Table des Matières
Introduction
1. Le cancer du sein 1.1 Généralités
1.2 Les facteurs de risque
1.2.1 Les facteurs environnementaux 1.2.2 L’âge
1.2.3 Les facteurs hormonaux 1.2.4 Les facteurs génétiques
1.2.4.1 Les gènes à haute pénétrance 1.2.4.2 Les gènes à faible pénétrance 1.2.5 Les nouveaux facteurs génétiques 1.2.6 Conclusion
2 Le modèle animal 2.1 La souris
2.2 Le rat
2.3 Les étapes vers l’identification de gène 2.3.1 La recherche de QTL
2.3.1.1 Identification de locus de sensibilité au cancer mammaire chimiquement induit
2.3.1.1.1 Croisement SPRD-CU3 X WKY/E56 QTL de multiplicité
QTL de latence QTL d’agressivité
2.3.1.2 Identification de locus de sensibilité au cancer mammaire induit par oestrogènes
2.3.2 Lignées congéniques
2.3.2.1 Principe de la réalisation d’une lignée congénique 2.3.2.2 Congéniques chez le rat
2.3.3 Méthode du gène candidat
3 Mécanismes impliqués dans la carcinogenèse
3.1 Mécanismes de réparation des dommages causés à l’ADN 3.2 La mort cellulaire programmée
3.3 La sénescence cellulaire 3.4 L’angiogenèse
3.5 Les mécanismes de résistance identifiés chez le rat 4 Les gènes impliqués dans la carcinogenèse
But du travail Résultats
1 Recherche de gènes suppresseurs de tumeurs dans les QTLs 2 Réalisation et étude des lignées congéniques
2.1 Les lignées congéniques simples
2.1.1 Générations des lignées congéniques
2.1.2 Caractérisation des lignées congéniques pour la sensibilité au cancer mammaire induit au DMBA
2.1.2.1 Lignée congénique du chromosome 1p.tel 2.1.2.2 Lignée congénique du chromosome 1q.tel 2.1.2.3 Lignée congénique du chromosome 5
2.1.2.3.1 Lignées sous-congéniques du chromosome 5 2.1.2.4 Lignée congénique du chromosome 9
2.1.2.5 Lignée congénique du chromosome 10 2.1.2.6 Lignée congénique du chromosome 18 2.2 La lignée double congénique des chromosomes 5 et 18
2.2.1 Génération de la lignée double congénique
2.2.2 Caractérisation de la lignée double congénique pour la sensibilité au cancer mammaire induit au DMBA
3 Application de la méthode du gène candidat 3.1 Analyse des taux d’expression de gènes candidats
3.1.1 Gènes candidats localisés sur le chromosome 5 3.1.2 Gènes candidats localisés sur le chromosome 10 3.1.3 Gènes candidats localisés sur le chromosome 18 Discussion
1 Analyse de perte d’hétérozygotie 2 Etudes de lignées congéniques 2.1 Phénotype de multiplicité tumorale 2.2 Phénotype de latence tumorale
2.3 Phénotype de vitesse de croissance tumorale
2.4 Evaluation des effets d’une combinaison génétique entre les QTLs localisés sur les chromosome 5 et 18
3 Etude de gènes candidats 4 Conclusion
Bibliographie
Annexes
Annexe 1 : Liste des abréviations
Annexe 2 : Résultats d’analyse de perte d’hétérozygotie par la méthode GeneScan Annexe 3 : Séquence des régions contenant les marqueurs microsatellites
D1Rat1 et D5Rat190
Annexe 4 : Résultats d’analyse de perte d’hétérozygotie par pyroséquençage Annexe 5 : Listes de gènes différentiellement exprimés entre les lignées
SPRD-Cu3 et WKY Annexe 6 : Matériel et Méthodes Annexe 7 : Publications
