Démarche diagnostique

La démarche diagnostique est la suivante : 1. Interrogatoire et examen clinique :

permettent de préciser les circonstances de l'accident, le type d'accident (immédiat après la prise du médicament, ou retardé survenant plusieurs jours après le début du traitement), la nature du (ou des) médicament(s) incriminé(s) [105].

Il doit être minutieux et doit s’attacher à la description précise de la symptomatologie. L’équipe médicale doit :

• étudier la chronologie des symptômes pour chaque médicament, connaître les dates de début et de fin de traitement, la posologie, le nom commercial exact, la forme galénique et le dosage ;

• rechercher la prise d’autres médicaments au moment de la réaction, et de médicaments de la même classe depuis l’épisode allergique ;

• prendre en compte l’automédication des patients ;

• étudier les antécédents personnels et familiaux ;

• éliminer une possible intolérance à des excipients par un examen comparatif des RCP des médicaments tolérés et non tolérés.

L’interrogatoire recherche également tout signe de gravité qui impose le dosage de différents paramètres biologiques et l’arrêt immédiat du traitement [106]

2- détermination des critères d'imputabilité :

permettant de rattacher la prise d'un médicament à l'accident d'intolérance observé, en collaboration avec le Centre de pharmacovigilance[105].

83

3- réalisation des tests cutanés :

en utilisant des médicaments fournis par la pharmacie. Cette étape est

indispensable pour affirmer la réaction allergique (tests cutanés positifs) ou l'éliminer (tests cutanés négatifs) [105].

3-1 les tests cutanés à lecture immédiate

Prick tests et tests intradermiques sont particulièrement importants pour les haptènes réactifs (déterminant majeur de la pénicilline G) et allergènes complets, afin de mettre en évidence le mécanisme dépendant des IgE. Ils sont utiles lorsque la chronologie de la réaction clinique est immédiate et la symptomatologie de type anaphylactique.

Leur technique et critères de positivité ne diffèrent pas de ceux des autres allergènes. Les produits utilisés doivent être conditionnés stérilement (utilisez les formes injectables) et à des concentrations non irritantes (déterminées chez des sujets témoins exposés ou non exposés). Des

standardisations sont en cours (actuellement uniquement disponibles pour les pénicillines et certains anesthésiques généraux).

Ils doivent être réalisés 4 à 6 semaines après la réaction et en milieu

spécialisé (associé à un secteur de soins intensifs) car ils peuvent induire à eux seuls une réaction anaphylactique.

Leur sensibilité et valeur prédictive varient selon les médicaments : d'excellentes (pénicillines, curares, sérums hétérologues, enzymes) à mauvaises ou inconnues (quinolones, opiacés, paracétamol, sulfamides, produits de contraste iodés et anti-inflammatoires non stéroïdiens par exemple).

84

3-2les tests cutanés à lecture retardée

Les patch tests sont utiles lorsque la chronologie de la réaction n'est pas immédiate et que la symptomatologie n'est pas anaphylactique, afin de mettre en évidence un mécanisme de type IV.

Leur technique et critères de positivité ne diffèrent pas de ceux des

allergènes de contact. Des standardisations sont en cours. Ils ont l'avantage de pouvoir être pratiqués avec la forme gallénique de l'histoire clinique. Ils doivent être réalisés 4 à 6 semaines après la disparition des signes cutanés et peuvent être réalisés en cabinet ; cependant, ils peuvent réactiver à eux seuls une réaction.

Leur sensibilité reste très inférieure à 70 %, mais leur spécificité est grande. Les tests intradermiques à lecture retardée sont plus sensibles mais moins spécifiques.

3-3Les tests de provocation

Parfois, seuls les tests de provocation permettent de porter le diagnostic : c'est notamment le cas des antibiotiques autres que les pénicillines, ou des pénicillines lorsque les tests cutanés sont négatifs (forme réactive adéquate souvent non disponible), des réactions non respiratoires aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (le mécanisme d'intolérance mimant l'allergie est essentiellement pharmacologique) et des anesthésiques locaux (il s'agit ici en fait d'éliminer une allergie médicamenteuse) par exemple. Ils sont réalisés à distance de l'épisode (au moins un mois), utilisent le médicament et la voie d'administration initiale en cause (sauf dans le cas d'une réaction à une injection s'il existe une forme orale identique). Des standardisations sont en cours.

85

Ils sont contre-indiqués si la réaction a été très sévère (syndromes de Lyell et Steven Johnson, vascularites, syndromes d'hypersensibilité et atteintes multi-organes, pustulose exanthématiques aiguës généralisées notamment) et si le patient ne peut pas arrêter un ß-bloquant. Ils ne sont pas pratiqués si le médicament responsable est peu utilisé et/ou les alternatives nombreuses[107].

4- la réalisation des tests biologiques

Les tests biologiques sont peu nombreux et non validés pour la plupart. La recherche est intense car ils devraient permettre d'éviter les tests de réintroduction.

•Trouver des IgE anti-médicament (pénicillines, curares, chymopapaïne, thiopental, formol, insuline, protamine, toxine tétanique) ne permet pas de porter le diagnostic d'allergie médicamenteuse, mais peut par contre permettre, dans un contexte clinique évocateur (symptômes typiques et chronologie rapide), de préciser le mécanisme (dépendant des IgE), et plus rarement d'explorer les réactivités croisées entre plusieurs médicaments (par inhibition quantitative).

• L'absence d'IgE spécifiques circulantes enfin ne permet pas d'éliminer le diagnostic, ce dosage d'ailleurs n'est pas disponible pour tous les médicaments allergisants.

• La recherche d'IgM ou IgG anti-médicaments n'a d'intérêt que dans le cadre des cytopénies médicamenteuses et des allergies aux dextrans.

• Pour les réactions de type II et III de la classification de Gell et Coombs, un test de Coombs, un test d'hémolyse in vitro, un dosage du complément et la recherche de complexes immuns circulants peuvent être réalisés.

86

• Les tests d'histaminolibération sur sang total en présence du médicament, corrélés avec les tests cutanés et les IgE spécifiques pour l'allergie aux curares, ne sont pas assez sensibles pour les autres médicaments.

• Les tests de dégranulation des basophiles ne sont pas fiables compte tenu du faible nombre de basophiles circulants.

• Les tests de libération de sulfidoleucotriènes ne sont pas suffisamment fiables, à la fois dans l'allergie dépendante des IgE et dans les pseudoallergies par libération de ces médiateurs (comme avec l'aspirine par exemple).

• Devant une réaction clinique aiguë, les dosages sanguins d'histamine ou de tryptase et les dosages urinaires de méthylhistamine, précisent le rôle des basophiles et mastocytes, quelle que soit la cause de la dégranulation et pourraient avoir une valeur médico-légale en allergo-anesthésie.

• La recherche d'une hyperéosinophilie, d'une cytolyse hépatique et un bilan rènal sont indispensables devant une éruption maculo-papuleuse sévère (avec forte fièvre, extension majeure, atteinte et infiltration du visage notamment).

• Les tests de recherche de marqueurs membranaires d'activation des basophiles humains en présence du médicament et l'étude des lymphocytes T (prolifération, activation, clones) restent du domaine réservé de certains laboratoires[105].

5- introduction d'un médicament de remplacement :

en cas d'allergie, ou réintroduction orale du médicament incriminé en cas de réaction pseudoallergique. Cette étape se déroule en hospitalisation de semaine [105].

87

88

F-Prévention et Traitement de la toxidermie médicamenteuse :

1.Prévention et traitement des réactions cutanées médicamenteuses 1.1.Prévention

La prévention réside tout d’abord dans une prescription raisonnée et raisonnable, à adapter selon les patients. En effet, la probabilité de voir apparaître un effet indésirable cutané croît avec le nombre de médicaments prescrits et le risque d’interaction médicamenteuse peut favoriser le phénomène par modification du métabolisme. Comme nous l’avons vu précédemment, un typage HLA dans des groupes ethniques particuliers avant la mise en place de certains traitements pourrait éviter l’apparition d’effets cutanés, permettant ainsi une réduction des coûts de prise en charge des patients.

1.2.Traitement

Le traitement d'un effet indésirable cutané réside d’abord dans l’arrêt précoce du médicament inducteur notamment dans les toxidermies graves où celui-ci est un facteur d’amélioration du pronostic vital .

• Dans le cas d’une hypersensibilité immédiate, le traitement consiste dans les cas bénins en l’administration d’antihistaminiques, de corticostéroïdes par voie orale.

• Dans les cas graves avec angioœdème, le traitement d’urgence se fait par administration intraveineuse de ces produits et d’adrénaline, de solutés de remplissage ainsi que le maintien de la ventilation.

• Dans les éruptions maculopapuleuses, l’utilisation d’émollients est souvent suffisante, des dermocorticoïdes et des antihistaminiques sont proposés dans les cas plus graves.

89

• Enfin dans les toxidermies gravissimes, les patients doivent être transférés dans des unités spécialisées où leur prise en charge comprend un contrôle de la douleur, la compensation des pertes liquidiennes par administration de solutés de remplissage, un apport nutritionnel en rapport avec la situation d’hypercatabolisme, une manipulation aseptique, ainsi qu’une couverture antibiotique.

• Ainsi plusieurs thérapeutiques spécifiques ont été proposées dans le traitement des syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell :

 ^{la corticothérapie générale dont l’intérêt demeure modéré, car elle semble} ralentir la progression de la maladie sans influencer la sévérité et la mortalité;

 ^{divers immunosuppresseurs (cyclophosphamide, cyclosporine (91),} anti-TNF) pour lesquels des études complémentaires prouvant leur efficacité sont nécessaires ;

 le thalidomide s’est avéré nocif selon plusieurs études;

 ^{les bénéfices de fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses,} également testées dans le traitement du DRESS, restent sujets à caution malgré les nombreuses études menées .

Au total, les réactions cutanées médicamenteuses revêtent des aspects cliniques très variables et plusieurs mécanismes peuvent intervenir en association avec des cofacteurs infectieux. Ces diverses problématiques font que l’exploration allergologique des patients ayant eu une suspicion de réaction cutanée médicamenteuse doit être méthodique si on souhaite identifier la molécule responsable[108] .

90