les toxidermies médicamenteuses :étude ambispective au Centre Hospitalier Universitaire Hassan II de Fès.

Texte intégral

(1)UNIVERSITE MOHAMMED V - SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABATANNEE : 2014. THESE N° :29. TOXIDERMIES MEDICAMENTEUSES :ETUDE AMBISPICTIVE AU CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE HASSAN II DE FES. THESE PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE :. PAR. Mme : Nassira CHABOU Née le 05/04/1986 à FES DE L’ECOLE ROYALE DU SERVICE DE SANTE MILITAIRE FORCES ARMEES ROYALES. Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie MOTS CLES : toxidermie médicamenteuse, pharmacovigilance, exanthème maculopapuleux Mr Abdelkader BELMEKKI Professeur d’Hématologie Mme Souad BENKIRANE Professeur Agrégée d’Hématologie Biologique Mr Azlarab MASRAR Professeur d’Hématologie Biologique Mr Youssef KHABBAL Professeur Agrégé de Pharmacologie Mr Yassir BOUSLIMAN Professeur Agrégé de Toxicologie. PRESIDENT RAPPORTEUR. JURY.

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(3) UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ. 1969 – 1974 1974 – 1981 1981 – 1989 1989 – 1997 1997 – 2003 2003 – 2013. : Professeur Abdellatif BERBICH : Professeur Bachir LAZRAK : Professeur Taieb CHKILI : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI : Professeur Abdelmajid BELMAHI : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI. ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT 1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Pr. TAOBANE Hamid*. Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Thoracique. Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif. Chirurgie Thoracique. Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI. Rhumatologie. Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Pr. SETTAF Abdellatif. Médecine Interne Anesthésie -Réanimation Chirurgie. (1). (2) Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Pr. BENSAID Younes Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa. Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie.

(4) (3) Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Pr. EL YAACOUBI Moradh Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Pr. LACHKAR Hassan Pr. YAHYAOUI Mohamed (4) Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Pr. DAFIRI Rachida Pr. HERMAS Mohamed (5) Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990 Pr. ADNAOUI Mohamed Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Pr. CHAD Bouziane Pr. CHKOFF Rachid Pr. HACHIM Mohammed* Pr. KHARBACH Aîcha Pr. MANSOURI Fatima Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Pr. TAZI Saoud Anas. Radiologie Gastro-Entérologie Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne Neurologie Chirurgie Pédiatrique Radiologie Traumatologie Orthopédie Médecine Interne Cardiologie Pathologie Chirurgicale Pathologie Chirurgicale Médecine-Interne Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Neurologie Anesthésie Réanimation. (6) Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Pr. AZZOUZI Abderrahim Pr. BAYAHIA Rabéa Pr. BELKOUCHI Abdelkader Pr. BENABDELLAH Chahrazad Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Pr. BENSOUDA Yahia Pr. BERRAHO Amina Pr. BEZZAD Rachid Pr. CHABRAOUI Layachi Pr. CHERRAH Yahia Pr. CHOKAIRI Omar Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Pr. KHATTAB Mohamed Pr. SOULAYMANI Rachida Pr. TAOUFIK Jamal. Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation Néphrologie Chirurgie Générale Hématologie Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Pharmacologie Histologie Embryologie Chirurgie Générale Pédiatrie Pharmacologie Chimie thérapeutique. Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Pr. BENSOUDA Adil Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Pr. CHRAIBI Chafiq Pr. DAOUDI Rajae Pr. DEHAYNI Mohamed* Pr. EL OUAHABI Abdessamad. Chirurgie Générale Anesthésie Réanimation Radiologie Gastro-Entérologie Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Neurochirurgie.

(5) Pr. FELLAT Rokaya Pr. GHAFIR Driss* Pr. JIDDANE Mohamed Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Pr. TAGHY Ahmed Pr. ZOUHDI Mimoun Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Pr. BEN RAIS Nozha Pr. CAOUI Malika Pr. CHRAIBI Abdelmjid Pr. EL AMRANI Sabah Pr. EL AOUAD Rajae Pr. EL BARDOUNI Ahmed Pr. EL HASSANI My Rachid Pr. ERROUGANI Abdelkader Pr. ESSAKALI Malika Pr. ETTAYEBI Fouad Pr. HADRI Larbi* Pr. HASSAM Badredine Pr. IFRINE Lahssan Pr. JELTHI Ahmed Pr. MAHFOUD Mustapha Pr. MOUDENE Ahmed* Pr. RHRAB Brahim Pr. SENOUCI Karima Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Pr. ABDELHAK M’barek Pr. BELAIDI Halima Pr. BRAHMI Rida Slimane Pr. BENTAHILA Abdelali Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Pr. BERRADA Mohamed Saleh Pr. CHAMI Ilham Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Pr. EL ABBADI Najia Pr. HANINE Ahmed* Pr. JALIL Abdelouahed Pr. LAKHDAR Amina Pr. MOUANE Nezha Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Pr. AMRAOUI Mohamed Pr. BAIDADA Abdelaziz Pr. BARGACH Samir Pr. CHAARI Jilali* Pr. DIMOU M’barek* Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Pr. EL MESNAOUI Abbes. Cardiologie Médecine Interne Anatomie Gynécologie Obstétrique Chirurgie Générale Microbiologie Radiothérapie Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato-Orthopédie Radiologie Chirurgie Générale Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie – Orthopédie Traumatologie- Orthopédie Gynécologie –Obstétrique Dermatologie Urologie Chirurgie – Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie – Obstétrique Traumatologie – Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale.

(6) Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr. HDA Abdelhamid* Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr. MANSOURI Aziz* Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr. SEFIANI Abdelaziz Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Pr. BELKACEM Rachid Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr. GAOUZI Ahmed Pr. MAHFOUDI M’barek* Pr. MOHAMMADI Mohamed Pr. OUADGHIRI Mohamed Pr. OUZEDDOUN Naima Pr. ZBIR EL Mehdi* Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Pr. BEN SLIMANE Lounis Pr. BIROUK Nazha Pr. CHAOUIR Souad* Pr. ERREIMI Naima Pr. FELLAT Nadia Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Pr. HAIMEUR Charki* Pr. KADDOURI Noureddine Pr. KOUTANI Abdellatif Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pr. OUAHABI Hamid* Pr. TAOUFIQ Jallal Pr. YOUSFI MALKI Mounia Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Pr. BENOMAR ALI Pr. BOUGTAB Abdesslam Pr. ER RIHANI Hassan Pr. EZZAITOUNI Fatima Pr. LAZRAK Khalid * Pr. BENKIRANE Majid* Pr. KHATOURI ALI* Pr. LABRAIMI Ahmed* Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pr. AIT OUMAR Hassan Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd. Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie Urologie Radiothérapie Ophtalmologie Génétique Réanimation Médicale Radiologie Chirurgie Pédiatrie Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Radiologie Médecine Interne Traumatologie-Orthopédie Néphrologie Cardiologie Gynécologie-Obstétrique Urologie Neurologie Radiologie Pédiatrie Cardiologie Radiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Pédiatrique Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Neurologie Psychiatrie Gynécologie Obstétrique Gastro-Entérologie Neurologie Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Traumatologie Orthopédie Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique Pneumophtisiologie Pédiatrie Pédiatrie.

(7) Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Pr. ECHARRAB El Mahjoub Pr. EL FTOUH Mustapha Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Pr. EL OTMANY Azzedine Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Pr. ISMAILI Hassane* Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Pr. TACHINANTE Rajae Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Pr. AIT OURHROUI Mohamed Pr. AJANA Fatima Zohra Pr. BENAMR Said Pr. CHERTI Mohammed Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Pr. EL HASSANI Amine Pr. EL KHADER Khalid Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Pr. HSSAIDA Rachid* Pr. LAHLOU Abdou Pr. MAFTAH Mohamed* Pr. MAHASSINI Najat Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pr. NASSIH Mohamed* Pr. ROUIMI Abdelhadi* Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Pr. BALKHI Hicham* Pr. BELMEKKI Mohammed Pr. BENABDELJLIL Maria Pr. BENAMAR Loubna Pr. BENAMOR Jouda Pr. BENELBARHDADI Imane Pr. BENNANI Rajae Pr. BENOUACHANE Thami Pr. BENYOUSSEF Khalil Pr. BERRADA Rachid Pr. BEZZA Ahmed* Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Pr. BOUMDIN El Hassane* Pr. CHAT Latifa Pr. DAALI Mustapha*. Pneumo-phtisiologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Neurologie ORL Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Ophtalmologie Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Pédiatrie Dermatologie Gynécologie Obstétrique Rhumatologie Anatomie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale.

(8) Pr. DRISSI Sidi Mourad* Pr. EL HIJRI Ahmed Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Pr. EL MADHI Tarik Pr. EL MOUSSAIF Hamid Pr. EL OUNANI Mohamed Pr. ETTAIR Said Pr. GAZZAZ Miloudi* Pr. GOURINDA Hassan Pr. HRORA Abdelmalek Pr. KABBAJ Saad Pr. KABIRI EL Hassane* Pr. LAMRANI Moulay Omar Pr. LEKEHAL Brahim Pr. MAHASSIN Fattouma* Pr. MEDARHRI Jalil Pr. MIKDAME Mohammed* Pr. MOHSINE Raouf Pr. NOUINI Yassine Pr. SABBAH Farid Pr. SEFIANI Yasser Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Décembre 2002 Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Pr. AMEUR Ahmed * Pr. AMRI Rachida Pr. AOURARH Aziz* Pr. BAMOU Youssef * Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Pr. BENZEKRI Laila Pr. BENZZOUBEIR Nadia Pr. BERNOUSSI Zakiya Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Pr. CHOHO Abdelkrim * Pr. CHKIRATE Bouchra Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Pr. EL BARNOUSSI Leila Pr. EL HAOURI Mohamed * Pr. EL MANSARI Omar* Pr. ES-SADEL Abdelhamid Pr. FILALI ADIB Abdelhai Pr. HADDOUR Leila Pr. HAJJI Zakia Pr. IKEN Ali Pr. ISMAEL Farid Pr. JAAFAR Abdeloihab* Pr. KRIOUILE Yamina Pr. LAGHMARI Mina Pr. MABROUK Hfid* Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss*. Radiologie Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Urologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Dermatologie Gastro-Entérologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Gynécologie Obstétrique Dermatologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Cardiologie Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique.

(9) Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Pr. NAITLHO Abdelhamid* Pr. OUJILAL Abdelilah Pr. RACHID Khalid * Pr. RAISS Mohamed Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pr. RHOU Hakima Pr. SIAH Samir * Pr. THIMOU Amal Pr. ZENTAR Aziz* Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Pr. AMRANI Mariam Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Pr. BENKIRANE Ahmed* Pr. BOUGHALEM Mohamed* Pr. BOULAADAS Malik Pr. BOURAZZA Ahmed* Pr. CHAGAR Belkacem* Pr. CHERRADI Nadia Pr. EL FENNI Jamal* Pr. EL HANCHI ZAKI Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Pr. HACHI Hafid Pr. JABOUIRIK Fatima Pr. KHABOUZE Samira Pr. KHARMAZ Mohamed Pr. LEZREK Mohammed* Pr. MOUGHIL Said Pr. TARIB Abdelilah* Pr. TIJAMI Fouad Pr. ZARZUR Jamila Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Pr. ALLALI Fadoua Pr. AMAZOUZI Abdellah Pr. AZIZ Noureddine* Pr. BAHIRI Rachid Pr. BARKAT Amina Pr. BENHALIMA Hanane Pr. BENYASS Aatif Pr. BERNOUSSI Abdelghani Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Pr. DOUDOUH Abderrahim* Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Pr. HAJJI Leila. Cardiologie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumophtisiologie Néphrologie Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Traumatologie Orthopédie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Cardiologie Ophtalmologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie (mise en disposition).

(10) Pr. HESSISSEN Leila Pr. JIDAL Mohamed* Pr. LAAROUSSI Mohamed Pr. LYAGOUBI Mohammed Pr. NIAMANE Radouane* Pr. RAGALA Abdelhak Pr. SBIHI Souad Pr. ZERAIDI Najia Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Pr. AKJOUJ Said* Pr. BELMEKKI Abdelkader* Pr. BENCHEIKH Razika Pr. BIYI Abdelhamid* Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Pr. BOULAHYA Abdellatif* Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Pr. DOGHMI Nawal Pr. ESSAMRI Wafaa Pr. FELLAT Ibtissam Pr. FAROUDY Mamoun Pr. GHADOUANE Mohammed* Pr. HARMOUCHE Hicham Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Pr. JROUNDI Laila Pr. KARMOUNI Tariq Pr. KILI Amina Pr. KISRA Hassan Pr. KISRA Mounir Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pr. LMIMOUNI Badreddine* Pr. MANSOURI Hamid* Pr. OUANASS Abderrazzak Pr. SAFI Soumaya* Pr. SEKKAT Fatima Zahra Pr. SOUALHI Mouna Pr. TELLAL Saida* Pr. ZAHRAOUI Rachida Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Pr. ACHACHI Leila Pr. ACHOUR Abdessamad* Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Pr. AMHAJJI Larbi* Pr. AMMAR Haddou*. Pédiatrie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gynécologie Obstétrique Histo-Embryologie Cytogénétique Gynécologie Obstétrique Anesthésie Réanimation Rhumatologie Radiologie Hématologie O.R.L Biophysique Chirurgie - Pédiatrique Chirurgie Cardio – Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Pharmacie Galénique Parasitologie Radiothérapie Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Pneumo – Phtisiologie Biochimie Pneumo – Phtisiologie Réanimation médicale Pneumo phtisiologie Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire Traumatologie orthopédie ORL.

(11) Pr. AOUFI Sarra Pr. BAITE Abdelouahed* Pr. BALOUCH Lhousaine* Pr. BENZIANE Hamid* Pr. BOUTIMZIANE Nourdine Pr. CHARKAOUI Naoual* Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Pr. ELABSI Mohamed Pr. EL BEKKALI Youssef* Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Pr. EL OMARI Fatima Pr. GANA Rachid Pr. GHARIB Noureddine Pr. HADADI Khalid* Pr. ICHOU Mohamed* Pr. ISMAILI Nadia Pr. KEBDANI Tayeb Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Pr. LOUZI Lhoussain* Pr. MADANI Naoufel Pr. MAHI Mohamed* Pr. MARC Karima Pr. MASRAR Azlarab Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Pr. MOUTAJ Redouane * Pr. MRABET Mustapha* Pr. MRANI Saad* Pr. OUZZIF Ez zohra* Pr. RABHI Monsef* Pr. RADOUANE Bouchaib* Pr. SEFFAR Myriame Pr. SEKHSOKH Yessine* Pr. SIFAT Hassan* Pr. TABERKANET Mustafa* Pr. TACHFOUTI Samira Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Pr. TANANE Mansour* Pr. TLIGUI Houssain Pr. TOUATI Zakia. Parasitologie Anesthésie réanimation Biochimie-chimie Pharmacie clinique Ophtalmologie Pharmacie galénique Chirurgie générale Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire Anesthésie réanimation Psychiatrie Neuro chirurgie Chirurgie plastique et réparatrice Radiothérapie Oncologie médicale Dermatologie Radiothérapie Anesthésie réanimation Microbiologie Réanimation médicale Radiologie Pneumo phtisiologie Hématologique Anesthésier réanimation Parasitologie Médecine préventive santé publique et hygiène Virologie Biochimie-chimie Médecine interne Radiologie Microbiologie Microbiologie Radiothérapie Chirurgie vasculaire périphérique Ophtalmologie Chirurgie générale Traumatologie orthopédie Parasitologie Cardiologie. Décembre 2007 Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Décembre 2008 Pr ZOUBIR Mohamed* Pr TAHIRI My El Hassan* Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Pr. AGDR Aomar*. Ophtalmologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine interne Pédiatre.

(12) Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Pr. AKHADDAR Ali* Pr. ALLALI Nazik Pr. AMAHZOUNE Brahim* Pr. AMINE Bouchra Pr. ARKHA Yassir Pr. AZENDOUR Hicham* Pr. BELYAMANI Lahcen* Pr. BJIJOU Younes Pr. BOUHSAIN Sanae* Pr. BOUI Mohammed* Pr. BOUNAIM Ahmed* Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Pr. CHAKOUR Mohammed * Pr. CHTATA Hassan Toufik* Pr. DOGHMI Kamal* Pr. EL MALKI Hadj Omar Pr. EL OUENNASS Mostapha* Pr. ENNIBI Khalid* Pr. FATHI Khalid Pr. HASSIKOU Hasna * Pr. KABBAJ Nawal Pr. KABIRI Meryem Pr. KADI Said * Pr. KARBOUBI Lamya Pr. L’KASSIMI Hachemi* Pr. LAMSAOURI Jamal* Pr. MARMADE Lahcen Pr. MESKINI Toufik Pr. MESSAOUDI Nezha * Pr. MSSROURI Rahal Pr. NASSAR Ittimade Pr. OUKERRAJ Latifa Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pr. ZOUHAIR Said*. Chirurgie Générale Neurologie Neuro-chirurgie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Rhumatologie Neuro-chirurgie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Anatomie Biochimie-chimie Dermatologie Chirurgie Générale Traumatologie orthopédique Hématologie biologique Chirurgie vasculaire périphérique Hématologie clinique Chirurgie Générale Microbiologie Médecine interne Gynécologie obstétrique Rhumatologie Gastro-entérologie Pédiatrie Traumatologie orthopédique Pédiatrie Microbiologie Chimie Thérapeutique Chirurgie Cardio-vasculaire Pédiatrie Hématologie biologique Chirurgie Générale Radiologie Cardiologie Pneumo-phtisiologie Microbiologie. PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Pr. AMEZIANE Taoufiq* Pr. BELAGUID Abdelaziz Pr. BOUAITY Brahim* Pr. CHADLI Mariama* Pr. CHEMSI Mohamed*. Anesthésie réanimation Médecine interne Physiologie ORL Microbiologie Médecine aéronautique.

(13) Pr. DAMI Abdellah* Pr. DARBI Abdellatif* Pr. DENDANE Mohammed Anouar Pr. EL HAFIDI Naima Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Pr. EL MAZOUZ Samir Pr. EL SAYEGH Hachem Pr. ERRABIH Ikram Pr. LAMALMI Najat Pr. LEZREK Mounir Pr. MALIH Mohamed* Pr. MOSADIK Ahlam Pr. MOUJAHID Mountassir* Pr. NAZIH Mouna* Pr. ZOUAIDIA Fouad Mai 2012 Pr. AMRANI Abdelouahed Pr. ABOUELALAA Khalil* Pr. BELAIZI Mohamed* Pr. BENCHEBBA Drissi* Pr. DRISSI Mohamed* Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pr. ER-RAJI Mounir Pr. JAHID Ahmed Pr. MEHSSANI Jamal* Pr. RAISSOUNI Maha* Février 2013 Pr. AHID Samir Pr. AIT EL CADI Mina Pr. AMRANI HANCHI Laila Pr. AMOUR Mourad Pr. AWAB Almahdi Pr. BELAYACHI Jihane Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Pr. BENCHEKROUN Laila Pr. BENKIRANE Souad Pr. BENNANA Ahmed* Pr. BENSEFFAJ Nadia Pr. BENSGHIR Mustapha* Pr. BENYAHIA Mohammed* Pr. BOUATIA Mustapha Pr. BOUABID Ahmed Salim* Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Pr. CHAIB Ali* Pr. DENDANE Tarek Pr. DINI Nouzha* Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali. Biochimie chimie Radiologie Chirurgie pédiatrique Pédiatrie Radiologie Chirurgie plastique et réparatrice Urologie Gastro entérologie Anatomie pathologique Ophtalmologie Pédiatrie Anesthésie Réanimation Chirurgie générale Hématologie Anatomie pathologique Chirurgie Pédiatrique Anesthésie Réanimation Psychiatrie Traumatologie Orthopédique Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumophtisiologie Chirurgie Pédiatrique Anatomie pathologique Psychiatrie Cardiologie Pharmacologie – Chimie Toxicologie Gastro-ENT2ROLOGIE Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Réanimation Médicale Anesthésie Réanimation Biochimie-Chimie Hématologie Informatique Pharmaceutique Immunologie Anesthésie Réanimation Néphrologie Chimie Analytique Traumatologie Orthopédie Anatomie Cardiologie Réanimation Médicale Pédiatrie Anesthésie Réanimation.

(14) Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Pr. ELFATEMI Nizare Pr. EL HARTI Jaouad Pr. EL JOUDI Rachid* Pr. EL KABABRI Maria Pr. EL KHANNOUSSI Basma Pr. EL KHLOUFI Samir Pr. EL KORAICHI Alae Pr. EN-NOUALI Hassane* Pr. ERRGUIG Laila Pr. FIKRI Meryim Pr. GHANIMI Zineb Pr. GHFIR Imade Pr. IMANE Zineb Pr. IRAQI Hind Pr. KABBAJ Hakima Pr. KADIRI Mohamed* Pr. LATIB Rachida Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Pr. MEDDAH Bouchra Pr. MELHAOUI Adyl Pr. MRABTI Hind Pr. NEJJARI Rachid Pr. OUKABLI Mohamed* Pr. RAHALI Younes Pr. RATBI Ilham Pr. RAHMANI Mounia Pr. REDA Karim* Pr. REGRAGUI Wafa Pr. RKAIN Hanan Pr. ROSTOM Samira Pr. ROUAS Lamiaa Pr. ROUIBAA Fedoua* Pr. SALIHOUN Mouna Pr. SAYAH Rochde Pr. SEDDIK Hassan* Pr. ZERHOUNI Hicham Pr. ZINE Ali*. Radiologie Neuro-Chirurgie Chimie Thérapeutique Toxicologie Pédiatrie Anatomie Pathologie Anatomie Anesthésie Réanimation Radiologie Physiologie Radiologie Pédiatrie Médecine Nucléaire Pédiatrie Endocrinologie et maladies métaboliques Microbiologie Psychiatrie Radiologie Médecine Interne Pharmacologie Neuro-chirurgie Oncologie Médicale Pharmacognosie Anatomie Pathologique Pharmacie Galénique Génétique Neurologie Ophtalmologie Neurologie Physiologie Rhumatologie Anatomie Pathologique Gastro-Entérologie Gastro-Entérologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Gastro-Entérologie Chirurgie Pédiatrique Traumatologie Orthopédie. Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Pr. GHOUNDALE Omar* Pr. ZYANI Mohammad*. Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Urologie Médecine Interne. *Enseignants Militaires.

(15) 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES (a) (b) PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Pr. ALAMI OUHABI Naima Pr. ALAOUI KATIM Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Pr. ANSAR M’hammed Pr. BOUHOUCHE Ahmed Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Pr. BOURJOUANE Mohamed Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Pr. DAKKA Taoufiq Pr. DRAOUI Mustapha Pr. EL GUESSABI Lahcen Pr. ETTAIB Abdelkader Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pr. HAMZAOUI Laila Pr. HMAMOUCHI Mohamed Pr. IBRAHIMI Azeddine Pr. KHANFRI Jamal Eddine Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Pr. REDHA Ahlam Pr. TOUATI Driss Pr. ZAHIDI Ahmed Pr. ZELLOU Amina. Physiologie Biochimie Pharmacologie Histologie-Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Génétique Humaine Applications Pharmaceutiques Microbiologie Biochimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Biophysique Chimie Organique Biotechnologie Biologie Chimie Organique Biochimie Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique. Mise à jour le 13/02/2014 par le Service des Ressources Humaines.

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(17) Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut… Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour, le respect, la reconnaissance… Aussi, c’est tout simplement que… Je dédie cette thèse….

(18) A ALLAH Tout puissant Qui m’a inspiré Qui m’a guidé dans le bon chemin Je vous dois ce je suis devenue Louanges et remerciements Pour votre clémence et miséricorde.

(19) A FEU SA MAJESTE LE ROI HASSAN II. Que Dieu ait son âme dans son Saint Paradis.

(20) A SA MAJESTE LE ROI MOHAMED VI. Chef Suprême et Chef d’Etat Major Général Des Forces Armées Royales Que Dieu le glorifie et préserve son Royaume.

(21) A SON ALTESSE ROYALE LE PRINCE HERITIER MOULAY EL HASSAN. Que Dieu le garde.

(22) A TOUTE LA FAMILLE ROYALE.

(23) A Monsieur le Médecin Général de Brigade AHMED MOUDEN : Professeur de Traumatologie-Orthopédie Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales.. En témoignage de notre grand respect Et notre profonde considération.

(24) A Monsieur le Médecin Colonel Major MBAREK DIMOU : Professeur d’Anesthésie et Réanimation Médecin-Chef de l’Hopital Militaire d’Instruction Mohammed V. En témoignage de notre grand respect Et notre profonde considération.

(25) A Monsieur le Médecin Colonel Major ABDELKRIM MAHMOUDI : Professeur d’Anesthésie Réanimation. Médecin-Chef de L’Hopital Militaire Moulay Ismail. En témoignage de notre grand respect Et notre profonde considération.

(26) A Monsieur le Médecin Colonel Major HASSANE ISMAILI : Professeur de Traumatologie-Orthopédie Médecin-Chef de l’Hopital Militaire Avicenne. En témoignage de notre grand respect Et notre profonde considération.

(27) A Monsieur le Médecin Colonel Major ABDELHAMID HDA : Professeur de Cardiologie Directeur de l’E.R.S.S.M et de l’E.R.M.I.M. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.

(28) A Monsieur le Médecin Lt-Colonel ABDELAZIZ BOUSNANE :. Commandant le Groupement Formation et Instruction. En témoignage de notre grand respect Et notre profonde considération.

(29) A mon très cher père Tayeb CHABOU A ma très chère mère Touriya BIKRI Je ne pourrais jamais exprimer l’amour que j’ai pour vous, ni la gratitude et ma reconnaissance envers les innombrables et immenses sacrifices que vous avez déployés pour mon éducation et bon être. Votre amour, votre bonté, votre générosité extrême ainsi que votre soutien sont sans limites. Votre dévouement fut pour moi un constant encouragement. Aujourd’hui, je dépose entre vos mains le fruit de votre dévouement et de vos sacrifices ainsi que l’expression de mon amour et mon respect envers vous. Vos prières ont été pour moi, d’un grand soutien. Puisse Dieu vous prêter longue vie dans la quiétude et le bonheur et quevotre bénédiction puisse toujours être avec moi. A mon très cher mari Mohammed BOUDERRA Je ne saurai comment te rendre tout ce que tu m'as offert comme soutien. Je t’offre ce travail qui j'espère te rendra fière de moi. Jamais les mots ne pourront exprimer ce que je ressens pour toi ni ce que ta présence constante à mes côtés représente. Je te remercie et t’exprime tout mon amour. A mes chères sœurs.

(30) Rajae(Hajar),Salma,Ouiame CHABOU Vous êtes ma joie, ma force, mon énergie positive… Pour l’affection qui nous lie, pour l’intérêt que vous portez à ma vie, pour votre soutien, votre compréhension et vos encouragements. Veuillez trouver dans ce travail, le témoignage de l’attachement, de l’amour et des sentiments les plus sincères et les plus affectueux que je porte pour vous. A mon cher frère Ahmed CHABOU Les mots ne sauraient exprimer l’éternelle affection que j’ai pour toi et ma gratitude. Je te dédie ce travail avec tous mes vœux de joie, de santé, et de prospérité. J’implore ALLAH qu’il t’apporte le bonheur et t’aide à réaliser tous tes vœux et rêves. A ma petit fille Abir BOUDERRA Je tiens à t’exprimer mon amour et mon bonheur de t’avoir dans ma vie. Que Dieu te garde et t’aide à réaliser tous tes rêves. A toute la famille CHABOU ,BOUDERRA ,BIKRI ,TIJANI,Alwali Je tiens à vous exprimer la gratitude et ma reconnaissance pour vos sentiments et vos encouragements tout au long de mon parcours. Que Dieu vous garde….

(31) A tous mes amis (es) Pour l’amitié inoubliable, les souvenirs innombrables, à l’infinie fidélité, aux solides liens qui ont arrosé notre cohésion. Que ce travail soit un témoignage et une reconnaissance de vos nobles mœurs. A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis de citer. A toute personne m’ayant consacré un moment pour m’aider, me conseiller, m’encourager ou simplement me sourire.

(32)

(33) A Notre Maitre Et Président De Thèse Mr Abdelkader BELMEKKI. Vos hautes vertus morales qui n'ont d'égales que votre compétence, votre érudite et votre dévouement professionnel nous ont toujours remplis d'admiration et de vénération pour votre personnalité. Ainsi, nous nous faisons un devoir et un infini honneur de soutenir la présente thèse sous votre haute présidence éclairée. Que ce travail soit pour nous l'occasion de vous exprimer notre gratitude et notre haute considération..

(34) A Notre Maitre Et Rapporteur De Thèse Mme Souad BENKIRANE. Vous nous avez fait le grand honneur de nous confier cette thèse. Votre gentillesse, votre modestie et vos qualités humaines n'ont rien d'égales que votre compétence qui mérite toute admiration. Vous nous avez toujours reçu avec une immense sympathie. Recevez ici, l'expression de notre reconnaissance et notre profond respect..

(35) A Notre Maitre et Co-rapporteur de Thèse Mr Youssef KHABBAL. Vous nous faites un grand honneur en acceptant d’encadrer ce travail. Nous avons toujours admiré votre ardeur dans le travail, votre compétence, votre droiture, ainsi que votre gentillesse. Veuillez trouver ici, Cher Maître, le témoignage de notre profonde reconnaissance et notre grand respect..

(36) A Notre Maitre et Juge de Thèse Mr Azelarab MASRAR. Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en acceptant de juger notre travail. Votre compétence, votre sens profond de l'humanité ainsi que votre modestie sont connus de tous. Veuillez agréer, Cher Maître, l'expression de notre vive reconnaissance et de notre respectueuse gratitude..

(37) A Notre Maitre et Juge de Thèse Mr Yassir BOUSLIMAN. Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en acceptant de juger notre travail. Votre compétence, votre sens profond de l'humanité ainsi que votre modestie sont connus de tous. Veuillez agréer, Cher Maître, l'expression de notre vive reconnaissance et de notre respectueuse gratitude..

(38) EMP :Exanthème Maculopapuleux DRESS :Syndrome d’hypersensibilité AMM :Autorisation de Mise sur le Marché ATU :Autorisation d’Utilisation Temporaire EPF :Erythème Pigmenté Fixe OMS :Organisation Mondiale de la Santé RCP :Résumé des caractéristiques du produit Ag-Ac :Antigène-Anticorps HLA :Human Leucocyte Antigen ADCC :Cytotoxicité à médiation Cellulaire Dèpendante des Anticorps.

(39) Figure 1 : Actions réglementaires de la toxidermie médicamenteuse. Figure2 : Organigramme du système national de pharmacovigilance. Figure 3 : Les mécanismes physiopathologiques de la toxidermie médicamenteuse. Figure4 : Mécanismes de l’hypersensibilité de type I. Figure5: Mécanismes de l’hypersensibilité de type II. Figure6 : Le phénomène d’Arthus. Figure7: Mécanismes de l’hypersensibilité de type IV. Figure8 : Les mécanismes pharmacologiques des réactions cutanées aux médicaments. Figure 9 : Les bases moléculaires de la reconnaissance des médicaments Figure10 : Exanthème de type morbilliforme. Figure 11 : Exanthème de type roséoliforme. Figure12 : Exanthème de type scarlatiniforme. Figure13 : Macule. Figure 14 : Papule. Figure 15 : Purpura..

(40) Figure16 : Pigmentation . Figure17 : Ulcération. Figure18 : Vésicule Figure19 : Nodule Figure 20 : Squames Figure21 : Prurit Figure22 :Psoriasis Figure23 : Coupe histologique de psoriasis Figure24 : Erythème maculopapuleux. Figure25 : Coupe histologique dans le cadre d’un exanthème érythémato papuleux (HES× 100). Figure 26 : La différence entre exanthème médicamenteux et infectieux Figure 27 : Urticaire superficielle Figure 28 : Urticaire profonde (angioœdème) Figure 29 : L’hypothèse physiologique de l’urticaire chronique Figure30 : Phototoxicité due à la prise des tiazides Figure 31 : Photoallergie Figure 32 : La physiopathologie de la phototoxicité Figure 33 :Les érythèmes pigmentés fixes Figure 34 :Érythème pigmenté fixe, caractérisé par un infiltrat lichénoïde, associé à un oedème du derme papillaire et à de nombreux mélanophages dermiques (HES, x 100).

(41) Figure 35 : Erythrodermie Figure 36 : La purpura vasculaire Figure37 : Une pustulose exanthématique aigue généralisé Figure 38 : Pustule multiloculaire sous-cornée dans le cadre d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (HES, × 50) Figure39 : Syndrome d’hypersensibilité. Figure 40 :DRESS avec expression eczématiforme,caractérisée par une spongiose avec ébauche de vésicule, contenant des lymphocytes en exocytose (HES, × 200) Figure41 : syndrome de Lyell Figure 42 : syndrome de Stevens-Johnson Figure 43 : La règle de 9 de wallas Figure 44 :Lésion d’un syndrome de Lyell en phase d’état, montrant une apoptose kératinocytaire massive,avec ébauche de clivage à la jonction, et avec peu d’effecteurs lymphocytaires au contact et dans le derme(hématéine-éosine-safran [HES],200) Figure 45 :Lésion tardive d’un syndrome de Lyell, avec épiderme décollé montrant une nécrose ischémique secondaire et un épiderme régénératif sous-jacent (HES, × 100) Figure 46 : Démarche diagnostique dans les toxidermies médicamenteuses Figure 47 : Répartition des patients qui ont développé la toxidermie médicamenteuse selon les tranches d’âge. Figure 48 : Répartition des manifestations cutanées selon le sexe..

(42) Figure 49 : Les service de recrutement de la toxidermie médicamenteuse. Figure 50 : Les facteurs cliniques qui peuvent aggraver les cas de la toxidermie médicamenteuse. Figure51 : Arrêt des médicaments par les patients Figure 52 : Evolution des toxidermies.

(43) Tableau I :Les alertes nationales déclenchées par le Centre Marocain de Pharmacovigilance. Tableau II: Les délais des différents types de réactions immuno allergique. Tableau III : Les effets indésirables les plus notifiées au Maroc pour l’année 2005. Tableau IV : Les causes des angioedèmes . Tableau V :La règle de 9 de wallas Tableau VI : Le pourcentage de surface cutanée Tableau VII : Les médicaments les plus incriminés dans les toxidermies Tableau VIII : Fréquence des manifestations cutanées médicamenteuses et la famille thérapeutique en cause..

(44) I INTRODUCTION…………………………………………………………..………………...49 II HISTORIQUE………………………………………………………………...…...50 III REVUE. LITTERATURE.........................................................................................52 A-LA PHARMACOVIGILANCE 1. Définition……………………………………………………………………………..........…52 2. l’organisation de la pharmacovigilance a- Le recueil des données ……………………………………...……...….52 b-L’enregistrement et l'évaluation de ces informations…………….…..52 c-La mise en place d'enquêtes…………………………………...……….53 d-Imputabilité d-1 définition…………………………………………………………………………54 d-2 données générales………………………………………………….…………54 e- La prise de mesures correctives………………………………………...……….56 f-la rétro information……………………………………………………………………56 3.Exemple de pharmacovigilance au Maroc …………………………………...…..58.

(45) B-LA TOXIDREMIE MEDICAMENTEUSE 1. Définition……………………………………………………………………..………….….59 2. Physiopathologie………………………………………………………………………..….59 2.1Mécanisme immuno allergique…………………………………………………..60 2.2 Mécanisme non immunologique…………………………………..…………...65 3. Epidémiologie 3-1 Epidémiologie descriptive……………………………………………………….67 3-2 Epidémiologie analytique……………………………………………………….68 4-Classification………………………………………………..………………………………71. C-LES LESIONS ELEMENTAIRES DERMATOLOGIQUES……………………..72 D-LES FORMES CLINIQUES DE TOXIDERMIE 1.Les formes bénignes 1.1 Prurit…………………………………………………………………………………………75 1.2 Psoriasis………………………………………………………………………………...…..77 1.3 Erythèmes maculopapuleux ……………………………………………………..79 1.4 Urticaire ……………………………………………………………………………………82 1.5 Réaction de photosensibilité ……………………………………………………..88 1.6 Erythème pigmenté fixe………………………………………………………….….93 2.Les formes graves 2.1 Erythrodermie…………………………………….…………………………………....96 2.2 Purpura vasculaire ………………………………………………………………..…97 2.3 Pustulose exanthématique aigue généralisé (PAGE) ………………....99 2.4 Syndrome d’hypersensibilité…………………………………….……………..101.

(46) 2.5 Syndrome de Stevens Johnson et Lyell……………………………….……105 2.6 Les nécroses cutanées………………………………………………….…………..112 E- DEMARCHE DIAGNOSTIQUE…………………………………….………….114. F-PREVENTION ET TRAITEMENT…………………………………………….119 G- CONDUITE A TENIR……………………………………………….…………...121 H-CONSEILS aux patients…………………………………………………….124 IV MATERIEL ET METHODES……………………………………........…..125 V RESULTATS………………………………………………………..………………127 VI DISCUSSIONS……………………………..………………………………………132 VII CONCLUSION…………………………………………………….…………….135 VIII RESUME…………………………………………………………………….…...137 IX ANNEXES………………………………………………………………………..140 X REFERENCES…………………………………………………………………..…148.

(47) I. INTRODUCTION. L’administration d’une substance médicamenteuse est une étape essentielle dans la prise en charge d’un patient. Mais l’action du médicament peut aller au-delà de l’effet souhaité, et beaucoup de médicaments d’usage courant peuvent induire des accidents cutanéo-muqueux appelés toxidermies médicamenteuses. Les toxidermies constituent les effets indésirables les plus fréquents des médicaments notifiés au centre de pharmacovigilance à travers le monde [1].. En effet, en Europe les réactions cutanées aux médicaments sont responsables d’environ 20% des notifications spontanées d’accidents médicamenteux [2]. Au Mali, Diop en 1996 a rapporté que l’érythème pigmenté fixe (EPF) était la toxidermie la plus fréquente des réactions cutanées médicamenteuses et les sulfamides étaient les médicaments les plus incriminés [1]. Au Maroc l’analyse de base des données du centre marocain de pharmacovigilance, entre janvier 1993 et décembre 2004, montre que les toxidermies représentent 35,14% [3] et en 2005 ils représentent 27% effets indésirables médicamenteux[4]. L’apparition d’une toxidermie grave implique l’arrêt immédiat du ou des médicaments suspectés et interdit de manière formelle leur introduction. Notre objectif général consiste à décrire les réactions cutanéo-muqueuses d’origine médicamenteuse colligée au CHU (Centre Hospitalier Universitaire Hassan II) de Fès. Alors que nos objectifs spécifiques s’articulent autour des éléments suivants:. 1.

(48) Etudier le profil épidémiologique et clinique de la toxidermie médicamenteuse au CHU (Centre Hospitalier Universitaire Hassan II) de Fès. Identifier les médicaments en cause. Apprécier l’évolution des effets indésirables. .. II. HISTORIQUE. L'un des premiers cas connus de choc anaphylactique serait celui du pharaon Menès 1er, mort d'une piqûre de frelon en l'an 2600 avant JC. Il faudra pourtant attendre près de 4600 ans pour que la science s'intéresse aux phénomènes liés à l'allergie. D'ailleurs, la plupart des découvertes majeures en allergologie sont récentes. Et il reste encore beaucoup de zones d'ombre. 1874 : Heinrich Quincke, médecin allemand, a comme principal domaine d'étude la pneumologie. Il est le premier à décrire l'angiœdème, œdème qui porte dorénavant son nom. 1901 : Charles Richet et Paul Portier découvrent l'anaphylaxie : ils décident de pratiquer des injections répétées d'extraits d'anémone de mer sur un chien pour l'y habituer : malheureusement le chien meurt à la deuxième injection. ! Seul Charles Richet sera lauréat du prix Nobel de médecine « en reconnaissance de ses travaux sur l'anaphylaxie à cause de la modestie de Portier. 1906 : Von Pirquet, médecin autrichien, a mis au point la technique d'étude des réactions cutanées à la tuberculine et a créé le mot allergie (1906) Le terme allergie (du grec allos, autre, et ergos, réaction) signifie réagir autrement.Avec, Bela Shick (médecin pédiatre), il mettra en évidence la réaction antigène - anticorps.. 2.

(49) 1921 : Prausnitz et Kustner mettent en évidence le mécanisme en deux temps de l'allergie : sensibilisation et réaction. Kustner était allergique au poisson à la différence de Prausnitz. Celui-ci s'injecte du sérum provenant de Kustner : il ne se passe rien. Quarante-huit heures après, il mange du poisson, une réaction apparaît. C'est le transfert passif d'anticorps (appelés anticorps réaginiques) dans le sang. Il existe maintenant un test Prausnitz et Kustner, appelé également transfert passif de l'immunité. Il consiste à injecter dans le derme (partie profonde de la peau, située sous l'épiderme, formée de tissu conjonctif, de vaisseaux, de nerfs et de follicules pileux) du sujet qui ne possède pas d'allergie, une très petite quantité de sérum d'individus qui eux sont allergiques. 1923 : Coka et Cook décrivent l'atopie comme une prédisposition génétique qui peut se transmettre héréditairement. Depuis, on sait que le principal chromosome incriminé est le chromosome 11 (dans la région 11q3) porté par la mère. La mère transmet donc davantage le terrain atopique que le père. A cause de cette transmission héréditaire de l'atopie, le risque qu'un enfant soit allergique passe de 10 % si les parents ne le sont pas, à 30 % si l'un des parents l'est, et à 60 % si les deux parents le sont. 1967 : Ishizaka (USA) et Bennick et Johansson (Suède) découvrent l'IgE (immunoglobuline E) et son rôle dans l'allergie[5].. 3.

(50) III. REVUE LITTERATURE. A-La pharmacovigilance : 1. Définition : La pharmacovigilance est définie comme l’ensemble des techniques d’identification , d’évaluation et de prévention du risque d’effets indésirables des médicaments ou produits mis sur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré[6]. Cette activité de veille sanitaire s’exerce sur les médicaments bénéficiant d’une AMM nationale ou communautaire, ainsi que sur ceux qui ont obtenu une ATU ou même avant la commercialisation du médicament [7]. L'OMS définit la pharmacovigilance comme étant «la science et les activités relatives à la détection, à l'évaluation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié aux médicaments mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit (intolérance aux médicaments, mésusage ou usage abusif, erreur thérapeutique, pharmacodépendance, antibiorésistance, effets sur la femme enceinte ou sur l’enfant, échec thérapeutique)» [8]. .. 2. L’organisation de la pharmacovigilance(figure2) a-Le recueil des données basé sur la notification spontanée des effets indésirables[9] : Les médecins, les chirurgiens dentistes, les pharmaciens ainsi que les infirmiers et les sages femmes doivent collaborer à la sécurité d'emploi des médicaments dans notre pays, pour cela ils doivent notifier à un Centre de Pharmacovigilance (National ou Régional), le plus rapidement possible : - Toute présomption d'effets indésirables en rapport avec l'utilisation d'un ou de plusieurs médicaments. - Toute observation d'abus ou de mésusage . 4.

(51) - Tout autre effet qu'il juge pertinent de déclarer (syndrome de sevrage, erreur thérapeutique, inefficacité thérapeutique, effet sur le produit de conception, réaction résultant d'un produit défectueux) [10].. b-L’enregistrement et l'évaluation de ces informations c-La mise en place d'enquêtes c.1 La notion de l’effet indésirable et l’enquête de la pharmacovigilance :. Un effet indésirable tout d’abord est une réaction nocive, non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement, ou pour le rétablissement, la rectification ou la modification d’une fonction physiologique [11]. En fonction de leur mécanisme de survenue, on classe les effets indésirables en effets attendus ou prévisibles et effets inattendus ou imprévisibles[12]. En effet, lorsqu’il s’agit d’un effet indésirable d’un médicament susceptible de mettre la vie en danger, ce risque doit être évalué et réévalué, en suivant tout une procédure qui est désigné sous le terme de l’enquête de la pharmacovigilance. Il existe deux types d’enquêtes [13] : Le suivi de la pharmacovigilance :. Cette enquête est réalisée dans le but de surveiller et évaluer précisément la tolérance d’un médicament ou d’un produit pharmaceutique par les patients, immédiatement après sa mise sur le marché, généralement pendant les premières années de la commercialisation, parfois on peut suivre la tolérance pendant toute la durée de la commercialisation.. L’enquête de pharmacovigilance : 5.

(52) Lorsque le médicament présente un nouvel effet indésirable, et qui a touché une large population ; une deuxième enquête de la pharmacovigilance est réalisé dans le but de réévaluer le risque de ce médicament. Parfois, le risque d’un médicament sur la santé publique est tellement important que son retrait se fait rapidement sans enquête préalable. La source du signal peut être une série de notifications spontanées, une nouvelle observation en toxicologie expérimentale, les résultats d’une enquête épidémiologique ou d’un essai thérapeutique. Quand un signal mérite de déclencher. une enquête, on dit parfois que c’est un signal d’alerte, ce dernier est considéré important lorsqu’il modifie la balance bénéfice/risque. La validité du signal, quelle que soit son contenu et sa source, doit être confirmée avant d’effectuer une recherche documentaire. d.L’imputabilité 1-Définition. L’imputabilité consiste à évaluer la relation causale entre la prise d’un médicament et la survenue d’un effet indésirable chez un malade donné. Il s’agit donc d’une approche strictement individuelle, avec une analyse cas par cas [14]. Cependant, il existe dans le monde plusieurs méthodes d’imputabilité. Les unités marocaines de la pharmacovigilance utilisent la méthode française, ainsi que celle de l’OMS.. 2-Données générales [15] : 6.

(53) La méthode utilisée par la pharmacovigilance française consiste à apprécier le lien de causalité possible pour chaque médicament. Elle sépare imputabilité « intrinsèque » et imputabilité « extrinsèque » Imputabilité extrinsèque :. Le calcul de l’imputabilité extrinsèque est relativement facile, puisqu’elle repose uniquement sur la bibliographie(B) de chaque médicament. Selon le degré de nouveauté de l’effet indésirable, ce dernier peut être : Un effet notoire, bien décrit (Vidal ou traitées) :B3. Effet rare mais publié : B2. Effets non publié dans les traitées usuels : B1. Effet indésirable jamais rapporté : B0.. Imputabilité intrinsèque :. Elle concerne exclusivement la possibilité d’une relation de cause à effet, non obligatoirement exclusive, entre chaque médicament pris par un malade donné et la survenu d’un événement clinique ou para-clinique déterminé. N.B médicament pris par le malade, doit être examiné indépendamment. Le calcul de l’imputabilité intrinsèque, repose sur la réponse à trois questions pour l’imputabilité chronologique et quatre questions pour l’imputabilité sémiologique . Les trois questions chronologiques sont [16]: Le délai entre l’administration du médicament et la survenue de. l’événement indésirable est-il très suggestif, compatible ou incompatible ? (Annexe2). 7.

(54) très suggestif : ex : choc anaphylactique après quelques minutes. Incompatible : délai insuffisant pour que l’événement apparaisse ou événement apparu avant la prise du médicament. Compatible : autres cas. L’évolution de l’effet inattendu après arrêt du médicament est-elle. suggestive, non concluante ou non suggestive ? Suggestive : régression de l’événement à l’arrêt du médicament. Non concluante : pas de relation entre la régression de l’événement et l’arrêt du traitement ou médicament non arrêté ou survenue d’un décès. Non suggestive : absence de régression d’un événement de type réversible. La réadministration du médicament est-elle positive, négative, non. faite ou non évaluable ? R+ : réadministration positive, l’événement récidive. R0 : réadministration non faite ou non évaluable. R- : réadministration négative, l’événement ne récidive pas. La réponse à ces 3 questions permet de calculer un score chronologique de C0 à C3 en utilisant le tableau du score chronologique (Annexe 3). Les 4 questions sémiologiques sont : La sémiologie proprement dite est-elle évocatrice du rôle du médicament ? Existe-t-il un facteur très favorisant et bien validé ? Existe-t-il une autre explication non médicamenteuse? Un examen complémentaire spécifique et fiable est-il positif, négatif ou. non disponible ?. 8.

(55) La réponse à ces 4 questions permet de calculer un score sémiologique côté de S1 à S3 en utilisant le tableau du calcul du score sémiologique (Annexe 4). Le calcul de l’imputabilité intrinsèque se fait par combinaison combinaison des scores chronologiques et sémiologiques en utilisant le tableau III du calcul de l’imputabilité intrinsèque (Annexe5). e. La prise de mesures correctives. Les principales actions règlementaires résultant d’une enquête sont(figure1): sont Suspension ou retrait de l'AMM Réevaluation de la balance bénifice/risque. Modification de l'AMM( ajouter une contre indication par exemple). Restriction de la perscription de l'utilisation. Modification du conditionnement. Figure 1 : Actions réglementaires de la toxidermie médicamenteuse [13] 13] f.La La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d'emploi du médicament ou la rétro information. La rétro tro information doit se faire à tous les niveaux de la pyramide sanitaire et dans un délai acceptable. Le notificateur doit être informé du résultat d’imputabilité d’un événement qu’il a rapporté.. 9.

(56) Figure2 :organigramme du système national de pharmacovigilance.. 10.

(57) 3-Exemple de pharmacovigilance au Maroc . TableauI :Les alertes nationales Pharmacovigilance[17].. déclenchées. par. le. Centre. Marocain. de. Année. Produit mis en cause. Motif. Décision. 1999. Terbinafine. Effet grave. Enquête. 2002. Vaccin BCG. Erreur programmatique. Mailing aux médecins du secteur Privé. 2003. Méthylergométrine. Erreur Thérapeutique. Lettre pour les maternités. 2004. Corticoïdes. Mésusage. Courrier Pharmaciens Lettre au Ministère Intérieur. Cyproheptadine. Mésusage. Courrier Pharmaciens nouvelles AMM. Dontomycine. Publicité erronée. Courrier Laboratoire. Rinomycine. Non respect des Modification RCP recommandations d’usage. IndométacineCalcique penta hydrate. Publicité erronée. Flucloxacilline Injectable. Effets graves de nécroses Modification du RCP cutanées. 2005. 11. Refus. Revue bibliographique éxigée.

(58) B- La toxidermie toxidermie médicamenteuse : 1. Définition de la toxidermie médicamenteuse : Les toxidermies ou réactions cutanées aux médicaments désignent les effets indésirables à expression cutanée des xénobiotiques administrés par voie systémique[18]. 2. Physiopathologie : Laa connaissance des mécanismes physiopathologiques des réactions cutanées qui sont dues à la prise des médicaments est très complexe. En fonction de la physiopathologie en cause de la toxidermie médicamenteuse, on distingue deux mécanismes responsables de cette c dernière (figure3).. Immunoallergique & Non Immunoallergique. Mécanisme immunologique. Mécanisme pharmacologique. L'ensemble des toxidermies qui nécessitent une sensibilisation spécifique à un médicament ou à une substance ayant un épitope commun avec le médicament.. Non prévisible: Prévisible: Due à l'action pharmacologique du médicament. - Idiosyncrasise. - Intolérance. - Réactions anaphylacoide. figure 3 :Les es mécanismes physiopathologiques de la toxidermie médicamenteuse[19] médicamenteuse 12.

(59) Le terrain, l’environnement, la dose administrée du médicament sont des facteurs pouvant influencer les deux mécanismes sus-cités.. 2-1 Mécanisme immuno allergique 2.1.1Les réactions immunologiques selon GELL et COOMB : a. Réaction allergique de type humorale : Type I :. Réaction mediée par les Ig E. Elle est brutale due à la présence d’anticorps homocytotropres (Spécifique des cellules d'une espèce) encore appelés réagines. Ce type de réaction peut prendre un aspect variable allant du grand choc anaphylactique jusqu'à ses équivalents les plus mineurs comme l’urticaire en passant par tous les intermédiaires tels que l’œdème de Quincke ou la crise d’asthme [20]. L’Hypersensibilité immédiate est liée à [21] : IgE La dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à l’interaction avec l’allergène Cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation(figure4).. 13.

(60) Figure4 : Mécanismes de l’hypersensibilité de typeI[22] Type II : réaction cytotoxique. Certains médicaments surtout leurs métabolites peuvent se fixer sur une membrane cellulaire. Le complexe ainsi formé étant immunogénétique, des anticorps sont susceptibles d’apparaître dans le sérum des malades traités. Lors de la réintroduction du médicament, la réaction haptène Ag-Ac en présence de complément conduira à la destruction de la cellule porteuse (exemple : purpura thrombopenique) [20]. Ac IgG ou IgM dirigés contre un petit nombre d’Ag. Elle s’observe lorsqu’un anticorps se lie à un antigène cellulaire ou tissulaire. Induit une phagocytose ou une lyse cellulaire par activation du complément ou ADCC. L’hypersensibilité est la conséquence de la destruction de la cellule ellemême(figure5).. Ces réactions interviennent à la suite d’alloimmunisations (alloantigènes) : • Ag ABO et RH • Ag d’histocompatibilité • Ag de différenciation des lymphocytes • Ag sériques [21]. 14.

(61) Figure5: Mécanismes de l’hypersensibilité de typeII [23]. Type III :. Réaction à complexes immuns circulants selon le phénomène d’Arthus : dépôt d’immuns complexes Ag-Ac dans les parois vasculaires par exemple dans la maladie sérique, les vascularites allergiques [20]. Dépôt local ou généralisé de complexes immuns Elles sont provoquées par des IgG et IgM, en présence du complément et des neutrophiles qui jouent un rôle essentiel dans le développement de la réaction La réaction d ’Arthus (figure6) est un des exemples: réaction locale due à un Ag extrinsèque [21].. 15.

(62) Figure6 : Le phénomène d’Arthus [24]. b.Réaction allergique de type cellulaire retardé : Type IV :. Réaction à médiation lymphocytaire nécessitant un contact préalable avec l’allergène sensibilisant et une information de lymphocytes-T(figure7). La réaction inflammatoire étant déclenchée par la réintroduction de l’allergène par 16.

(63) exemple : eczéma de contact [20]. Sont des réactions à médiation cellulaire induite par des lymphocytes T sensibilisés. sont par contre très courantes. Il n’y a pas d’intervention d’anticorps, mais des cellules sanguines (lymphocytes) au contact de l’antigène Infiltration d’un tissu par des lymphocytes T CD4+ auxiliaires de type Th1 et activation de macrophages, de lymphocytes T cytotoxiques (TCD8), de cellules NK par les cytokines des lymphocytes Th1 ; cette activation abîme l’organe infiltré. Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés. Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome (tuberculeux par ex) [21].. Figure7: Mécanismes de l’hypersensibilité de type IV [25]. 17.

(64) • Exemple : les hypersensibilités retardées (HSR) aux héparines . Par rapport à des effets indésirables plus connus (risque hémorragique, thrombopénie induite par l’héparine [TIH], nécrose cutanée au point d’injection), les hypersensibilités retardées (HSR) aux héparines ont longtemps été sous-estimées alors qu’elles concerneraient 7,5% des patients traités d’après une mise au point récente. L’HSR aux héparines se manifeste, 7 à 10 jours après l’injection, par des réactions aux points d’injections (prurit localisé, érythème voir eczéma), voire des effets généralisés dans 5 à 10% des cas. Les réactions graves sont exceptionnelles (exanthème maculo-papuleux, DRESS ou nécrolyse épidermique toxique). Les facteurs de risque sont le surpoids, le sexe féminin et une longue durée d’exposition[26]. Tableau récapitulatif des différentes réactions immunologiques [27]. 18.

(65) 2.1.2-Les délais de chaque type de réactions immunoallergiques : Tableau II: Les délais des différents types de réactions immunoallergique [28]. 2.2. Mécanisme non immunologique (pharmacologique) Elles peuvent être classées selon que leur mécanisme est prévisible (lié à l’action du médicament) ou imprévisible (non lié à l’action du médicament)(figure8)[19] Les réactions prévisibles : - en fonction de la dose - en rapport avec les effets pharmacologiques connus du médicament et surviennent chez les patients normaux. Les réactions imprévisibles : - non reliées à la dose. 19.

(66) - sans rapport avec les effets pharmacologiques connus du médicament [29].. Figure8 : Les mécanismes pharmacologiques des réactions cutanées aux médicaments [19] Toxidermies prévisibles :. Elles sont prévisibles car dues à l’action pharmacologique du médicament. Leur survenue clinique peut être liée à plusieurs phénomènes différents : Le surdosage : il correspond à la présence dans le corps d’une quantité anormalement importante du médicament. La toxicité cumulative est due à l’exposition prolongée au médicament pris à doses normales (ex: phototoxicité de l’amiodarone). La toxicité retardée est un effet toxique, dose dépendante survenant plusieurs mois ou années après l’utilisation du médicament. Les effets secondaires sont des effets obligatoires liés à la prise de médicament à dose normale : alopécie des chimiothérapies, sécheresse buccale des antidépresseurs. 20.