BUT DU TRAVAIL
Ce travail s'inscrit dans le cadre d'une étude visant à identifier des gènes de prédisposition mineure au cancer mammaire en recourant au rat comme modèle.
Vingt locus de trait quantitatif ou QTLs ont été associés au cancer mammaire induit chimiquement chez le rat (Cotroneo et al., 2006; Haag et al., 2003; Hsu et al., 1994; Lan et al., 2001; Quan et al., 2006; Samuelson et al., 2005; Samuelson et al., 2007; Shepel et al., 1998).
Sept d'entre eux ont été identifiés au laboratoire suite à une analyse de liaison génétique du croisement impliquant la souche sensible SPRD-Cu3 et la souche résistante WKY/E56.
Chacun des 7 locus identifiés a été associé à l'un ou l'autre des trois phénotypes tumoraux à savoir : la latence tumorale, la multiplicité tumorale et l'agressivité tumorale (Quan et al., 2006). Le présent travail est basé sur ces données et a pour objectif de tester et de préciser les observations. A cet effet plusieurs approches ont été suivies.
La première approche a consisté à s'interroger sur la nature des gènes de prédisposition; nous nous sommes demandés si ces gènes étaient des gènes suppresseurs de tumeurs. Nous avons donc recherché des pertes d'hétérozygotie dans les tumeurs, indice essentiel de la présence de gènes suppresseurs de tumeurs. Pour cela nous avons caractérisé des tumeurs d'animaux F1 issus du croisement (SPRD-Cu3 X WKY) pour des éventuelles pertes d'hétérozygotie au niveau de chacun des 7 QTLs identifiés au laboratoire.
La deuxième approche a consisté dans un premier temps à réaliser et étudier des lignées congéniques SPRD-Cu3.WKY pour plusieurs des sept locus identifiés statistiquement, ceci dans le but d'assurer l'existence des QTLs et de mesurer plus précisément l'implication de chacun d'entre eux dans le contrôle de la sensibilité au cancer mammaire. Dans un deuxième temps, nous avons voulu créer et analyser une lignée dite multicongénique afin d’évaluer les effets d’une combinaison génétique et donc de tester les relations d'épistasie éventuelles entre deux QTLs. Pour finir nous avons cherché à réduire certaines régions grâce à la création de lignées dites sous-congéniques.
La troisième approche a consisté à appliquer la méthode du gène candidat à notre modèle. Les gènes candidats ont été sélectionnés sur base d'analyses de profils d'expression génique réalisées préalablement par D. Stieber. Les gènes différentiellement exprimés entre les souches parentales et localisés dans les régions d'intérêt ont été considérés comme des candidats de choix. Nous avons dès lors déterminé par RT-PCR les taux d'expression relatifs de ces gènes.
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