Effets des agonistes du GLP-1 sur le poids et l équilibre glycémique

(1)

Effets des agonistes du GLP-1 sur le poids et l’équilibre glycémique

Patrick Ritz

CHU de Toulouse

Ritz.p@chu-toulouse.fr

(2)

Plan

• Perte de poids chez l’obèse non diabétique

• Dans les indications: diabète de type 2

– Exenatide 10 μg*2 – Liraglutide

– Face à face avec insuline: choisir ou substituer?

• En dehors des indications

– Prévention du diabète de type 2

– Patients naïfs de traitement: si on commençait par cela?

– En add on de l’insuline : est-il trop tard?

– Exenatide 1 fois par semaine

• Comment ca marche?

(3)

Quels sont les concepts?

(4)

(5)

(6)

Liraglutide chez l’obèse non diabétique

Liraglutide Age IMC HbA1c TTT Durée D Durée vs. ?

Astrup 45 35 - - - 20

X doses Placebo Orlistat

Diète : moins 500 kcal de DET; 30% lipides Activité 30 minutes par jour

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(7)

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(8)

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(9)

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(10)

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(11)

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(12)

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(13)

Liraglutide Durée diabète

Perte de poids

DeltaHbA

1c Durée vs. ?

Astrup

Lira 1,2-1,8 0 35 6,7-7,1¹ 20

X doses Placebo Orlistat

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

1Dans aucune étude chez les dt2, il y a une restriction alimentaire délibérée

(14)

Agonistes dans les indications

• Exenatide 5 ou 10μg 2 fois par jour

– Echec de met ou sulfamides ou les deux

– Remboursement : association avec les deux

• Liraglutide 0,6 à 1,8 mg/j

– Echec de met ou sulfamide ou les deux ou met plus TZD

– Remboursement 0,6 à 1,2 mg

(15)

Exenatide Age IMC HbA1c TTT Durée D Durée vs. ?

Buse 55 33 8,7 SU 6 26 Placebo

De Fronzo 53 34 8,2 Met 6 26 Placebo

Kendall 55 34 8,5 Met + SU 9 26 Placebo

Zinman 56 34 7,9 TZD

TZD + Met 7,5 12 Placebo

(16)

Liraglutide Age IMC HbA1c TTT Durée D Durée vs. ?

Marre 55 31 8,5 SU

(Glimé) 6,5 26

Vs. Placebo 3 doses Rozi 4 mg

Nauck 56 31 8,3 Met 7-8 26

Vs. Placebo 3 doses Glimepiride

Russel Jones 58 30 8,3 Met + SU

(Glimé) 9-10 26 Glargine

Lira 1,8

Zinman 55 33 8,5 TZD + Met 9 26

Placebo Lira 1,2 et

1,8

(17)

Méta-analyse : HbA1c

Shyangdan DS BMC Endocrine Disorders 2010, 10:20

(18)

(19)

Méta-analyse: poids

(20)

Liraglutide diabète Perte de poids

Delta

HbA1c % Durée vs. ?

Astrup

Lira 1,2-1,8 0 6,7-7,1¹ ^- 20

X doses Placebo Orlistat Exenatide 5 – 10 Indica-

tions 1,2 0,92 26 Placebo

Liraglutide 1,2 Indic 0,75 1,15 26 Placebo

(21)

(22)

(23)

(24)

Que dire de plus?

(25)

Les 3 premières vs. Placebo -0,9%

Blonde et al Diabetes Obes Metab 2006;8:436–447

(26)

Klonoff DC et al. Current Medical Research and Opinion 2008; 24:275–286

(27)

Les 3 premières vs. Placebo -1,2kg

(28)

(29)

(30)

(31)

(32)

Liraglutide Age IMC HbA1c TTT Durée D Durée vs. ? Garber

Lead 3 53 33 8,1 Mono-

Thérapie 5 104 2 doses

Glimé 8 mg

Garber A DOM 2011; 13:348-56

(33)

Garber A DOM 2011; 13:348-56

(34)

Liraglutide diabète Perte de poids

Delta

HbA1c % Durée vs. ?

Astrup

Lira 1,2-1,8 0 6,7-7,1¹ ^- 20

X doses Placebo Orlistat Exenatide 5 – 10 Indica-

tions 1,2 0,92 26 Placebo

Exenatide 5 – 10

3,5-5,3 0,8-1,0 82-156 placebo

Liraglutide 1,2 LEAD 3 2,3 1,15 52-104 Placebo

Liraglutide 1,8 LEAD 3 2,8 1,14 52-104 Placebo

(35)

Versus insuline?

(36)

Heine 59 31 9 Met + SU 9,5 26 Glargine

Nauck 59 30 8,6 Met + SU 10 52 Premix

Russel

Jones 58 30 8,3 Met + SU

(Glimé) 9-10 26 Glargine

(37)

(38)

(39)

(40)

Nauck vs 30/70 en gardant met plus SU

(41)

Heine RJ et al. Ann Intern Med 2005;143:559–569

(42)

Exénatide vs. liraglutide

(43)

-1,1 (lira 1,8 mg) vs.

-0,8 % (Exe 10μg *2)

Comparaison face face EXE vs. LIRA

Buse Lancet2009; 374:39-47

(44)

Buse Lancet 2009; 374:39-47

(45)

Buse Lancet 2009; 374:39-47

(46)

-3,2 (lira 1,8 mg) vs.

-2,9 kg (Exe 10μg *2)

Buse Lancet 2009; 374:39-47

(47)

Buse Lancet 2009; 374:39-47

(48)

Conclusions

• Dans les indications des agonistes

– À 6 mois effet positif de

• EXE 0,92% HbA1c et 1,2 kg poids

• LIRA 1,2mg 1,15% HbA1c et 0,75 kg poids

• LIRA 1,8mg 1,14% HbA1c et 1,33 kg poids

• Confirmé par lead 6 « face face »

– À 1 à 3 ans

• Effet HbA1c maintenu

• Le poids continue de diminuer

– L’effet pondéral le plus net est obtenu vs les

traitements avec prise de poids: insuline, TZD

(49)

Pause pour les questions?

(50)

En dehors des indications

• Prévention du diabète de type 2

(51)

Prévention du diabète de type 2

Astrup A, Lancet 2009; 374: 1606–16

(52)

En dehors des indications

• Prévention du diabète de type 2

• Chez les patients DT2 naïfs de traitement

(53)

Moretto 54 31 7,8 - 2 26 placebo

Moretto et al. Clin Therapeutics 2008; 30:275–286

(54)

Moretto et al. Clin Therapeutics 2008; 30:275–286

(55)

En dehors des indications

• Prévention du diabète de type 2

• Chez les patients DT2 naïfs de traitement

• En substitution de l’insuline

• En addition avec insuline

(56)

Remplacer l ’ ’’ ’ insuline par un agoniste du récepteur du GLP-1

Période 22h – 6h

• étude exploratoire de la substitution de l ’’ ’ ’ insuline basale par un agoniste du GLP-1 chez des patients sous traitement

combiné ADO+insuline

Davis SN et al. Diabetes Care 2007

(57)

Remplacer l ’ ’’ ’ insuline par un agoniste du récepteur du GLP-1

Période 22h – 6h

• équilibre glycémique maintenu :

• 81% groupe insuline

• 60% groupe exenatide

• équilibre glycémique détérioré : 40%

groupe exenatide

• HbA1c + 1,6%

• GAJ +3,9 mmol/l (S2)

Davis SN et al. Diabetes Care 2007

(58)

Associer à l ’ ’’ ’ insuline une gliptine ou un agoniste du GLP-1

Période 22h – 6h 48 patients,

4 semaines

Arnolds S et al. Diabetes Care 2010

(59)

Associer à l ’ ’’ ’ insuline une gliptine ou un agoniste du GLP-1

Période 22h – 6h ^Placebo Sitagliptine

Exénatide

Excursions glycémiques en réponse à un petit-déjeuner test

(60)

Associer à l ’ ’’ ’ insuline une gliptine ou un agoniste du GLP-1

Période 22h – 6h

Glar+Met+Exe Glar+Met+Exe Glar+Met+Exe

Glar+Met+Exe Glar+Met+Sita Glar+Met+Sita Glar+Met+Sita Glar+Met+Sita Glar+Met Glar+Met Glar+Met Glar+Met

Baisse HbA1c (%) -1,8 -1,5 -1,2

% patients < 7% 80 88 63

Variation Poids (kg) -0,9 ± 1,7 +0,4 ± 1,5 +0,1 ± 1,6

Doses d ’ insuline (UI/j) 40 41 33 35 32 38

(61)

Associer à l ’’ ’ ’ insuline un agoniste du récepteur du GLP-1

nnnn 134 134 134 134

Homme / femme Homme / femme Homme / femme

Homme / femme ---- n (%) n (%) n (%) n (%) 59 (44%) / 75 (56%) 59 (44%) / 75 (56%) 59 (44%) / 75 (56%) 59 (44%) / 75 (56%)

Étude rétrospective de 134 patients traités par insuline et exénatide pendant au moins 1 an

Caractéristiques des patients avant traitement :

Homme / femme Homme / femme Homme / femme

Homme / femme ---- n (%) n (%) n (%) n (%) 59 (44%) / 75 (56%) 59 (44%) / 75 (56%) 59 (44%) / 75 (56%) 59 (44%) / 75 (56%) Âge (an

Âge (an Âge (an

Âge (an ± ± ± ± SD) SD) SD) SD) 60 60 60 60 ± ± ± ± 10 10 10 10 Durée du diabète (an

Durée du diabète (an Durée du diabète (an Durée du diabète (an ± ± ± ± SD)

SD) SD)

SD) 15,1 15,1 15,1 15,1 ± ± ± ± 8,1 8,1 8,1 8,1 HbA1c (%

HbA1c (%

HbA1c (% ± ± ± ± SD) SD) SD) SD) 8.30 8.30 8.30 8.30 ± ± ± ± 1,55 1,55 1,55 1,55 Poids (kg

Poids (kg Poids (kg

Poids (kg ± ± ± ± SD) SD) SD) SD) 110,2 110,2 110,2 110,2 ± ± ± ± 24,5 24,5 24,5 24,5 IMC (kg / m

IMC (kg / m IMC (kg / m

IMC (kg / m

²²²²

± ± ± ± SD) SD) SD) SD) 39,0 39,0 39,0 39,0 ± ± ± ± 11,9 11,9 11,9 11,9

Sheffield C et al. Endocr pract 2008

(62)

Associer à l ’ ’’ ’ insuline un agoniste du récepteur du GLP-1

nnnn initialinitialinitialinitial suivisuivisuivisuivi deltadeltadeltadelta pppp

HbA1c (% ± SD) 76 8,4 ±1,5 7,5 ± 1,1 -0,87 < 0,001

% patients < 7% 76 16 37 + 21% < 0,001

Évolution des paramètres clinico-biologiques

Sheffield C et al. Endocr pract 2008 Sheffield C et al. Endocr pract 2008 Sheffield C et al. Endocr pract 2008 Sheffield C et al. Endocr pract 2008

% patients < 7% 76 16 37 + 21% < 0,001

Poids (kg ± SD) 75 111,1 ± 24,3 105,0 ± 24,5 - 4,8 % < 0,001

IMC (kg/m²± SD) 75 39,0 ± 6,9 37,0 ± 7,0 - 2 < 0,001

(63)

Associer à l ’ ’’ ’ insuline un agoniste du récepteur du GLP-1

étude rétrospective non contrôlée chez 268 diabétiques de type 2

Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009

Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009 Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009

Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009

(64)

70% en basal-bolus

(65)

Associer à l ’’ ’ ’ insuline un agoniste du récepteur du GLP-1

étude rétrospective non contrôlée chez 268 diabétiques de type 2

Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009 Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009 Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009 Yoon N et al. Clinical Therapeutics 2009 Diminution surtout de l ’’ ’ ’ insuline prandiale

Grande hétérogénéité de réponse

(66)

Initiation du traitement par exénatide : audit national Grande-Bretagne

Association of British Clinical Diabetologists 55 ans, IMC 40 kg/m², HbA1c 9,5%

55 ans, IMC 40 kg/m², HbA1c 9,5%

33,9% des patients préalablement sous insuline 33,9% des patients préalablement sous insuline33,9% des patients préalablement sous insuline 33,9% des patients préalablement sous insuline

Résultats à 3 mois Résultats à 3 moisRésultats à 3 mois Résultats à 3 mois

HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c Poids Poids Poids Poids

Non Insulinés Non Insulinés Non Insulinés Non Insulinés

(n=2427) (n=2427) (n=2427)

(n=2427) Insuline poursuivie (n=927)Insuline poursuivie (n=927)Insuline poursuivie (n=927)Insuline poursuivie (n=927) - 0,9%0,9%0,9%0,9%

---- 4,1 kg4,1 kg4,1 kg4,1 kg

- 0,5%0,5%0,5%0,5%

---- 4,6 kg4,6 kg4,6 kg4,6 kg

Arrêt Insuline Arrêt Insuline Arrêt Insuline Arrêt Insuline

(n=927) (n=927) (n=927) (n=927)

0000 ---- 6,6 kg6,6 kg6,6 kg6,6 kg

Détérioration HbA1c chez Détérioration HbA1c chez Détérioration HbA1c chez Détérioration HbA1c chez

50% des sujets 50% des sujets 50% des sujets 50% des sujets Facteurs prédictifs : HbA1c initiale basse,

Facteurs prédictifs : HbA1c initiale basse, Facteurs prédictifs : HbA1c initiale basse, Facteurs prédictifs : HbA1c initiale basse, Perte de poids importante à 3 mois, Doses Perte de poids importante à 3 mois, Doses Perte de poids importante à 3 mois, Doses Perte de poids importante à 3 mois, Doses

d’insuline élevées d’insuline élevées d’insuline élevées

d’insuline élevées Thong et al. EASD 2010

(67)

Add-on de insuline et ADO

Buse JB Ann Intern Med 2011;154:103-112

(68)

(69)

(70)

EXENATIDE une injection par semaine

(71)

Exenatide

2 mg Age IMC HbA1c TTT Durée D Durée vs. ?

Kim 55 36 8,5 Met 4 15 Placebo, Exe 0,8

et 2 mg

Bergenstal 52 32 8,5 Met 6 26

Exe 2 mg Sita Piog 45 mg

Wysham 52 32 8,5 Met 6 52

Switch sita ou piog vers Exe 2 mg vers Exe 2 mg

Diamant 58 32 8,3 Met

Met + SU 8 26 Glargine

Blevisn 55 33 8,4

Met + SU ou TZD ou Combi

7 26 Exe 2mg vs. Exe 10 μg*2

Druckert 55 35 8,3

ADO seuls ou combinés

7 26

Exe 2mg vs. Exe 10 μg*2

(72)

Drucker DJ Lancet 2008; 372:1240

(73)

(74)

(75)

DURATION 5: EXE 2mg vs. EXE 10 μg*2

Blavsin, J Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1301–1310

(76)

DURATION 5: EXE 2mg vs. EXE 10 μg*2

(77)

DURATION 5: EXE 2mg vs. EXE 10 μg*2

(78)

DURATION 5: EXE 2mg vs. EXE 10 μg*2

(79)

EXE 0,8 ou EXE 2mg chez DT2 sous metformine

Kim Diabetes Care 2007;30:1487-93

(80)

EXE 0,8 ou EXE 2mg chez DT2 sous metformine

Kim Diabetes Care 2007;30:1487-93

(81)

DT2 sous metformine prolongée à 52 semaines avec switch pio ou sita Vers EXE 2 mg

Suite de Bergenstal 2010

Wysham Diabetic Med 2011;28:705-14

(82)

DT2 sous metformine prolongée à 52 semaines avec switch pio ou sita Vers EXE 2 mg

Suite de Bergenstal 2010

(83)

DT2 sous metformine prolongée à 52 semaines avec switch pio ou sita Vers EXE 2 mg

Suite de Bergenstal 2010

(84)

(85)

(86)

DURATION 3: EXE 2mg vs. Glargine

Diamont M Lancet 2010; 375:2234-43

(87)

Pause pour les questions?

(88)

Verdich J Clin Endocrinol Metab 86: 4382–4389, 2001

(89)

(90)

Effets physiologiques du GLP Effets physiologiques du GLP--1 1

Cerveau

Estomac Coeur

Intestin

Neuroprotection Appétit

Fonction cardiaque

D’’’’après Drucker DJ, Gastroenterology 2007 Foie

Tissu adipeux

Muscle

Pancréas

rapport insuline/glucagon

Vidange gastrique

Production de glucose

Capture et stockage du glucose

Sécrétion d’’’’insuline Sécrétion de glucagon Synthèse d’’’’insuline Prolifération des cellules β

Apoptose des cellules β

(91)

Schick Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284: R1427–R1435, 2003

(92)

Schick Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284: R1427–R1435, 2003

(93)

Zinman B et al. Ann Intern Med 2007; 146:477-485

(94)

Marre M et al, Diabetic medicine 2009;26:268-78

(95)

Zinman B Diabetes Care 2009; 32:1224-30

(96)

Zinman B Diabetes Care 2009; 32:1224-30