TABLE DES MATIERES
LISTE DES ABREVIATIONS... REMERCIEMENTS... INTRODUCTION ...
1.IMMUNITE INNEE ET ACQUISE...1
2.GENERATION DES LYMPHOCYTES TCD8+ MEMOIRES...3
2.1 Développement thymique des LT CD8+...3
2.2 Génération de cellules mémoires en réponse à la stimulation antigénique...3
2.2.1 Activation du LT CD8+ naïf : modèle des trois signaux ...4
2.2.1.1 Signal 1 : stimulation du TCR ...5
2.2.1.2 Signal 2 : costimulation ...5
2.2.1.3 Signal 3 : stimulation cytokinique ...6
2.2.2 Acquisition des fonctions effectrices ...8
2.2.2.1 Cytotoxicité...9
2.2.2.2 Production de cytokines ...9
2.2.2.3 Hétérogénéité de la population de LT CD8+ effecteurs ...10
2.2.3 Différenciation mémoire ...11
2.2.3.1 Caractéristiques et fonctions des LT CD8+ mémoires : à l’intersection de l’immunité innée et adaptative ...11
2.2.3.2 Hétérogénéité des LT CD8+ mémoires ...14
2.3 L’homéostasie basale du compartiment T CD8+ mémoire et les cytokines de la famille γc....19
2.4 Différenciation mémoire alternative...22
2.4.1 LT CD8+ de phénotype mémoire induits par prolifération homéostatique dans un environnement lymphopénique ...24
2.4.1.1. Caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles ...24
2.4.2 LT CD8+ mémoires virtuels ...26
2.4.3 Lymphocytes T CD8+ mémoire innés thymiques ...27
2.5 Régulation transcriptionnelle et métabolique de la différenciation des LT CD8+ mémoires..29
2.5.1 Facteurs de transcription impliqués dans la différenciation mémoire des LT CD8+...30
2.5.1.1 Eomes et T-bet ...30
2.5.1.2 Blimp-1 et Bcl-6 ...33
2.5.1.3 ID2 et ID3 (Inhibitor of DNA binding 2 &3) : ...33
2.5.1.4 Les facteurs de transcription de la famille des STATs ...33
2.5.2 Facteurs de transcription impliqués dans la régulation de la différenciation mémoire non conventionnelle ...34
2.5.3 Aspects métaboliques ...35
2.5.4 Régulation épigénétique de la différenciation des LT CD8+...37
2.5.5 Conclusions ...37
3.ROLES DES IFNS DE TYPE I DANS LA BIOLOGIE DES LTCD8+...38
3.1 Production des IFNs de type I ...39
3.2 Voies de signalisation des IFNs de type I ...40
3.3 Fonctions des IFNs de type I sur la biologie des LT CD8+...41
3.3.2 Effets directs des IFNs de type I sur le compartiment T CD8+...43
RESULTATS ...47
1.LES INTERFERONS DE TYPE I REGULENT L’EXPRESSION D’EOMES ET LE DEVELOPPEMENT DES LTCD8+ MEMOIRES NON CONVENTIONNELS...48
2.RESULTATS COMPLEMENTAIRES...66
2.1 IRF9 régule la différenciation des LT CD8+ induits par prolifération homéostatique dans un environnement lymphopénique...66
2.2 Etude du rôle d’Eomes dans la différenciation des LT CD8+ lors d’une infection par Listeria monocytogenes...67
DISCUSSION ET PERSPECTIVES ...69
1.ROLES DES IFNS DE TYPE I ET DE L’EXPRESSION D’EOMES DANS LA DIFFERENCIATION MEMOIRE ALTERNATIVE DES LTCD8+...70
1.1 Les IFNs de type I induisent directement l’expression d’Eomes dans les LT CD8+...71
1.2 Les IFNs de type I favorisent la différenciation en cellules mémoires en potentialisant l’action des cytokines γc...72
1.2.1 Effets des IFNs de type I sur la production et la réponse des LT CD8+ aux cytokines γc ...73
1.2.2 Effets des IFNs de type I sur les voies de signalisation induites par les cytokines γc ...73
1.3 Les IFNs de type I augmentent la force du signal TCR impliqué dans la différenciation en cellules mémoires non-conventionnelles...75
1.4 Effets potentiels de la lymphopénie transitoire induite par les IFNs de type I...77
2.HETEROGENEITE PHENOTYPIQUE ET FONCTIONNELLE DES VM ...78
2.1. Influence des cytokines sur le développement des MP ...78
2.2 Caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles ...79
3.FONCTIONS DES LTCD8+ MEMOIRES NON CONVENTIONNELS...83
3.1 Hypothèses concernant les situations dans lesquelles se développent les LT CD8+ mémoires non conventionnels ...84
3.2 Rôle protecteur ou délétère de ces cellules chez un hôte normal ? ...86
3.3 Hypothèses concernant le rôle des LT CD8+ mémoires non conventionnels au cours du vieillissement ...89
3.3.1 Les altérations du compartiment T CD8+ au cours du vieillissement ...90
3.3.2 Hypothèse concernant les mécanismes responsables de l’accumulation des VM au cours du vieillissement...91
3.3.3 Hypothèses concernant le rôle de l’accumulation de MP au cours du vieillissement...92
4.LYMPHOCYTES TCD8+ MEMOIRE ALTERNATIFS CHEZ L’HOMME...93
4.1 Développement de LT CD8+ mémoires en l’absence de stimulation antigénique chez l’humain ...94
4.2 Fonctions des LT CD8+ mémoires alternatifs chez l’humain...95
CONCLUSIONS...97
BIBLIOGRAPHIE ...100
ANNEXE ...126
