Un second temps pour préserver la fertilité après la maladie chez la femme ?

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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2018 156

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Préservation de la fertilité

R ÉSUM É Summary

Une information sur les risques d’infertilité future et les techniques de préservation de la fertilité fait désormais partie du parcours de soins de toute patiente à la veille d’un traitement potentiellement gonadotoxique. Malgré le développement de nombreux centres d’onco- fertilité, idéalement répartis sur le territoire français, il reste difficile dans certains cas d’accéder aux procédures mises en place du fait du caractère urgent du traitement oncologique ou de contre-indications médicales à la stimulation ovarienne ou à la cœlioscopie pour ovariectomie. Cet article s’attache à détailler les arguments en faveur d’un deuxième temps de préservation de la fertilité, à distance de la maladie.

Mots-clés : Préservation de la fertilité − Congélation ovocytaire − Congélation de tissu ovarien − Cancer − Infertilité.

Information about future fertility capacity and fertility preservation strategies is an important part of oncologic patient care before a potentially gonadotoxic treatment.

Onco-fertility centers are developing rapidly but, in certain cases, it remains difficult to organize surgery for ovarian tissue cryopreservation or ovarian stimulation for egg freezing, for medical or logistical reasons. This review details arguments in favor of a second time of fertility preservation, after cancer treatment.

Keywords: Fertility preservation − Oocyte cryopreservation − Ovarian tissue cryopreservation − Cancer − Infertility.

Un second temps pour préserver la fertilité après la maladie

chez la femme ?

Is there a second chance to preserve fertility after cancer in women?

C. Decanter*

* Service d’assistance médicale à la procréation et de préservation de la fertilité, hôpital Jeanne-de-

Flandre, CHRU de Lille.

L

es techniques de préservation de la fertilité (PF) chez la femme se sont considérablement développées ces dernières années : la congé- lation de tissu ovarien, d’embryons ou d’ovocytes fait désormais partie intégrante de l’offre de préservation pour toute patiente candidate à un traitement gonadotoxique. L’incidence du cancer chez le sujet jeune est en constante augmentation. La loi française prévoit une information systématique sur les techniques de préser- vation pour toute patiente à risque d’infertilité après le traitement de son cancer. En parallèle, le nombre de centres d’oncofertilité s’est développé sur le territoire français. De plus, ces procédures complexes et coûteuses sont effectuées sans avance de frais par les patients. Néanmoins, le nombre de patientes effecti- vement éligibles à ces techniques reste faible : défaut d’information, mise en place en urgence du traitement par chimiothérapie, altération de l’état général et péni- bilité logistique peuvent expliquer ce fait. D’autre part, pour les patientes qui ont pu bénéficier de ces techniques avant le traitement de la maladie, il n’est pas rare de faire le constat d’un nombre d’ovocytes trop faible pour garantir de vraies chances de grossesse lors de leur utilisation future. De même, il est parfois

contre-indiqué de procéder à la greffe du tissu ovarien congelé du fait des risques potentiels de réintroduction de la maladie. À ce jour, il n’existe pas dans la littérature d’études de cohortes concernant la PF après le cancer.

Cet article va donc s’attacher à examiner l’ensemble des arguments permettant de juger de l’opportunité d’un deuxième temps de PF, à distance de la maladie et de ses traitements.

Arguments en faveur de la PF

Seules les patientes ayant repris des cycles menstruels après la chimiothérapie sont concernées par cette proposition de PF après la maladie. Trois grands types d’arguments sont à évoquer pour motiver la proposition de PF après la maladie :

✓le risque d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) lié à la perte folliculaire sous chimiothérapie ;

✓le faible nombre de patientes pour lesquelles la préservation a été possible avant la maladie ;

✓l’insuffisance de données concernant les réelles chances de grossesse après utilisation d’ovocytes ou de tissu ovarien collectés.

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Un second temps pour préserver la fertilité après la maladie chez la femme ?

Perte folliculaire et risque d’insuffisance ovarienne prématurée

Il est maintenant bien établi que la seule reprise des cycles menstruels après la chimiothérapie ne peut suffire à établir un pronostic quant à la fertilité future. De récentes publications ont en effet mis en lumière des stigmates de déplétion folliculaire significative après chimiothérapie, en dépit d’une récupération spontanée de la fonction ovarienne (1-3).

Par ailleurs, une récente étude épidémiologique fait état d’une incidence significativement plus élevée d’infertilité mais aussi d’IOP chez 1 041 femmes âgées de 18 à 40 ans antérieurement traitées pour une hémopathie maligne, un cancer du sein ou une tumeur gastro-intestinale (4).

Les études longitudinales des taux de l’hormone antimüllerienne (AMH) avant, pendant et après la chimiothérapie permettent d’expliquer au moins en partie ces données épidémiologiques. L’AMH est un indicateur en temps réel de la déplétion mais aussi de la récupération folliculaire. R.A. Anderson et al. (1), dans un groupe de patientes traitées pour un cancer du sein, ont mis en évidence une diminution significative de l’AMH jusqu’à plus de 2 ans après la fin de la chimiothérapie, y compris chez les patientes ayant encore des cycles. C. Decanter et al. (2) et I. Demeestere et al. (3) ont confirmé ces résultats dans une population de patientes significativement plus jeunes traitées pour un lymphome avec des agents alkylants. Deux autres mécanismes de perte folliculaire interviennent bien après la fin des traitements : la fibrose chimio-induite du tissu ovarien qui continue d’évoluer pour son propre compte (5), et un effet d’accélération de la perte folliculaire normalement liée à l’âge (6). M.J. Faddy et al. (7) ainsi que plus récemment l’équipe de W.H. Wallace (8) ont montré une diminution progressive et linéaire du nombre de follicules ou des taux d’AMH jusqu’à 37 ans et demi. Passé un certain seuil de follicules − et donc de taux plasmatiques d’AMH −, il existe une brusque accélération physiologique de la déplétion folliculaire avec une cassure évidente dans le tracé de la courbe. Ainsi, les patientes ayant reçu un traitement gonadotoxique et ayant un taux d’AMH significativement plus bas après leur cancer verraient leurs ovaires “vieillir” prématurément et accuser une perte folliculaire accélérée se poursuivant après la fin de la chimiothérapie. Par ailleurs, à cette réduction du contenu folliculaire ovarien, il faut ajouter la mise en différé du projet de grossesse d’au moins 2 à 5 ans après la fin des traitements. Cette dernière contribue encore à la réduction de la fenêtre conceptionnelle.

Problématique de la PF avant la maladie et des chances de grossesse lorsqu’elle a été possible Malgré les progrès et les développements indéniables des techniques de PF, le nombre de patientes éligibles avant la maladie reste faible. Une étude rétrospective américaine portant sur de jeunes femmes traitées pour un cancer met en évidence que moins de 10 % des patientes ont pu bénéficier d’une congélation de tissu ovarien ou d’ovocytes (9). Difficultés logistiques, altéra- tion de l’état général, contre-indication aux traitements de stimulation ou à la cœlioscopie, urgence de la mise en place des traitements ou parfois défaut d’information dédiée expliquent ce faible recrutement.

En France, le prélèvement d’ovaires en vue de la congé- lation du cortex appartient au domaine commun depuis 2004. Plus d’une centaine de naissances sont recensées dans le monde faisant preuve de l’efficacité de la technique (10). Néanmoins, elle demeure expérimentale.

En effet, l’utilisation des fragments de cortex en vue d’une greffe est limitée à ce jour aux seules pathologies n’exposant pas au risque de réintroduction de la maladie (10). Le développement ces dernières années de vitrification ovocytaire a permis d’envisager son recours comme technique de routine en préservation. En effet, les taux de récupération, de fécondation et de naissance par ovocyte vitrifié sont meilleurs qu’avec la technique de congélation lente et atteignent, dans certaines équipes, les mêmes niveaux de performance qu’avec des ovocytes frais (11-13). Néanmoins, ces études ont été réalisées sur des cohortes de patientes indemnes de toute pathologie dans le cadre du don d’ovocytes ou du recrutement d’un centre de fécondation in vitro (FIV).

Une seule étude de cohorte a rapporté des résultats dans une population de jeunes patientes dont les ovocytes ont été préservés avant le traitement du cancer : les taux de récupération après dévitrification et de naissances vivantes sont plus bas que dans les populations précitées, mais demeurent satisfaisants (77 % et 28 %, respectivement) en cas de nombre suffisant d’ovocytes congelés (14). Ce dernier point est fondamental car il a été récemment confirmé que le nombre d’ovocytes matures recueillis après stimulation ovarienne pour PF dans le cadre du cancer était significativement plus bas que dans une population appariée sur l’âge issue du recrutement d’un centre de FIV (15). Les auteurs mettent en évidence un nombre moyen de 6 ovocytes éligibles à la vitrification et une plus grande fragilité ovocytaire, ce qui suggère l’effet de la maladie sur la qualité ovocytaire (15). De récentes études s’intéressent au potentiel reproductif des ovocytes matures, c’est-à- dire aux chances de grossesse et de naissance vivante par ovocyte recueilli. L. Rienzi et al. (16) estiment à 8 le

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nombre d’ovocytes matures vitrifiés nécessaires chez une patiente de moins de 38 ans pour l’obtention de 46 % d’accouchements dans une série de 486 cycles d’ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection). Ces résultats sont corroborés par ceux de A. Cobo et al. (17) qui fixent à 7,2 le nombre d’ovocytes matures nécessaires pour avoir plus de 45 % de chances de grossesse.

L’extrapolation de ces données obtenues à partir d’une population saine reste difficile dans le contexte de la PF avant ou après traitement du cancer. Ainsi, il convient d’être prudent dans l’énoncé des futures chances de grossesse lors du recueil du consentement éclairé de la patiente avant les procédures de PF.

Préservation de la fertilité après le cancer : modalités pratiques

Pour qui et à quel moment ?

Du fait de la généralisation de l’information concernant les risques d’infertilité liés aux traitements du cancer, les demandes d’évaluation de la réserve ovarienne après chimiothérapie vont augmenter. Toute patiente ayant reçu un protocole de chimiothérapie réputé ova- riotoxique et ayant néanmoins rétabli une fonction menstruelle pourrait ainsi se voir proposer une stra- tégie de PF par congélation ovocytaire en prévention d’une éventuelle infertilité ou d’une IOP. Après s’être assuré de l’absence de contre-indication oncologique et de l’existence d’une réserve ovarienne suffisante (taux d’AMH et compte folliculaire antral), il faudrait réaliser les cycles de stimulation suffisamment à distance des traitements pour être en dehors de la période d’incidence maximale de rechute et, par ailleurs, pour cryopréserver des ovocytes non exposés aux effets mutagènes de la chimiothérapie (18).

Comment ?

Il n’y a pas à ce jour d’études de PF par congélation d’ovocytes chez des patientes ayant une mauvaise réserve ovarienne d’origine iatrogène. Le raisonnement concernant l’opportunité de congeler des ovocytes

chez des femmes aux antécédents de cancer doit donc s’appuyer sur des extrapolations d’études réalisées dans un tout autre contexte. En effet, A. Cobo et al. (17) ont proposé une stratégie d’accumulation des ovocytes en réalisant plusieurs cycles consécutifs de stimulation ovarienne contrôlée chez les mauvaises répondeuses.

L’idée est d’obtenir une cohorte ovocytaire suffisante et de taille comparable à celle de patientes dites de référence, en vue de la réalisation d’une ICSI en utilisant les ovocytes accumulés. Les résultats en termes de taux de naissances vivantes dans ce groupe, pourtant initialement de pronostic péjoratif, sont identiques à ceux des normorépondeuses. Les patientes mauvaises répondeuses ont bénéficié en moyenne de 1,21 cycle de stimulation (2 à 5 cycles).

Le nombre moyen d’ovocytes récupérés par cycle est de 3,2 dans une population âgée en moyenne de 36,5 ans (17). L’accumulation d’ovocytes pourrait ainsi être une option intéressante pour les patientes qui auraient repris des cycles menstruels après leur traitement gonadotoxique, ce d’autant plus qu’elles seraient globalement plus jeunes.

Conclusion

L’ensemble de cet argumentaire plaide en faveur d’un second temps de PF à distance de la maladie, idéale- ment 2 ans après la fin des traitements. Une évaluation systématique de la réserve ovarienne doit être proposée dans un centre spécialisé pour juger des chances d’obtention d’un nombre suffisant d’ovocytes éligibles à la vitrification afin d’espérer obtenir des chances optimales de grossesse. Cette perspective d’un deuxième temps de PF après la maladie ne doit pas faire négliger la proposition de PF avant le traitement de la maladie car, hélas, une proportion non négligeable de patientes ne retrouvera pas une réserve ovarienne suffisante ou sera en IOP au décours des traitements. Seules des études de cohortes prospectives nous permettront, à l’avenir, de juger du pouvoir fécondant des ovocytes recueillis dans ce contexte de l’après-maladie. ■

C. Decanter déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Anderson RA, Themmen AP, Al-Qahtani A et al. The effects of chemotherapy and long-term gonadotrophin suppression on the ovarian reserve in premenopausal women with breast cancer. Hum Reprod 2006;21(10):2583-92.

2. Decanter C, Morschhauser F, Pigny P et al. Anti-Müllerian hormone follow-up in young women treated by chemotherapy for lymphoma: preliminary results. Reprod Biomed Online 2010;20(2):280-5.

3. Demeestere I, Brice P, Peccatori FA et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian failure in patients with lymphoma: 1-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2013;31(7):903-9.

4. Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP et al. Acute ovarian failure underestimates age-specific reproductive impairment for young women undergoing chemotherapy for cancer. Cancer 2012;118(7):1933-9.

5. Meirow D, Dor J, Kaufman B et al. Cortical fibrosis and blood- vessels damage in human ovaries exposed to chemotherapy.

Potential mechanisms of ovarian injury. Hum Reprod 2007;22(6):1626-33.

6. Roness H, Kalich-Philosoph L, Meirow D. Prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: possible roles for hormonal and non-hormonal attenuating agents. Hum Reprod Update 2014;20(5):759-74.

7. Faddy MJ, Gosden RG. A model conforming the decline in follicle numbers to the age of menopause in women. Hum Reprod 1996;11(7):1484-6.

8. Kelsey TW, Wright P, Nelson SM et al. A validated model of serum anti-müllerian hormone from conception to menopause.

PLoS One 2011;6(7):e22024.

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9. Letourneau JM, Smith JF, Ebbel EE et al. Racial, socio- economic, and demographic disparities in access to fertility preservation in young women diagnosed with cancer. Cancer 2012;118(18):4579-88.

10. Dolmans MM, Masciangelo R. Risk of transplanting malignant cells in cryopreserved ovarian tissue. Minerva Ginecol 2018 (Epub ahead of print).

11. Cobo A, Diaz C. Clinical application of oocyte vitrification: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2011;96(2):277-85.

12. Solé M, Santaló J, Boada M et al. How does vitrification affect oocyte viability in oocyte donation cycles? A prospective

study to compare outcomes achieved with fresh versus vitrified sibling oocytes. Hum Reprod 2013;28(8):2087-92.

13. Rienzi L, Romano S, Albricci L et al. Embryo development of fresh ‘versus’ vitrified metaphase II oocytes after ICSI: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod 2010;25(1):66-73.

14. Diaz-Garcia C, Domingo J, Garcia-Velasco JA et al.

Oocyte vitrification versus ovarian cortex transplantation in fertility preservation for adult women undergoing gona- dotoxic treatments: a prospective cohort study. Fertil Steril 2018;109(3):478-85.

15. Decanter C, Robin G, Mailliez A et al. Prospective assess- ment of follicular growth and the oocyte cohort after ovarian

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17. Cobo A, Garrido N, Crespo J et al. Accumulation of oocytes:

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