et expérience de mise en place in fi ltrant le muscle : état deslieux des tumeurs de vessienon Mitomycine C (HIVEC) dans letraitement Thermochimiothérapie intravésicalede Truc et astuce

Thermochimiothérapie intravésicale de Mitomycine C (HIVEC) dans le traitement des tumeurs de vessie non in fi ltrant le muscle : état des

lieux et expérience de mise en place

Chemohyperthermia with Mitomycin C (HIVEC) for the treatment of non-muscle invasive bladder cancer: Status reports and implementation experience

C.Ly R.Boissier É.Lechevallier M.Baboudjian

Serviced'urologieettransplantationrénale,hôpitalLa Conception,AP–HM,147,boulevardBaille,13005 Marseille,France

MOTSCLÉS

Cancerdevessie Noninfiltrantlemuscle MitomycineC Thermochimiothérapie HIVEC

Hautrisque

KEYWORDS

Bladdercancer Non-muscleinvasive MitomycinC Chemohyperthermia HIVEC

Highrisk

Auteurcorrespondant: C.Ly,

Serviced'urologieet

transplantationrénale,hôpitalLa Conception,AP–HM,147, boulevardBaille,13005Marseille, France.

Adressee-mail: Claudia.LY@ap-hm.fr

RÉSUMÉ

Objectifs.–DansuncontextededéfautdeproductionduBCGetenl'absenced'alternatives validées,lacystectomieestdésormaisrecommandéedanslesTVNIMàhautrisqueenéchecdu BCG.LathermochimiothérapiedeMitomycineC(MMC)pourraitêtreunealternativethérapeu- tiqueà la préventiondes récidivesdesTVNIM à risqueintermédiaire etélevéen échecou intolérantsauBCG.L'objectifétaitderéaliserunemiseaupointpratiquedelathermochimio- thérapieparl'HIVEC^TM.

Méthodes.–Une revue dela littérature a été réaliséesur la basede données PubMeden mars2019 en utilisant les mots clés « bladder cancer; non-muscle invasive; Mitomycin C;

chemohyperthermia;HIVEC;highrisk».Nousrapportonsnotreexpériencedemiseenplacedu systèmeBRSMedicaldansnotrecentre.

Résultats.–La thermochimiothérapieseraitefficace chezdespatientsayantuneTVNIM de risqueintermédiaireetélevé,naïfsouenéchecduBCG.UnessaicomparatifdephaseIIIa rapportéquel'HIVEC^TMétaitnoninférieurauBCGaprèsunsuivimédiande24mois.Ilpourrait existeruneindicationdel'HIVECdansunschémanéoadjuvantoùunessaidephaseIIIamisen évidenceuntauxderéponsecomplèteà62,5%avantRTUV.Concernantlatolérance,laplupart deseffetsindésirablesdel'HIVECrapportésétaientmineurssanstoxicitédegrade3ouplus.

Nous rapportonsnotre expérience demise en place.La pompe estmise à disposition par l'industrieetleconsommableauncoûttotalde1500eurosparpatient(6séances).Letarifdu GHSest de406 euros et l'organisation desséancesen hôpital dejour est rentabledèsla quatrième séance.Le schémad'administration comprend 6 instillations endovésicales à un rythmehebdomadaire.Laduréedechaqueséanceestde1heure.Unsondage urinaireest pratiqué et la sonde est connectée aux tubulures du consommable. Après avoir purgé le système,laMMCestréchaufféeàl'extérieurdupatientparuneficheenaluminiumavantmise encirculationàunetempératurede438C.Àlafindelaséance,unealarmesignalelafindela procédure.

Conclusion.–L'HIVEC^TMpeutêtreunealternativedanslapréventiondurisquederécidivedes TVNIMenéchecouintolérantsauBCG.Lamiseenplacedusystèmedansnotrecentreaété facile,rapideetattractivepourlespatients.

©2019ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

C.Ly

ProgrèsenUrologie–FMC2020;30:F30–F33

Truc et astuce

F30

https://doi.org/10.1016/j.fpurol.2019.04.004

©2019ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

INTRODUCTION

Lapréventiondurisquederécidivedestumeurdevessienon infiltrant le muscle (TVNIM) est basée sur une instillation endovésicale de chimiothérapie (Mitomycine C [MMC]) ou deBacille deCalmette etGuérin(BCG)[1].L'efficacitédes instillationsendovésicalesestvariableetàcinqans,lesris- quesderécidiveetdeprogressionsontélevés,pouvantattein- drerespectivement78%et45%[2].En2019,lelaboratoire SanofiPasteurdevraitarrêterla productiondel'Immucyst^TM en raison de sa complexité de production et d'une faible rentabilité commerciale. La disponibilité du BCG pour les patientsenserafortementimpactée.Enraisondel'absence d'alternativesvalidées,lacystectomieestdésormaisrecom- mandéepourlesTVNIMàhautrisqueenéchecduBCG[1].

Danscecontexte,lathermochimiothérapiedeMMCreprésen- teraitunenouvellealternativedanslapréventiondesrécidives etprogressionsdesTVNIMàrisqueintermédiaireetélevéen échec ou intolérants au BCG. L'hyperthermie clinique est définie comme l'utilisation thérapeutique d'une température compriseentre 418Cet448C. L'introductiond'énergiether- mique à ces températures dans les cellules cancéreuses permet depotentialiser leseffets de la chimiothérapie. Des étudesantérieuresontrapportéqueletraitementcombinéde laMMCetdel'hyperthermieseraitplusefficacequelaMMC seule,oul'hyperthermieseule[3].LaMMCestunemolécule stable à des températures pouvant atteindre 508C et est 1,4 fois plusactive à 438Coù la cytotoxicité estmultipliée par10sansaugmentationdelatoxicitépourlepatient.Les effetsdel'hyperthermiesontmultifactoriels.Elleinhibelanéo- angiogenèseprivantlamassetumoraledesavascularisation.

Àdestempératures>408C,la membranecellulairelipopro- téique devient poreuse, entraînant une augmentation des concentrations intracellulaire de la MMC. Les effets directs surl'ADNcomprennentlarupturedesbrins,unealtérationdes

mécanismesdetranscription,delaréplicationetdeladivision cellulaire.Unautremécanismesuggéréestquel'hyperthermie stimuleraituneréponseimmunitaireparlamiseencirculation des protéines de choc thermique qui activent les cellules dendritiques,lescellulesTetleslymphocytesNK,déclenchant uneréponseantitumorale.Leseffetscombinéssurlescellules cancéreusesentraîneraientune mort cellulaire naturellepar apoptose.Actuellement, plusieurs systèmes d'hyperthermie sont disponibles, basés sur trois techniques différentes. La thermochimiothérapiepeutêtreobtenuepar:

micro-ondes à l'aide d'une antenne émettrice de radio- fréquencesintravésicaleincorporéedansuncathéter(Syner- go^TMsystem,MedicalEnterprises,Amsterdam,Netherlands); chaleurconductrice,lorsquelachimiothérapieestchauffée à l'extérieur dupatient(COMBATBRS^TM device, Combat Medical,Wheathampstead,Royaume-Uni);

eténergieparradiofréquencepermettantunréchauffement externedupelvis(BSD-2000^TMhyperthermiasystem,BSD Medical,SaltLakeCity,UTetAMC70MHz^TMsystem,SSB Electronic,Lippstadt,Allemagne).

LesystèmeCOMBATBRS^TMestunsystèmequipermet la recirculationdelaMMCchaufféeàtraversunsystèmeclos[4].

Ils'agitd'unsystèmeavecunéchangeurdechaleurenalu- miniumconducteurquichauffeetcontrôlelatempératuredela MMCà438C.LaMMC,àladosede40mg,estrecirculéepar uncathéterà3voies(Ch16)danslavessieàundébitconstant de 200mL/min. Les avantages du systèmeCOMBAT BRS sontl'ergonomiedel'appareilquiestfacilementtransportable, unapprentissagerapidedufonctionnementetlesystèmeest rapidementrentableparrapportàd'autresmachinesdisponi- bles.Lesinconvénientssontlafaibleprofondeurdepénétra- tiondelachaleuretl'absencededonnéesàlongterme.

L'objectifdecetravailétaitderéaliserunemiseaupointdela thermochimiothérapie par l'HIVEC^TM et de rapporter notre expériencedemiseenplacedansnotrecentre.

SUMMARY

Objectives.–InacontextofBCGproductionfailureandintheabsenceofvalidatedalternatives,cystectomyisnowrecom- mendedinhigh-riskNMIBCwithBCGfailure.ThethermochemotherapyofMitomycinC(MMC)maybeatherapeuticalternative tothepreventionofrecurrenceofintermediateandhighriskNMIBCwhofailorareintoleranttoBCG.Theaimwastoachievea practicaldevelopmentofthermochemotherapywithHIVEC^TM.

Methods.–Areview ofthe literature wasconductedonthe PubMeddatabasein March2019usingthekeywords "bladder cancer;non-invasivemuscle;MitomycinC;chemohyperthermia;HIVEC;highrisk''.Wereportourexperienceimplementingthe BRSMedicalsysteminourcenter.

Results.–ThermochemotherapywouldbeeffectiveinpatientswithintermediateandhighriskNMIBC,naiveorinBCGfailure.A phaseIIIcomparativetrialreportedthatHIVEC^TMwasnolowerthanBCGafteramedianfollow-upof24months.Theremaybean indicationofHIVECinaneoadjuvantprotocolwhereaphaseIIItrialdemonstratedacompleteresponserateof62.5%before TUVR.Regardingtolerance,mostreportedadverseeffectsofHIVECwereminorwithnograde3orhighertoxicity.Wereportour experienceofsettingup.Thepumpismadeavailablebytheindustryandtheconsumablehasatotalcostof1500eurosper patient(6sessions).ThepriceofGHSis406eurosandtheorganizationofsessionsindayhospitalisprofitablefromthefourth session.Theadministrationschemeincludes6instillationsataweeklyrate.Thedurationofeachsessionis1hour.Aurinetestis performedandtheprobeisconnectedtothetubingoftheconsumable.Afterpurgingthesystem,theMMCiswarmedtothe outsideofthepatientbyanaluminumplugbeforecirculatingatatemperatureof438C.Attheendofthesession,analarmsignals theendoftheprocedure.

Conclusion.–HIVEC^TMmaybeanalternativeinpreventingtheriskofrecurrenceofNMBICinfailureorintoleranttoBCG.The implementationofthesysteminourcenterwaseasy,fastandattractiveforthepatients.

©2019ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

ThermochimiothérapieintravésicaledeMitomycineC(HIVEC)dansletraitement destumeursdevessienoninfiltrantlemuscle:étatdeslieuxetexpériencedemise enplace

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MÉTHODES

Une revue de la littérature a été réalisée sur la base de données PubMed en mars 2019 (https://www.ncbi.nlm.nih.

gov/pubmed) en utilisant les mots clés « bladder cancer;

non-muscle invasive; Mitomycin C; chemohyperthermia;

HIVEC;highrisk».Lesobjectifsétaientdedécrirelesrésultats desétudesdisponiblesdanslalittératureetderapporternotre expériencedemiseenplacesuiteàl'acquisitiondel'HIVEC^TM dansnotrecentredepuisseptembre2018.

RÉSULTATS

Donnéesde lalittérature

Plusieurs essais ont évalué l'efficacité de l'HIVEC^TM dans différentessituationscliniques.

ChezdespatientsnaïfsdeBCG,González-Padillaaévalué l'efficacité de la thermochimiothérapie chez 74 patients (70hautrisque,57tumeursprimaires).Aprèsunsuivimédian de14,7moisletauxderécidiveétaitde24%enincluant8% deprogression[5].ChezdespatientsenéchecduBCG,De Jong a évalué l'efficacité de l'HIVEC chez 55 patients pré- sentant une TVNIM de risque intermédiaire (8 %) et élevé (92 %). Le taux de récidive à 1 an était de 53 % et une progressionestsurvenuechez4patients[6].Encomparaison auBCG,l'HIVECavaituneefficacitééquivalente(p=0,08)en analyse en ITT et supérieure (p=0,02) en analyse per- protocolesurlerisque derécidiveà24moisdansunessai dephaseIIIincluantdesTVNIM derisquesintermédiaireet élevé[7].Cesrésultats sontconfortésparlesdonnées pré- liminairesd'unessaiprésentéàl'EAU2019oul'HIVEC^TMétait noninférieurauBCGdansunepopulationdepatientsàhaut risque[8].Dansunschémanéoadjuvant,unessaidephaseII randomiséaévaluél'efficacitédel'HIVEC^TMavantRTUV.Le protocolecomprenait8 instillations hebdomadaires avecun tauxderéponsecomplèteà62,5%[4].

Concernantlatolérance,dansl'essaideSousaetal.[4]5séan- cessur un totalde119 ont été interrompues avantque les 60minutes prévues n'aient été atteintes en raison d'effets indésirables,maistouteslesséances detraitement ontduré au moins 40minutes. La plupart des effets indésirables de l'HIVEC étaient légers et spontanément résolutifs. Aucune toxicitédegrade3ouplusn'aétésignalée.Leseffetsindésira- bleslesplusfréquentsétaientlessymptômesirritatifs(33%), lesspasmes(27%)etlesdouleursgénito-urinaires(27%).

Enl'étatactueldesconnaissances, selonlesrecommanda- tionsduCCAFUetlorsqu'elleestdisponible,lathermochimio- thérapie peut être proposée pour les TVNIM de risque intermédiaireaprès échecdela MMC ouduBCG,ou pour les TVNIM de haut risque en l'absence de disponibilité, d'échecoud'intoléranceduBCGlorsqu'untraitementconser- vateurestretenu[1].

L'HIVEC^TMenpratique

Depuisseptembre2018,lesystèmeCOMBATBRS^TM(Blad- derRecirculationSystem)aétéacquisdansnotrecentreet nousrapportonsnotreexpériencedemiseenplace.

Lapompeauncoûtàl'acquisitionde12000eurosHTmais l'industrie prévoit une mise à disposition. Concernant le consommable,lekitauncoûtde250eurosHT(TVA20%)

par séance. Leschémad'administration misenplace dans notre centre comprend 6 instillations endovésicales à un rythme hebdomadaire soit uncoût total de 1500euros par patient.Cecoûtn'estpasprisencomptedansleforfait«ins- tillationendovésicaled'agentpharmacologique»(JDLD002– 39euros).L'organisationdesséancesenhôpitaldejourper- metd'êtrerentableàpartirdelaquatrièmeséance,letarifdu GHS(Groupehomogènedeséjour)étantde406euros.

LesystèmeCombatBRSV4(Fig.1)estunappareilergono- mique et facilementtransportableenservice avec sonpied roulant (dimension: hauteur400mm,largeur 250mm,pro- fondeur 255mm –poids:9,6kg).Unexamen cytobactério- logiquedesurinesestsystématiquementréaliséavantchaque instillation endovésicaleet untraitementantibiotiqueadapté estprescritencasdecolonisationurinaire.Unealcalinisation desurinespardel'eaudeVichydansles12heuresprécédant l'instillationestconseilléeauxpatients.Laséancedébutepar l'ouvertureduconsommablesurunchampstérile.Ilcomprend une sonde vésicale Ch 16 double courant, une poche de recueil,uneseringuede50ccd'eaustérile,uneseringuede 50ccdeMMCetunkitdesondage.Lesondageurinaireréalisé aulitdupatientpermetlavidangevésicale.Lestubuluressont purgéespuisconnectéesàlasondeurinaire.Lesystèmeclos enplace,leCOMBATBRSestmisenmarche.Del'eaustérile est mise encirculationen attendant le réchauffementde la machine. Une fois la température de 438C atteinte, l'eau stérile est remplacée par la MMC. La séance a une durée de1heure.Durantlaséance,descapteursdepressionetde températurepermettentdesignalerparunealarmetoutécart depressionettempératureàl'équipesoignante.Unealarme de fin de traitement est suivie d'un arrêt automatique du systèmesignalantlafindelaséance.LaMMCestévacuée parlaconnexiond'unepochederecueilàlasondevésicale.

Aprèschaqueinstillation,lesinformationsàcommuniquerau patientsontidentiquesauxintillationsendovésicaledeMMC

Figure1.SystèmeBRSMedicalV4:pompeetconsommable.1: sondevésicaledoublecourantcharrière16;2:capteurde température;3:échangeurdechaleurenfeuilled'aluminium;4: pompepermettantlamiseencirculationdelaMMC;5:capteurde pression;6:écrantactile;7:MMCdansuneseringuepréremplie.

C.Lyetal.

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nonréchauffée.UneficheAFU«Instillationendovésicalede Mitomycine»estremiseaupatient.Ilestconseilléauxpatients unehyperhydratation(>2litres/jour)dansles48heuressui- vantl'instillationpermettantdesoulagerlessignesirritatifset deminimiserlerisqued'infectionurinaire.Pourchaquemiction survenantdansles6heures,ilestnécessairedeneutraliser les urines par 200mL d'eau de Javel prête à l'emploi. La premièremictionaprèsl'instillation,danslesdeuxpremières heures,seferaenhôpitaldejouravantquelepatientregagne sondomicile.

CONCLUSION

La revue de la littérature a mis en évidence que l'HIVEC^TM pourrait être une alternative dans la prévention durisque de récidiveetdeprogressiondesTVNIM.Ilestactuellementindiqué chezlespatientsàrisqueintermédiairesetélevésquinetolèrent pasouquisontcontre-indiquésauBCGafindelimiterlerecours à unecystectomie.Lamise enplacedusystème dansnotre centreaétéfacile,rapideetattractivepourlespatients.

Remerciements

Remerciementàtouteslesinfirmièresducentrediagnostiquequiont collaboréàl'écrituredecetarticle.

Déclarationdeliensd'intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd'intérêts.

RÉFÉRENCES

[1]RouprêtM, Neuzillet Y, PignotG, CompératE, AudenetF, HouédéN, etal.FrenchccAFUguidelines-Update2018–2020:

Bladdercancer.ProgUrol2018;28(12S):S46–78.

[2]SylvesterRJ, vanderMeijdenAPM, OosterlinckW, WitjesJA, BouffiouxC,DenisL,etal.Predictingrecurrenceandprogression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTCrisktables:acombinedanalysisof2596patients from sevenEORTCtrials.EurUrol2006;49:466–77.

[3]LammersRJM, WitjesJA, InmanBA, LeibovitchI, LauferM, NativO, etal.Theroleofacombinedregimenwithintravesical chemotherapyandhyperthermiainthemanagementofnon-mus- cle-invasive bladder cancer: a systematic review. Eur Urol 2011;60:81–93.

[4]SousaA,PiñeiroI,RodríguezS,ApariciV,MonserratV,NeiraP, et al. Recirculant hyperthermic IntraVEsical chemotherapy (HIVEC) in intermediate-high-risk non-muscle-invasive bladder cancer.IntJHyperthermia2016;32(4):374–80.

[5]González-PadillaDA, GuerreroF, González-DíazA, Castellano D, DuarteJM, DelaRosaF, etal.Chemohyperthermiawith mitomycinCandCOMBATsysteminhighrisknon-muscleinva- sivebladdercancerpatients:initialexperienceinasinglecentre.

GlobalCongressonBladderCancer,2nded.PosterPresentation 5–6October2017,Edinburgh,UK;2017.

[6]deJongJJ, HendricksenK,RosierM,MostafidH,BoormansJL.

HyperthermicintravesicalchemotherapyforBCGunresponsive non-muscle invasive bladder cancer patients. Bladder Cancer 2018;4(4):395–401.

[7]ArendsTJH, NativO, MaffezziniM, deCobelliO, CanepaG, VerweijF,etal.Resultsofarandomisedcontrolledtrialcomparing intravesical chemohyperthermia with mitomycin C vs. bacillus Calmette-Guérinforadjuvanttreatmentofpatientswithinterme- diate-andhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer.EurUrol 2016;69:1046–52.

[8]GonzálezPadillaDA,GonzálezDíazA,Miranda-UtreraN,DeLa RosaKehrmannF, Villacampa-AubáF, Guerrero-RamosF. HR:

HIVECChemohyperthermiawithmitomycinCvsBCGforhigh-risk non-muscleinvasivebladdercancer:preliminaryresultsfroma randomized controlled trial. Poster Presentation 15–19 March 2019,Barcelona,Spain;2019.

Points essentielsàretenir

ChezdespatientsprésentantuneTVNIMderisque intermédiaireetélevé,naïfsouenéchecduBCG, l'HIVEC^TM serait efficace dans la prévention des risquesderécidiveetprogression.

Encomparaison auBCG,deuxessaiscomparatifs ont rapporté que l'HIVEC^TM était non inférieur au BCG.Dans un schéma néoadjuvant(8 instillations à un

rythmehebdomadaire),unessaidephaseIIIamis enévidenceuntauxderéponsecomplèteà62,5% avantRTUV.

Concernantlatolérance,laplupartdeseffets indé- sirablesdel'HIVECrapportésétaientmineurssans toxicitédegrade3ouplus.

Lamiseenplacedusystèmedansnotrecentreaété facile,rapideetattractivepourlespatients.Lapompe estmise àdisposition parl'industrieetle consom- mable a un coût total de 1500 euros par patient (6séances). Letarif du GHSest de406 euros et l'organisation des séances en hôpital de jour est rentabledèslaquatrièmeséance.

Leschémad'administrationcomprend6instillations endovésicalesàunrythmehebdomadaire.Ladurée dechaqueséanceestde1heure.

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