologiques des EIM du National Cancer Institute, version 4.0. Les événements de degrés 1–2 surviennent chez >10 % des patients

Aucune génotoxicité ¹

Aucune

carcinogénicité ²² Aucune

leucémogénicité ^8,9

• La dose est titrée de manière individuelle avec une dose initiale recommandée de 100 microgrammes

• ou 50 microgrammes chez les patients suivant déjà sous traitement cytoréducteur

• La dose doit être augmentée par incréments de

50 microgrammes toutes les deux semaines (en parallèle, tout autre traitement

cytoréducteur éventuel doit être réduit) jusqu’à atteindre une stabilisation des

paramètres hématologiques

• La dose individuelle maximale recommandée est de 500 microgrammes en injection toutes les deux semaines

• La dose ayant permis une stabilisation des paramètres hématologiques doit être maintenue pendant au moins 1,5 ans selon un intervalle d’application de 2 semaines

• Ensuite, la dose peut être ajustée et/ou l’intervalle d’administration prolongé jusqu’à quatre semaines

Initiation Phase

de titrage Phase

d’entretien

BESREMi

– administration et utilisation du stylo

BESREMi

est disponible en solution de 250 microgrammes/0,5 ml dans un stylo prérempli pour des injections sous-cutanées

2–8°C

BESREMi ^® – conservation ¹

BESREMi

doit être conservé au réfrigérateur (2–8 °C) et ne doit pas être congelé.

Après la première utilisation:

• Le stylo prérempli peut être conservé au réfrigérateur pendant 30 jours maximum (2–8 °C) avec le capuchon mis en place et dans son carton d’emballage afin de protéger son contenu de la lumière

• Le stylo prérempli peut être utilisé tout au plus une deuxième fois au cours de ces 30 jours. Tous les restes du médicament présents dans le stylo prérempli après la deuxième application et/ou au bout de 30 jours doivent être éliminés

Résultats d’efficacité à 2 ans par tranche d’âge

CHR

% des patients affichant une réponse

90 80 70 60 50 40 30 20 10

< 60 ans 77,6

63,0 42,4 55,9

≥ 60 ans

0

100 Ropeginterféron alfa-2b Contrôle

* RR Ropeginterféron alfa-2b/contrôle [IC de 95 %]: 2,17 [1,38 à 3,42]

Réponse moléculaire

* p < 0,001 90

80 70 60 50 40 30 20 10

< 60 ans ≥ 60 ans

0

100 Ropeginterféron alfa-2b Contrôle

77,1

33,3

58,7

36,1

Taux d’effets secondaires après 24 mois de traitement

Chez les patients ≥ 60 ans, le profil de sécurité affichait une tendance à un nombre réduit d’effets secondaires avec BESREMi

par rapport à HU.

Patients

Ropeginterféron alfa­2b Contrôle

< 60 ans

N = 49 ≥ 60 ans

N = 46 < 60 ans

N = 39 ≥ 60 ans N = 37 Avec événements indésirables (EI) 44 (89,8 %) 43 (93,5 %) 36 (92,3 %) 34 (91,9 %)

Avec EI sévères 3 (6,1 %) 10 (21,7 %) 4 (10,3 %) 9 (24,3 %)

Avec effet indésirable du médicament

(EIM) 38 (77,6 %) 29 (63,0 %) 29 (74,4 %) 33 (89,2 %)

Avec EIM sévère 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 2 (5,4 %)

BESREMi ^® – efficace et bien

toléré chez les adultes de

tous âges ^1,7,18

% des patients affichant une réponse

OS-CH-20MC16 V202002101212

OrPha Swiss GmbH, Untere Heslibachstrasse 41a, case postale, CH-8700 Küsnacht ZH [email protected], www.orphaswiss.com

Retarde

la progression de la PV ^4–7

TAUX DE RÉPONSE HÉMATOLOGIQUE COMPLÈTE DE 71 %

TAUX DE RÉPONSE MOLÉCULAIRE DE 66 % AVEC RÉDUCTION DE LA CHARGE ALLÉLIQUE JAK2V617F

NON LEUCÉMOGÈNE

Références

1 Information professionnelle BESREMi^®, www.swissmedicinfo.ch 2 Wagner S L et al. Ropeginterferon alfa-2b for the treatment of patients with polycythemia vera.

Drugs Today (Barc). 2020 Mar;56(3):195-202 3 Barbui T et al. Philadelphia Chromosome-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Revised Management Recom- mendations From European LeukemiaNet. Leukemia. 2018 May;32(5):1057-1069 4 Verger E et al. Ropeginterferon alpha-2b Targets JAK2V617F-positive Polycythemia Vera Cells in Vitro and in Vivo. Blood Cancer J. 2018 Oct 4;8(10):94 5 Gisslinger H et al. Evidence for Superior Efficacy and Disease Modification after Three Years of Prospective Randomized Controlled Treatment of Polycythemia Vera Patients with Ropeginterferon Alfa-2b Vs. HU/BAT. 60th ASH Blood 2018 132:579 6 Raedler L A.

Diagnosis and Management of Polycythemia Vera, Proceedings from a Multidisciplinary Roundtable. Am Health Drug Benefits 2014 Oct;7(7 suppl 3): S36–S47 7 Gisslinger H et al. Ropeginterferon alfa-2b Versus Standard Therapy for Polycythaemia Vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): A Randomised, Non-Inferiority, Phase 3 Trial and Its Extension Study. Lancet Haematol 2020 Mar;7(3):e196-e208 8 Gisslinger H et al. Ropeginterferon alfa-2b, a novel IFNα-2b, induces high response rates with low toxicity in patients with polycythemia vera. Blood. 2015 Oct 8;126(15):1762-9 9 Vannucchi A M and Guglielmelli P. What are the current treatment approaches for patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):480-488 10 Linkesch W et al. Therapy with interferon (recombinant IFN-alpha-2C) in myeloproliferative diseases with severe thrombocytosis. Acta Med Austriaca. 1985;12(5):123–127 12 Gisslinger H et al.

Long-term interferon therapy for thrombocytosis in myeloproliferative disease. Lancet. 1989;1:634-7 13 Hasselbalch H C and Holmström M O. Perspectives on inter- feron-alpha in the treatment of polycythemia vera and related myeloproliferative neoplasms: minimal residual disease and cure? Semin Immunopathol. 2019;41(1):5-19 14 Kiladjian J-J et al. The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies. Blood. 2011 May;117(18):4706–4715 15 Kiladjian J-J et al.

Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008 Oct;112(8):3065-72 16 Kilad- jian J-J et al. Thromboembolic Risk Reduction and High Rate of Complete Molecular Response with Long-Term Use of Ropeginterferon Alpha-2b in Polycythemia Vera:

Results from a Randomized Controlled Study. ASH 2019, oral session 634 17 Kralovics R et al. Ropeginterferon alpha-2b is efficacious and reduces variant TET2 allele burden in patients with polycythaemia vera and TET2 mutation: genetic analysis of phase III PROUD-PV/CONTINUATION-PV studies. EHA Library 06/12/20; 293574;

EP1085 18 Gisslinger H et al. Ropeginterferon Alfa-2b: Efficacy and Safety in Different Age Groups. Hemasphere. 2020 Dec; 4(6): e485. Published online 2020 Oct 20.

19 Lane S W and Mullally A. Jak2V617F myeloproliferative neoplasm stem cells and interferon-alpha. Oncotarget. 2013 Apr; 4(4): 500–501. Published online 2013 Apr 21. 20 Pedersen RK et al. Data-driven analysis of JAK2V617F kinetics during interferon-alpha2 treatment of patients with polycythemia vera and related neoplasms.

Cancer Med. 2020;9:2039–2051. 21 Swissmedic List «Human medicines with orphan drug status», 31.10.2020, available online https://www.swissmedic.ch/swissmedic/

en/home/services/listen_neu.html (08.12.2020) 22 European Public Assessment Report (EPAR), EMA/11025/2019 (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/

EPAR/ besremi, 29.12.2020), 13.12.2018 23 Barbui T et al. Phase II randomized clinical trial comparing Ropeginterferon versus phlebotomy in low-risk patients with Polycythemia vera. Results of the pre-planned interim analysis. EHA Library, 303391; LB2602, 06/14/2020 * defined as haematocrit < 45 % with no phlebotomy in the past 3 months, platelet count < 400 × 10⁹/l and leucocyte count < 10 × 10⁹/l ◊◊ defined as reduction of any molecular abnormality to undetectable levels (complete molecular response) or a reduction from baseline value of ≥ 50 % in patients with < 50 % JAK2 Val617Phe allele burden at baseline; a reduction from baseline value of

≥ 25 % in patients with ≥ 50 % JAK2 Val617Phe allele burden at baseline (partial molecular response)

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les profes- sionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

BESREMi^® solution injectable en stylo prérempli s.c.

C: Ropeginterféron alfa-2b. I: Maladie de Vaquez (polycythémie vraie) sans splénomégalie symptomatique et lorsqu’un traitement cytoréducteur est indiqué.

P: Application par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. La dose initiale est de 100 microgrammes (ou 50 microgrammes chez les patients suivant un autre traitement cytoréducteur). Augmenter de 50 microgrammes toutes les deux semaines jusqu’à stabilisation des paramètres hématologiques. Cette dose doit être maintenue pendant au moins 1 an et demi. Ensuite, la dose peut être adaptée et/ou l’intervalle d’administration allongé jusqu’à 4 semaines. Dose unique max.:

500 micro grammes toutes les 2 semaines. CI: Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients, maladie thyroïdienne non contrôlée, troubles psychiatriques sévères, pré-existence de maladies cardiovasculaires sévères, arythmies, AVC ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, maladie auto-immune, patients immunodéprimés à la suite d’une transplantation, association avec la telbivudine (voir IA), cirrhose du foie Child-Pugh B ou C, insuffisance rénale DFG

< 15 ml/min, grossesse. Préc: Respecter une phase d’ajustement posologique plus longue; une surveillance étroite et régulière de la formule sanguine est nécessaire; phlébotomie en cas d’hyperviscosité comme traitement de sauvetage. Ajustement optimal du taux de TSH et du diabète sucré. Surveillance étroite de tous les symptômes de troubles psychiatriques. Effets hépatotoxiques possibles; contrôle régulier des enzymes hépatiques en cas de traitement au long cours. Surveiller la fonction rénale. Possibilité d’affections cutanées telles que prurit, alopécie, dermatite acnéiforme, etc. Rarement: affections respiratoires, affections oculaires sévères (telles que rétinopathie, décollement de la rétine et occlusion des vaisseaux rétiniens, qui peuvent aboutir à une cécité), réactions d’hyper sensibilité aiguës graves (p. ex., urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie), affections dentaires et parodontopathies. Autres composants:

L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques et, en grandes quantités, peut entraîner une acidose métabolique. IA: La prudence s’impose en cas d’association avec des substrats du CYP1A2 et du CYP2D6, d’autres substances potentiellement myélosuppressives/chimiothérapeutiques et des narcotiques, des hypnotiques ou des sédatifs. L’association à la telbivudine chez les patients atteints d’hépatite B peut augmenter le risque de neuropathies périphériques et est contre- indiquée. G/A: Contre-indiqué pendant la grossesse. Pas récommandé pendant l’allaitement. EI les plus fréquents: leucopénie, thrombocytopénie, arthralgies, fatigue, élévation de la GGT, syndrome grippal, myalgies, pyrexie, prurit, élévation de l’ALAT et de l’ASAT, anémie, douleurs dans les extrémités, alopécie, neutropénie, céphalées, diarrhée, frissons, vertiges et réaction au site d’injection. Catégorie de remise: A. Tit. de l’AMM: OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht. Mise à jour de l’information: avril 2020. L’information professionnelle complète est publiée sur www.swissmedicinfo.ch.