AMINOSIDES

1

LES AMINOSIDES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2



AMINOSIDES = Antibiotiques antibactériens



Origine naturelle produits par des bactéries du genre

streptomyces ou de semi-synthèse

Structure hétérosidique cyclique aminée

 Bactéricide, spectre variable

INTRODUCTION

3

 1944 : WAKSMAN isole la streptomycine

Traitement de la tuberculose

 1953 : DECARIS a isolé la framycétine

 1963 : WEINSTEIN isole la gentamicine

Salman Abraham Waksman

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Introduction des classes

d’anti-infectieux en thérapeutique

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000…. Sulfamides 1932 Penicillines 1940 Tetracyclines 1949 Chloramphenicol 1949 Aminosides 1950 Macrolides 1952 Polypeptides 1958 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2000 TMP 1970 Glycylcyclines 2005

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PLAN

Introduction I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation

3. Propriétés physiques et chimiques

II. PHARMACOLOGIE

1. Pharmacocinétique

2. Activité antibactérienne

3. Effets indésirables ou toxiques

4. Résidus III. THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations

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1. Structure et classification

 Les aminosides sont fondamentalement des hétérosides

aminés qui présentent la particularité de libérer à l'hydrolyse pour aglycone un aminocyclitol , c'est-à-dire un polyol

cyclique aminé, ainsi qu'un à trois oses aminés

 Le polyol est :

 soit une streptidine avec deux groupements guanidines (série de la streptomycine),

 soit une désoxy-2-streptamine, présente dans tous les autres aminosides.

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1. Structure et classification

1.1. Structure générale



Aminosides

strepto-

biosamine

L-glucosamine

O OH OH CH₂OH H₃CNH O OH OH O NH C NH NH₂ OH C NH HN H₂N

streptidine

OH O C H O CH₃

L-streptose

Aglycone

9

a.

Streptidine

avec 2 groupements guanidines

 Série de la streptomycine

b. Désoxy

2

streptamine

Tous les autres aminosides  L’aglycone :

10 Selon origine, nature de l’aglycone et les oses qui se

rattachent :

i. Composés naturels

ii. Composés de semi-synthèse

1. Structure et classification

11 Dérivés de la streptidine : streptomycine

Dérivés de la désoxy-2-streptamine

 Diholosides :

kanamycine et dérivés, apramycine, gentamicine, sisomicine, tobramycine,

 Triholosides :

néomycine, framycétine, paromomycine

1.2. Classification

a. Composés naturels

12 Streptomycine Dihydro-streptomycine (DHS) Amikacine Kanamycine Dibékacine Habékacine Sisomicine Nétilmécine

1.2. Classification

b. Composés de semi-synthèse

1. Structure et classification

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a. Aminosides naturels

Produits par des bactéries de l’ordre des Actinomycetales,

Préparation par Fermentation , obtention de mélanges d’AB de structures très voisines, difficiles à séparer complètement

 Streptomyces  majorité des antibiotiques du groupe

 Sreptomyces griseus  streptomycine  Streptomyces fradiae  néomycine

 Micromonospora

Micromonospora purpurea  gentamicine, sisomicine

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b. Aminosides de semi-synthèse

 Préparation par légères modifications des composés naturels

Réduction H2 H H H H

Seule la DHS est utilisé en médecine vétérinaire

15  Poudres cristallines blanches

 _{Hydrosolubles +++}

 Hydroxyles et fonctions aminées multiples  Insolubles dans solvants organiques

3.1. Propriétés physiques

16



_{Stabilité excellente }



Agents physiques

 Chaleur  stérilisation des préparations injectables

 Solutions aqueuses stables à température ordinaire au moins 3 ans



Agents chimiques

 Acides, bases

Traitement des infections digestives per os (résistance à acidité de l’estomac)

3.1. Propriétés physiques

17  Base forte (groupements guanidines)

 Streptomycine

 Bases faibles avec un pKa compris entre 8 & 11

Fonctions amines primaires ou secondaires des dérivés de la streptamine ( néomycine, kanamycine, gentamicine)

Caractère permet préparation de sels d’acides

 Caractère basique

3.2. Propriétés chimiques

18 Préparation de sels

 +++ Sels d’acides forts (sulfate !)

 Sels hydrosolubles Solutions injectables

Sels d’acide fort et de base faible

pH éloigné de la neutralité

Intolérance locale au point d’injection

 Citrate de soude tamponne ces solutions ( 5<pH<7 )

 Eviter les problèmes d’intolérance locale

3.2. Propriétés chimiques

3. Propriétés physiques et chimiques

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 Propriétés chimiques particulières

 Streptomycine

 Groupement aldéhyde propriétés réductrices

  oxydation en dérivés inactif  conservation en flacon scellé sous azote

 Dihydrostreptomycine

 Dérivé de semi-synthèse plus stable obtenu par réduction de la fonction aldéhyde en alcool

3.2. Propriétés chimiques

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PLAN

Introduction I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation

3. Propriétés physiques et chimiques

II. PHARMACOLOGIE

1. Pharmacocinétique

2. Activité antibactérienne

3. Effets indésirables ou toxiques 4. Résidus III. THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations

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1. Pharmacocinétique

 Hydrosolubilité +++

 Per Os = nulle

Utilisation uniquement pour les infections digestives et non générales

 Parentérale

 Rapide et Complète

 Conditionnée par : Hydrosolublité + caractère basique

22  Hydrosolubilité

+++

Fixation aux protéines plasmatiques < 10%

Distribution extracellulaire

Incapables de franchir les membranes biologiques

 Non indiqués dans les traitements localisés (mamelle, utérus …).

1. Pharmacocinétique

23



Forte affinité :

Tissu rénal

Cellules ciliées de l’oreille interne  Fixation durable



Nephrotoxicité + Toxicité auditive

1. Pharmacocinétique

24 Pratiquement nulles

1. Pharmacocinétique

25  90% Voie rénale : rapide, en nature

 Prolongée pour la fraction restante : plusieurs jours voire plusieurs semaines

 En raison d’un piégeage dans les cellules épithéliales des tubules proximaux du néphron

1. Pharmacocinétique

26  Large : bactéries Gram - et staphylocoques (G+)

 Toutes les bactéries anaérobies strictes, notamment les

streptocoques, y sont naturellement résistantes à bas niveau.  Streptomycine : +++ bacille tuberculeux (de Koch)

 Gentamycine +++ : Spectre élargi à Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma

synoviae

 Paromomycine :

 +++ protozoaires = Cryptosporidium parvum

Cryptosporidiose veau, chevreau

2. Activité antibactérienne

27  AB Bactéricides, concentration-dépendants CMI Dose _Dose Co nc en tr atio n Temps Objectifs thérapeutiques : maximiser les concentrations

Indices : AUC/CMI & Cmax/CMI

2. Activité antibactérienne

28

 Les aminosides sont dans l’immense majorité

des antibiotiques qui agissent :

 d'une part en gênant la biosynthèse des protéines bactériennes,

 d'autre part en perturbant la perméabilité de la membrane bactérienne.

 Ces deux effets associés sont à l'origine de leur action

bactéricide.

2. Activité antibactérienne

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 Pénètrent à l’intérieur de la bactérie

grâce à des transporteurs spécifiques

 Transports actifs inhibés par la présence de cations divalents (Ca++_{), un pH acide et exigeant de l’oxygène}

 Inactif sur les germes anaérobies stricts

Activité fortement influencée par le pH du milieu

 Meilleure activité antibactérienne à pH basique (pH=8)

 Activité 20 à 80 fois plus faible à pH = 5,6

2. Activité antibactérienne

1. Fixation sur la sous-unité 30s des ribosomes

 Biosynthèse protéïnes non sens

 Provoquent la rupture des polysomes en monosomes incapables de réaliser la biosynthèse protéique

2. Perturbent perméabilité membrane bactérienne 30 Membrane Ribosome Matériel nucléaire

2. Activité antibactérienne

2.2. Mécanisme d’action

31

 Spectinomycine se distingue des autres aminosides

par un pouvoir bactériostatique et non bactéricide

Empêche uniquement la phase d’initiation de la synthèse des protéines

2. Activité antibactérienne

32  _{Groupe d’antibiotiques dans lequel les antibio-résistances}

se développent le plus rapidement

50 à 90% de certaines souches bactériennes

2 types de résistances

2. Activité antibactérienne

33 i. Résistances plasmidiques en rapport avec la production

d’enzymes d’inactivation à l’origine : de phosphorylations, d’acétylations ou d’adénylations

(adénosine) des groupements hydroxyles ou aminés portés par les oses

ii. Résistances chromosomiques par modification du site de fixation ribosomal ou encore par diminution de la

perméabilité membranaire (transport actif)

2. Activité antibactérienne

34

Mécanismes biochimiques

de résistance aux aminosides

 Pour cette raison ont été développés des aminosides de semi-synthèse avec un nombre réduit d’hydroxyles par rapport aux composés parentaux naturels

 Etant donné l’importance et la gravité de ces résistances, certains de ces antibiotiques (amikacine, dibékacine,

sisomicine) sont réservés à la médecine humaine hospitalière

 Il est fondamental de ne pas chercher à utiliser ces antibiotiques en médecine vétérinaire !

35

2. Activité antibactérienne

36

 Parmi les antibiotiques dont la toxicité est élevée 

Toxicité générale de certains composés (néomycine) interdit emploi par voie générale

 _{DL 50 IV néomycine souris : 15mgkg}  _{Indice thérapeutique de 2 à 4}

 IV interdites

 Toxicité variable selon composé :

Néomycine

>

gentamicine & kanamycine

>

dihydrostreptomycine

37

 Peuvent être responsables de plusieurs types d’accidents dans

des circonstances très différentes

i. Accidents de toxicité aiguë avec des troubles essentiellement fonctionnels

ii. Accidents de toxicité chronique avec des troubles lésionnels

38  Ces accidents ont pour la plupart été observés

soit lors de surdosages thérapeutiques, soit surtout en cours d’anesthésie +++

 Accidents sont liés à leurs propriétés curarisantes

 Bloquent la libération présynaptique de l’acétylcholine

Au niveau de la jonction neuro-musculaire, réduisant la sensibilité des récepteurs post-synaptiques

 En même temps, peuvent entraîner par un mécanisme

semblable au niveau du cœur et des vaisseaux une dépression cardio-vasculaire

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Effets potentialisés par l’emploi d’anesthésiques ou d’autres agents bloquants neuro-musculaires

Effets combattus par l’administration de Calcium en IV

Chat sensible à ce type d’accident

 Ne jamais lui administrer plus de 250 mg DHS

40

 Emploi prolongés par voie générale à dose normale et surtout doses élevées

 10 à 15 jours

 Toxicité chronique

 Ces accidents peuvent se manifester par 2 sortes de troubles :

a. Accidents d’otoxicité

b. Accidents de néphrotoxicité

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Fixation aminosides sur les cellules ciliées (Ogane de CORTI)

_{Organe de la perception auditive}

 Constitué de cellules sensorielles (cellules ciliées internes) et de cellules de soutien (cellules ciliées externes)…etc.

Accumulation d’aminosides entraine atteinte

i. Vestibulaire avec troubles d’équilibre

ii. Cochléaire avec troubles de l’audition (surdité)

3.2. Toxicité chronique

42

Coupe

43

 _{L’atteinte vestibulaire précède toujours celle cochléaire}

Atteinte réversible

 _{Les troubles de l’ équilibre (vertiges, nausées,}

vomissement) précèdent toujours la surdité (Atteinte

irréversible)

Arrêter le traitement si des troubles de l’équilibre apparaissent !!!

3.2. Toxicité chronique

44

 Cette toxicité n’est pas identique pour tous les aminosides

Importante pour la néomycine

Très modérée pour kanamycine et DHS

Chat et homme beaucoup plus sensibles que autres espèces

3.2. Toxicité chronique

45

_{Tropisme pour le cortex rénal donc possibilité d’accidents}

de néphrotoxicité

_{Peuvent atteindre dans le cortex rénal}

des concentrations de 10 à 50 fois supérieures

aux concentrations plasmatiques

Captation par pinocytose par les cellules en brosse des tubules proximaux

Cette accumulation désorganise le métabolisme

phospholipidique et la fonction mitochondriale, ce qui peut conduire à une nécrose tubulaire

3.2. Toxicité chronique

47

 Néphrotoxicité en début d’évolution est réversible

Potentialisée par l’emploi de furosémide et d’antibiotiques polypeptidiques !

 Le potentiel néphrotoxique de la néomycine et de la

framycétine est nettement supérieur à celui des autres

aminosides

 La kanamycine, néphrotoxique chez l’homme l’est moins chez le chien

3.2. Toxicité chronique

48

LMRs définitives ont été fixées chez :

 Bovins pour l’apramycine

 Bovins, porc et le poulet pour la spectinomycine

 Dihydrosreptomycine, kanamycine, gentamycine, chez plusieurs espèces de production pour le muscle, les reins, le foie la graisse et le lait, ainsi que pour le cas de la néomycine et la spectinomycine dans les œufs

49

La forte fixation sur le cortex rénal

Délai d’attente :

30 jours pour la viande et les abats,

de tous les aminosides

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PLAN

Introduction I. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure et classification 2. Origine et préparation

3. Propriétés physiques et chimiques

II. PHARMACOLOGIE

1. Pharmacocinétique

2. Activité antibactérienne

3. Effets indésirables ou toxiques

4. Résidus III. THERAPEUTIQUE 1. Indications 2. Contre-indications 3. Formes pharmaceutiques 4. Associations

51

 _{Traitement curatif des maladies infectieuses bactériennes}

à germes sensibles

 Par voies parentérales principalement dans des usages généraux, septicémies, infections pulmonaires

(pasteurelloses) et urinaires (cystites uniquement)

 Par voies locales pour le traitement d’infections localisées…

Infections localisées

 Des entérites (néomycine)

 Des mammites dans des crèmes mammaires (néomycine)

 Des cystites colibacillaires

 Des infections cutanées superficielles et des otites (néomycine)

 Des infections oculaires (néomycine, gentamicine)

 Des otites à pseudomonas aeruginosa (gentamicine)

 La paromomycine est préconisée dans traitement ou prévention :

 Criptosporidiose du veau et du chevreau

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53

 La Gentamicine a été trop utilisée en médecine vétérinaire

en 1ère _{intention de telle sorte que les résistances}

sont très répandues

 Les dérives de semi synthèse (amikacine, dibékacine,

sisomycine) ne sont pas disponibles en médecine libérale, réservées à la médecine hospitalière

 Doses habituelle d’utilisation : 10 à 20 mg . Kg-1. J-1

 Gentamicine : 3 à 6 mg . Kg-1_{. J}-1

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 Insuffisance rénale sévère

 Ne pas utiliser en même temps que d’autres

antibiotiques potentiellement nephrotoxiques : sulfamides, antibiotiques polypeptidiques

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

Diverses

 Solution aqueuse injectable  Comprimés, solution buvable

 Crèmes mammaires, cutanés et auriculaires  Collyres

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 Aux antibiotiques bactéricides agissant sur les germes en

phase de multiplication

 β lactamines (Pénicilline G)

Péni-Strepto  G+ et G-

 Quinolones

 Spectinomycine + lincomycine

 Traitement infections bactériennes gastro-intestinales

3.4. Associations