HÉTÉROSIDES CYANOGENETIQUES

(1)

Toxicologie

de l’acide cyanhydrique, des cyanures

et des hétérosides cyanogénétiques

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF AHU Rim HADIJI

ENMV ST 2015-2016

(2)

INTRODUCTION

 L'ion cyanure CN- est très hautement toxique.

 Il peut être responsable d'intoxication aiguë,

 _{Principalement chez les herbivores, à la suite de la}

consommation de plantes riches en hétérosides cyanogénétiques.

 Toutes les espèces peuvent également être exposées lors d’incendie, car la décomposition de nombreux

matériaux, naturels ou artificiels, conduit à la formation d’ion cyanure.

(3)

 La connaissance de son métabolisme a permis de mettre au point plusieurs traitements spécifiques

 que le vétérinaire n’a que a rarement le temps de mettre en œuvre étant donné l’évolution rapide de cette intoxication vers la mort.

 C'est également un polluant des cours d'eau en raison de l'usage industriel des cyanures dans de nombreux emplois

 il peut alors provoquer une mortalité massive de la faune aquatique !

(4)

 Intoxication due à l’ion cyanure CN-

 _{Ingestion accidentelle plantes cyanogénétiques !!!}

 Espèces touchés

 Ruminants (Bovins +++ , ovins +)

 Cheval+

 Tableau clinique d’apparition brutale

 _{Troubles respiratoires ++, nerveux ++}

 Traitement difficile

4

(5)

 Fréquence

 _{En Tunisie  Plusieurs plantes cyanogénétiques}

 Pâturage

 Alimentation bétail (Sorgho et Lin)  Pertes en élevage

 Ecologique

Ion CN-_{est également un polluant des cours d’eau} usage industriel fréquent des cyanures

Mortalité massive de la faune aquatique !!

(6)

 ZYKLON®

 Chambres à gaz 2ème_{guerre mondiale}  Volatilité importante

 Camps d’extermination

6 HCN a été utilisé pour la désinsectisation et dératisation

des locaux

 Exceptionnellement source d’intoxication pour les animaux domestiques

(7)

Définition – Importance – Historique I- ETIOLOGIE DES INTOXICATIONS

1. Nature des substances responsables

2. Origine et circonstances des intoxications 3. Evaluation du risque toxique

II- TOXICOCINETIQUE & MECANISME D’ACTION 1. Toxicocinétique

2. Mécanisme d’action III- TOXICOLOGIE CLINIQUE 1. Symptômes et Lésions 2. Diagnostic

3. Traitement Conclusion

(8)

Définition – Importance – Historique

I- ETIOLOGIE DES INTOXICATIONS

II- TOXICOCINETIQUE & MECANISME D’ACTION

1. Toxicocinétique

2. Mécanisme d’action

III- TOXICOLOGIE CLINIQUE 1. Symptômes et Lésions 2. Diagnostic 3. Traitement Conclusion 8

PLAN

(9)

a. Acide cyanhydrique et cyanures b. Hétérosides cyanogénétiques

I. ETIOLOGIE DES INTOXICATIONS

(10)



_{H C N}

_H

+

_{+ CN}

-

 Acide très faible (pKa : 9,2 - 9,3)  PM ≈ 27 Daltons

 Liquide incolore

 Très volatil (Point ébullition : 26°C)

 Hydrosoluble

Odeur d’amandes amères

10

 PROPRIETES PHYSICO- CHIMIQUES

(11)

 Cyanures simples

 _{Cyanure de K : KCN}  Cyanure de Na : NaCN

 Cyanures complexes

 Ferrocyanures – Ferricyanures

 _{Cyanamide calcique : CaCN2}

 Engrais azoté peu employé car coûteux

 _{Acide isothiocyanique}  Isothiocyanate d’allyle

(12)

 Les cyanures se présentent sous forme

 Solide, Gaz, Liquide

 Forte affinité composés métalliques

 Fixation sur ions métalliques (fer, cuivre, cobalt..etc.)

12

a. Cyanures :

(13)



Hétérosides contenus dans certaines plantes

Présents dans près de 2000 espèces végétales

Peu de plantes renferment une concentration dangereuse



_{Structuralement, ils comportent :}

Partie osidique

Partie non osidique : aglycone Groupement cyanure

C’est la principale source d’intoxication pour les animaux domestiques, en particulier les herbivores

(14)

Structure générale

hétérosides cyanogénétiques

C N 14 Groupement cyanure Partie osidique

(15)

Selon la nature de l’aglycone Acétone = Linamaroside - Graines lin - Haricot de Java Benzaldéhyde  Ose = Glucose - Pruloraroside - Laurier cerise - Dhurrine - Sorgho

 Ose autre que glucose - Amygdaloside - Noyaux abricots - Viscianoside - Vesce Classification des hétérosides cyanogénétiques Hydrolyse

(16)

 _{Variation teneur}

dans les plantes selon :

-Age plante :

Jeune en croissance rapide +++

-Conditions climatiques :

Climat chaud et humide est favorable biosynthèse

-Traitements herbicides :

- 2,4-D

- Absorption nitrates

Blocage métabolisme azoté

Accumulation HCN

16

(17)

 Consommation de plantes cyanogénétiques

 Sorgho (Sorghum bicolor) +++  Lin (Linum usitatissimum) ++

 Laurier cerise (Prunus lauracerasus) ++  Amandes amères (Prunus amygdalus)  Haricots de java (Phaseolus lunatus)

2. Origine et circonstances des intoxications

(18)

 Plante potentiellement dangereuse pour les ruminants si :

 Teneur cyanures > 20mg/100g matière sèche càd 200ppm

18

2. Origine et circonstances des intoxications

(19)



_{Principe toxique}

 Dhurrine (250mg/100g)

 Partie verte plante jeunes (feuilles et graines)

 Teneur diminue en maturité , après floraison

DL₅₀: 2mg/kg/PV (Ruminants)

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

(20)

 Tourteaux pour chevaux  MASH*

 Ne pas dépasser 0,3 Kg/j /CV  Partie toxique : graines +++

 Principe toxique : Linamaroside

Touche Jeunes CV, BV et OV

20

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

(21)

 Toute la plante est toxique  Principe toxique :  Prunasoside (feuilles)  Amygdaloside (graines)  Contient 1,5% hétérosides  Teneur  en été

 Toxicité pour Rts (OV, BV, Cp) , CV

 DL50 : 500g - 1 kg feuilles vertes (Bovins) 100 – 200g feuilles (Petits ruminants)

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

(22)

 Peu ingérés par animaux  Principe toxique

Amygdaloside

 Odeur amande amère  Diagnostic

22

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

 Amandes amères

(23)

Amygdaloside

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

(24)

 Les hétérosides cyanogénétiques sont

thermostables ; mais en présence d'enzymes d'origine végétale ou microbienne, ils subissent une hydrolyse libérant l'acide cyanhydrique.

 C'est la principale source d'intoxication pour les animaux domestiques, en particulier les

herbivores, qui consomment ces plantes toxiques en cas de disette, ou bien à qui l'on distribue des fourrages trop jeunes (sorgho et trèfle) ou des tourteaux de mauvaise qualité.

24

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

2. Origine et circonstances des intoxications

(25)

 Dégagement massif HCN si plante broyée i. Mastication

ii. Piétinement

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

2. Origine et circonstances des intoxications

(26)

Hydrolyse des Hétérosides cyanogénétiques Mastication ou digestion

Hétérosides cyanogénétiques

Hydrolyse (β glucosidase) dans rumen Sucres + HCN 26

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

2. Origine et circonstances des intoxications

(27)

Ex : Hydrolyse des Hétérosides cyanogénétiques O HOH₂C HO HO HO O

_H

C N

Hétéroside cyanogénétique Glucose β - glucosidase HO H C N Cyanohydrin Hydrolyse HC N CHO

+

Benzaldehyde

(28)



_{Circonstances des intoxications}

 Ingestion plantes cyanogénétiques +++

 ACCIDENTELLES

 _{Eleveur ignorant la toxicité de la plante}  Plantes cyanogénétiques passent

inaperçues dans alimentation animale  Période de disette

28

2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

2. Origine et circonstances des intoxications

(29)

 Dose létale moyenne per os : 1 mg/kg  Plantes toxiques :

 Une plante est réellement dangereuse lorsqu’elle peut libérer au moins 200 mg HCN/kg

 CL50 (poissons et organismes aquatiques) : 0,1 mg/l

3. ÉVALUATION DU RISQUE TOXIQUE

(30)

- Fertilisation du sol ( Nitrogène et Phosphore)

- Variété espèce végétale (Sorgho++)

- Période de disette

- Période de mise sur pâturage

30 -Espèce animale :

Polygastriques

>

Monogastriques

TOXICITE  

3. ÉVALUATION DU RISQUE TOXIQUE

(31)

 Polygastriques : Sensibilité +++

 pH alcalin (rumen)

 Flore rumen Glucosidase bactérienne  Accélération libération HCN

Hydrolyse

Les petits ruminants sont plus résistants que les bovins car la détoxication par la rhodanèse est plus intense

3. ÉVALUATION DU RISQUE TOXIQUE

(32)

2. Origine et circonstances des intoxications

3. Evaluation du risque toxique

1. Toxicocinétique

2. Mécanisme d’action

III- TOXICOLOGIE CLINIQUE 1. Symptômes et Lésions 2. Diagnostic 3. Traitement Conclusion 32

PLAN

(33)



_HCN

 Acide très faible

 _Hydrosoluble

 _{Faible poids moléculaire}  Volatil

33

II. TOXICOCINETIQUE

(34)

 Inhalation HCN : résorption très rapide

 Hétérosides inoffensifs lorsqu’ils sont intacts  Subissent hydrolyse grâce aux enzymes des microorganismes du tube digestif  HCN

34 Hydrolyse plus importante chez les

ruminants car le pH acide des

monogastriques détruit les enzymes

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

i. Résorption

(35)

 Homogène : Système nerveux, rétine et muscles

 _{Les cyanures ont une grande affinité pour les composés}

métalliques, en particulier pour Fe+++_{et Co} ++

 Se lient donc au Fe+++_{des cytochromes oxydases présentes}

en grande quantité dans le tissu nerveux, la rétine et les muscles

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

ii. Distribution

L’inhibition de ces enzymes est à la base du mécanisme d’action toxique

(36)

 Réactions de détoxification  Polygastriques

 Monogastriques

36

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

iii. Biotransformations

L’ion cyanure est détoxifié dans l'organisme par la conversion en thiocyanate,

(37)

Thiosulfate sulfure transférase

= Rhodanèse



_{Polygastriques}

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

iii. Biotransformations

CN- SCN -

(Thiocyanate) Toxicité /200

 Foie +++ _{détoxification cyanures}

 Nécessité :

 Donneur de soufre (cystéine ou méthionine)  Enzyme : Thiosulfate sulfure transférase

(38)

38



_{Polygastriques}

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

iii. Biotransformations

Rhodanèse

Rhodanèse Cystéine

(39)



_{Polygastriques}

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

iii. Biotransformations

Lors d’ingestion massive CN

-

 Cette réaction ne permet pas d’éviter l’intoxication

 Car elle s’arrête rapidement en raison de la teneur hépatique insuffisante en thiosulfates

(40)

 AUTRES VOIES  HCN SCN + Ac pyruvique β mercapto pyruvate Transférase 40



_{Polygastriques}

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

iii. Biotransformations

 Il y a également possibilité de combinaison avec :

 Hydroxocobalamine  Cyanocobalamine (Vit B12)

(41)



Moins sensibles

Métabolite (Moins toxique)



_{Monogastriques}

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

iii. Biotransformations

(42)



Voie urinaire +++

 80% de HCN absorbé  Thiocyanates

 Cyanocobalamine



_{Voie respiratoire}

: HCN libre

Odeur amandes amère (haleine animal)

Diagnostic

42

II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

(43)

II. TOXICOCINETIQUE

&

MECANISME D’ACTION

 L'ion CN- entre dans la classe des asphyxiants chimiques.

 Son action est systémique : il interfère avec la respiration cellulaire

 _{blocage de l'activité de la cytochrome oxydase} mitochondriale

(44)

44



_{Inhibition des cytochromes oxydases}

 Les cytochromes oxydases sont les enzymes

mitochondriales qui permettent la phosphorylation oxydative et la respiration cellulaire

 Les cyanures, en inhibant ces enzymes, empêchent l'utilisation d'oxygène par les cellules.

II. TOXICOCINETIQUE

(45)

45

 Il y a arrêt de la synthèse d'ATP, avec déviation vers la glycolyse aérobie et production excessive d'acide

lactique.

 C'est le tissu nerveux qui est le plus sensible à ce

manque d'oxygène ; l'intoxication se caractérise donc par la survenue rapide de signes nerveux.

 C'est un mécanisme d'action voisin de celui de l'hydrogène sulfuré.

II. TOXICOCINETIQUE

&

MECANISME D’ACTION

(46)

 CN

-

= Poison cellulaire violent

 CN

-

se fixe sur fer ferrique (Fe 3+_{)de la} cytochrome oxydase

(Cytochrome oxydase : Transport d’électrons dans la chaine respiratoire pour former ATP)

Blocage chaine respiratoire



ANOXIE CELLULAIRE

46

II. TOXICOCINETIQUE

&

MECANISME D’ACTION

(47)



Cyanures agissent sur cytochrome aa

₃

 Affinité CN- pour Fe3+ cytochrome aa₃

II. TOXICOCINETIQUE

&

MECANISME D’ACTION



_{Inhibition des cytochromes oxydases}

La chaîne respiratoire (encore appelée chaîne de transport d'électrons) est constituée d'un ensemble complexe de protéines membranaires de

la mitochondrie qui servent à oxyder les

coenzymes NADH et FAD qui ont été réduits en particulier au cours du cycle de Krebs.

(48)



_{Inhibition des cytochromes oxydases}

H AH₂ SUBSTRAT NAD+ NADH FpH₂ FP Flavoprotéine 2 Fe3+ 2Fe2+ Cytochromes : b, c1,c,

aa

₃ H₂O 1/2O₂ H+ _H+ _{2 H}+ _{2 H}+ CN

CHAINE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE

48

II. TOXICOCINETIQUE

(49)

49

CN-  _{Ouverture des canaux calciques}

Augmentation du flux de calcium intracellulaire

Perturbe le métabolisme de la cellule

S’accompagne de la formation de radicaux libres, provoquant la peroxydation des lipides membranaires

Les lésions des neurones participent alors à l’apparition des signes nerveux



_{Action cytotoxique}

II. TOXICOCINETIQUE

(50)

1. Toxicocinétique

2. Mécanisme d’action III- TOXICOLOGIE CLINIQUE 1. Symptômes et Lésions 2. Diagnostic 3. Traitement Conclusion 50

PLAN

(51)

 Animaux retrouvés morts

Mort en 1-2 mn

Forme suraiguë

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(52)

 Temps de latence t

rès court

 Quelques minutes si l’intoxication est due à l’HCN ou aux cyanures

 Plus long (environ 1 h) si l’intoxication est due aux plantes cyanogénétiques

52

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

1. SYMPTOMES

& LESIONS

(53)

 Signes dominants

 Respiratoires : polypnée, sensation d’oppression thoracique et d’étouffement en position

d’orthopnée

 Nerveux : tremblements, convulsions discontinues puis coma

*Orthopnée (du grec orthos : droit et pnein : respirer), ou dyspnée de

décubitus : difficulté respiratoire en position couchée, améliorée en position

assise ou debout.

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

1. SYMPTOMES

& LESIONS

(54)

54

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

1. SYMPTOMES

& LESIONS

Forme aiguë

 Signes additionnels

Ptyalisme, mydriase, larmoiement, muqueuses congestionnées (au début rose vif) et non

cyanosées, tachycardie puis bradycardie

Mort par arrêt respiratoire en quelques minutes à quelques heures

(55)

 Cheval +++

 Syndrome « Cystite - Ataxie » suite à ingestion accrue et répétée de sorgho

 Cystite modérée à sévère

 Incontinence urinaire avec distension et atonie vésicale

 Possible ataxie des membres postérieurs

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

1. SYMPTOMES

& LESIONS

(56)

56

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

1. SYMPTOMES

& LESIONS

Forme chronique

 Cheval +++

 Relâchement pénis (Mâle)

 Relâchement muscles périnéaux (Femelle)

(57)

 Forme suraiguë : Absentes

 Forme aiguë

 Congestion généralisée organes

 Distension rumen - accumulation gaz (HCN)

 Ouverture rumen : odeur amandes amères si autopsie récente

 Coloration rouge vif sang artériel et veineux

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(58)

58

 Epidémiologique  Clinique

 Nécropsique - différentiel  De laboratoire

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(59)

Mort plusieurs animaux brutalement Après mise au pâturage

contenant plantes cyanogénétiques Consommation de résidus (marc) d’amandes amères

 Période disette

59

 Epidémiologique

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(60)

60

 Clinique

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

2. Diagnostic

Coloration rouge vif sang

Symptômes respiratoires et nerveux +++ Syndrome cystite ataxie CV

(61)

- Congestion généralisée organes - Coloration rouge vif sang

artériel et veineux

- Contenu rumen : Odeur amandes amères si autopsie récente

 Nécropsique

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(62)

 Affections toxicologiques :

Monoxyde de carbone Perte connaissance Asthénie

Sulfure hydrogène Sang noir

Odeur caractéristique

Nitrates Couleur sang chocolat

Urée Colique sévère

Symptômes nerveux

Différentiel

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(63)

 Prélèvements

 Contenu stomacal, muscle, encéphale, plantes (non broyées), le foie

 Les prélèvements doivent être très récents, soit rapidement congelés, soit immergés

dans une solution de chlorure mercurique à 1-3 %, et conditionnés dans des sacs bien hermétiques

 De laboratoire  Diagnostic de certitude

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(64)



Réaction colorimétrique

a. Réactif GUIGNARD : Colorimétrie

Spécifique, semi quantitative mais peu sensible

b. Utilisation bandelette de papier picrosodé

HCN

(milieu basique)

64

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

2. Diagnostic

Acide picrique Acide isopurpurique

(65)



Autres réactions

 Dosage cyano – argentimérique

 Affinité cyanure pour l’argent (Ag)  _{Dosage potentiométrique direct}

 Electrode spécifique

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(66)



_{Si Animal vivant :}



Prélèvement sang veineux

Dosage cyanures par spectrophotométrie Recherche thiocyanates plasmatiques  De laboratoire  Diagnostic de certitude

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(67)

 Confirmation toxicité si :

 Intoxication confirmée si concentration tissulaire en HCN > 1 µg/g ou µg/ml

PRÉLÈVEMENT TENEUR (ppm)

PLANTE INGERÉE > 200

CONTENU RUMEN > 10

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(68)

 Le plus souvent illusoire

 _{Plusieurs traitements spécifiques que le vétérinaire}

n’a que rarement le temps de mettre en œuvre étant donné l’évolution rapide vers la mort

i. Maintenir fonctions vitales ii. Détoxification cyanures

68

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

(69)

 Traitement convulsions



Diazépam

_{0,5 – 1,5 mg/kg/IV}

 Traitement acidose lactique

 Bicarbonate de sodium ( 14‰) IV toutes les 4-8 heures

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

3. Traitement

(70)

 Thiosulfate de sodium Na₂S₂O₃

 500 à 600 mg/kg, en solution à 25 %, IV :

Accélération de la détoxification des cyanures en thiocyanates

70

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

3. Traitement

(71)

71

 Les ions thiosulfate apportent le soufre

nécessaire au fonctionnement de la rhodanèse CN- Rhodanèse

S

CN-

Ion cyanure ions thiocyanates T0 S++

(SO3) 2- Thiosulfates

(72)

 EDTA dicobaltique

 5-10 mg/kg, IV : libération d’un ion Co++_{qui se}

combine avec 2 ions CN-,

 le composé ainsi formé étant éliminé dans les urines ;

 toxicité cardio-vasculaire potentielle, en particulier chez les ovins

72

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

3. Traitement

(73)

 Hydroxocobalamine : CYANOKIT NDH*

 70 mg/kg dilués dans 100 ml de NaCI 0,9 %, IV lente) accélération de la détoxification ; traitement efficace et sans danger, mais très coûteux

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

3. Traitement

ii. Détoxification cyanures

 Complexe stable et irréversible

 formation de Cyanocobalamine (Vit B12 non toxique) éliminable par les urines

(74)

74

 Nitrite de sodium (Méthémoglobinisants)  10-20 mg/kg, en solution à 3 %, IV :

 Induction d’une méthémoglobinémie (de l’ordre de 15 – 20 %) car les cyanures ont encore plus d’affinité pour le fer Fe+++_{de la} méthémoglobine que pour le fer Fe+++ _des cytochromes

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

3. Traitement

(75)

MetHb + HCN Cyaméthémoglobine

( non toxique)

Action curative certaine

Restauration activité cytochrome oxydase  Respiration aérobie

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

3. Traitement

(76)

 _{Intoxication par cyanures  Gros problème en toxicologie}

 Perte économique importante

 Tableau clinique apparition brutale dominé par :

 Troubles nerveux et respiratoires+++

 _{Confirmation intoxication nécessite confrontation éléments:}

Epidémiologique, clinique, nécropsique et surtout analytique

 Traitement spécifique mais illusoire

 Brutalité évolution  intervention tardive

 Risque peut être réduit par :

 Détoxification végétaux pour alimentation animale

 Vérifier tout pâturage avant mise à l’herbe