SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES ET ELIMINATIONS ...................................... 2

SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES ET ELIMINATIONS ... 2

ACTIVATIONS DE LA FONCTION ALCOOL ... 2

PREAMBULE : DEFINITIONS ... 2

I. REACTIFS TYPIQUES DES SN ET E : LES DERIVES HALOGENES ... 2

1-Exemples 2 2-Réactivité 2 3- La compétition entre le rôle nucléophile ou basique 3 II. MECANISMES. ... 4

1-Cinétique d’ordre 1 : SN

1

et E

1

4 2- Cinétique d’ordre 2 : SN

2

et E

2

5 3-Bilans 6 4-Tableaux résumés des influences diverses 6 III- GENERALISATION : DIVERSITE DES SUBSTRATS, REACTIFS, ET REACTIONS ... 7

1-Les alcools 7

1-A -NUCLEOPHILIE FAIBLE DES ALCOOLS ACTIVEE EN MILIEU BASIQUE 7

1-B-ACTIVATION DE L’ELECTROPHILIE DES ALCOOLS PAR LES ACIDES :GROUPE PARTANT H2O 8 1-C-ACTIVATION DE L’ELECTROPHILIE DES ALCOOLS PARLESSULFONYLES :GPE PARTANT RSO3- 10 1-D- ALCOOLS EN  D’UN GROUPE C=O : ELIMINATION VIA UN MECANISME E1CB 12

2-Les amines 13

3- Les hétéroatomes électrophiles 13

SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES ET ELIMINATIONS ACTIVATIONS DE LA FONCTION ALCOOL

PREAMBULE : DEFINITIONS

Nucléophile : On appelle nucléophile toute espèce porteur d’un doublet ;  ou , libre ou lié, susceptible d’établir une liaison  avec un élément chimique, généralement ⁺ ou + (électrophile) , différent de H ( fréquemment un C). Electrophile : On appelle électrophile toute espèce présentant un élément différent de H, déficitaire en électron (⁺ ou +) ET capable d’établir une nouvelle liaison  avec un doublet d’électron apporté par un nucléophile. En cas de déficit partiel en électron, la qualité de l’électrophile dépend aussi de la polarisabilité de la liaison en rupture, ainsi que qualité du groupe partant dont le départ découle éventuellement de l’attaque nucléophile.

Groupe partant : On appelle groupe partant la partie de la molécule qui s’élimine, spontanément ou sous l’action d’un nucléophile sur le centre électrophile auquel il est accroché. Le groupe partant est défini par sa structure APRES son départ. Sa stabilité détermine grandement la qualité de l’électrophile. Un BON groupe partant est une espèce d’une grande stabilité (neutre, stabilisé par résonance si chargé, ou ion à la structure isoélectronique d’un gaz rare).

Toutefois, aussi « bon partant » soit-il, il ne pourra partir spontanément que si l’espèce « abandonnée » est elle même d’une stabilité suffisante. Par exemple l’excellent groupe partant H2O ne peut laisser derrière lui un carbocation primaire.

Un réactif porteur d’un H⁺ est un acide et non un électrophile, et l’espèce qui établit une nouvelle liaison avec cet H est appelée une base et non un nucléophile.

 Exercice 1

I. REACTIFS TYPIQUES DES SN ET E : LES DERIVES HALOGENES 1-Exemples

Cl

Br

I Br N

Si Si

2-Réactivité

A priori , les RX seront sensibles aux NUCLEOPHILES par une attaque sur l’atome de CARBONE . Ils réagissent alors selon un bilan de SUBSTITUTION de l’halogène par le nucléophile .

Exemples de nucléophiles :

OH C N R OH H O H SH N Br R NH₂

R CH C O

... R C C

Bilan SN : RX + Nu^-  RNu + X^-

 Exercices 2

A posteriori, l’expérience montre que les RX sont aussi sensibles aux BASES, par une attaque sur l’atome d’H situé sur le C en  du carbone de référence, porteur de l’halogène. Ils réagissent alors selon un bilan d’ELIMINATION de H et de l’halogène X . Le produit est un alcène.

Positions acceptables de l’H « acide » actif , sous l’action d’une base :

Cl H

H Br

I H

H

Br N

Si H Si

 réf

réf





réf

 réf





Exemples de bases :

Hydroxyde Alcoolate alkylure amidure hydrure

OH RO Bu soit NH₂ N H

pKA : (6) ……. ……….. …………. ……….. ……

Remarque : Ordres de grandeur des pKA

à connaître

(nécessaires toute l’année en chimie organique) Bilan E : H-C-C-X + B^-  C=C + X^- + HB

 Exercices 3

3- La compétition entre le rôle nucléophile ou basique

Halogénures , Cyanure, alcynure, alcools, eau, amines, soude diluée : Nucléophiles

Alcoolates primaires, H^- , Soude : nucléophiles OU Base

Alcoolates tertiaires, amidures, soude concentrée , potasse alcoolique : Bases

II. MECANISMES.

1-Cinétique d’ordre 1 : SN

1

et E

1

Principe : La liaison C-X se rompt spontanément pour donner un carbocation :

1° étape , LENTE car rupture de liaison : Obtention d’un carbocation.

Br

+ Br

carbocation PLAN ,

si stabilisé par résonance => réactivité multiple nécessite d’être relativement stable pour exister=> primaire :NON

2° étape , rapide, car disparition du carbocation : 2 possibilités selon la nature du réactant : Réactif NUCLEOPHILE : noté Nu

H

+ Nu

H Nu

+

H Nu

RACEMIQUE

Aucune propriété stéréochimique du mécanisme

Il s’est produit une SN

1

Réactif BASE : noté B^- Recherche d’un H en  du C⁺ , acide :

H

H

+ B + + HB

MAJ min

Résultat expérimental : l’alcène obtenu est le plus stable . Cela constitue la règle de Saytseff.

On parle de contrôle THERMODYNAMIQUE lorsque la nature du produit de réaction est déterminé uniquement par des considérations de stabilité du produit FINAL, indépendamment du niveau d’énergie des intermédiaires de réaction ou états de transition.

Règles de stabilité :

tout alcène conjugué est plus stable qu’un alcène non conjugué.

 à défaut de conjugaison, un alcène est d’autant plus stable qu’il est substitué.

 un alcène de configuration E est plus stable qu’un alcène de configuration Z ( argument stérique)

Il s’est produit une E1, sous contrôle thermodynamique V = k [R-X] imposée par l’étape lente

SN et E sont en compétition, particulièrement dans le cas d’un réactif à la fois nuclépohile et base , comme OH^-. Certains réactifs ne sont pas assez basiques ( Br^- , RNH2 ) pour envisager une E

Certains réactifs sont beaucoup plus basiques que nucléophiles ( R2N^- , R3CO^- …) => pas de SN

Il faut casser la liaison C-H pour faire l’élimination : CHAUFFER favorise l’élimination, rester à Tamb favorise la substitution.

réf α1

α2

2- Cinétique d’ordre 2 : SN

2

et E

2

Principe : La liaison C-X ne se rompt qu’avec l’assistance, nucléophile, ou basique indirecte.

Réactif NUCLEOPHILE : noté Nu^-

Br H

+ Nu (R)

Br Nu

H

Nu H

Br +

(S)

1 seule étape via l’état de transition mentionné

On observe une INVERSION de WALDEN qui conduit à une inversion de configuration du C* si le groupe entrant Nu présente la même priorité que le groupe sortant, dit nucléofuge, Br^-

=>La réaction est STEREOSPECIFIQUE ,

Il s’est produit une SN2, énantiospécifique

Réactif BASE : noté B^-

On observe aussi un contrôle thermodynamique qui conduit à l’alcène le plus stable, mais en plus : Pour que la réaction se produise avec assistance, il est nécessaire ( obligatoire ), que le dérivé halogéné adopte une conformation telle que C-H et C-X soient coplanaires et en anti. On parle de conformation ANTIPERIPLANAIRE :

Cl

H CH₃

H H₃C

B

(R) (S)

H B

Cl

H H₃C

CH₃

CH₃

H₃C H

+ Cl^-

BH+ (Z)

1 seule étape via l’état de transition mentionné

L’énantiomère (S) (R) donnerait aussi l’alcène (Z) , alors que les diastéréoisomères (R)(R) et (S)(S) donneraient l’alcène (E) :

=>La réaction est DIASTEREOSPECIFIQUE

Il s’est produit une E2 , sous contrôle thermodynamique,

diastéréospécifique

v = k [R-X] . [Nu

^-

] ou v = k [R-X] . [ B

^-

]

imposée par l’unique étape

La compétition SN / E existe, en ordre 2 comme en ordre 1 .

3-Bilans

Bilan SN : RX + Nu^-  RNu + X^-

Bilan E : H-C-C-X + B^-  C=C + X^- + HB

4-Tableaux résumés des influences diverses

SN 1 E 1

Alkyle  C⁺ stable

Halogène I>Br>Cl ( par ordre décroissant de ………..) Solvant ……….., pour stabiliser les C⁺

^- peu actif

Température ………. ……….

SN 2 E 2

Alkyle Peu encombré , primaire favorable

Halogène Faible influence

Solvant ……….., pour activer Nu ou B^-

^- Nucléophile , actif Base , forte

Température ………. ………

 Exercices 4

III- GENERALISATION : DIVERSITE DES SUBSTRATS, DES REACTIFS, ET DES REACTIONS 1-Les alcools

1-A -NUCLEOPHILIE FAIBLE DES ALCOOLS ACTIVEE EN MILIEU BASIQUE

Alcools primaires : PEU nucléophiles  Base ET bon Nucléophiles Alcools secondaires : intermédiaires  BASE ET un peu nucléophiles Alcools tertiaires : PAS nucléophiles  BASE ET à peine nucléophiles R-OH R-O ^-

pKA

16…. ^{Zone de pK}A des bases nécessaires alcoolate par (R) totale

Les alcoolates sont donc plus nucléophiles que les alcools : Transformer un alcool en alcoolate, s’appelle ACTIVER l’activité nucléophile de l’alcool. La réaction de Williamson utilise cette méthode d’activation .

Donc en milieu basique FORT, en présence d'un dérivé halogéné si possible d'autant moins encombré que l'alcoolate sera plus encombré, on observe la réaction suivante, dite réaction de WILLIAMSON.

C₂H₅OH + B^- A/B

C₂H₅O^- + HB

alcool alcoolate

C₂H₅O + Br OC₂H₅ + Br

étheroxyde

Cette réaction peut avoir lieu en version INTRAmoléculaire, soit pour donner les éthers cycliques, soit pour donner les époxydes dans le cas d’un dérivé halogéné -hydroxy. :

O H

Br K⁺HO^-

O^- Br

+

^{H2O SN2}

O

+

^Br-

La réaction est d’ordre 2, il faut donc que OH et Br soient disposés en anti pour que la réaction soit possible.

Dans ce cas, en raison d’une probabilité de rencontre optimales, mêmes les alcoolates tertiaires peuvent se comporter comme des nucléophiles.

On retient : en réaction INTRA moléculaire, les caractéristiques nucléophiles et électrophiles ( notions cinétiques ) sont augmentées, par optimisation de la rencontre entre les 2 sites.

Méthodes d’obtention de l’alcoolate

Réaction Acide / Base : choix de la base B^- :

■ Base de pKA > 16 , typiquement LDA , H^- , BuLi : transformation totale

■ KOH (potasse) , dissoute dans l’alcool anhydre : transformation partielle, mais la consommation du nucléophile alcoolate déplace l’équilibre A/B => suffisant … et pas cher !

Réduction de l'alcool par le sodium métal Na

( en milieu anhydre ) ROH + Na  Na⁺ + RO^- + ½ H2

NO : +I 0 +I 0

C'est bien une réaction rédox de H qui permet d’obtenir la base alcoolate ( sous-produit de la réduction de H )

 Exercices 5

1-B-ACTIVATION DE L’ELECTROPHILIE DES ALCOOLS PAR LES ACIDES :GROUPE PARTANT H2O Les alcools peuvent être électrophiles mais la liaison C-O est très solide , il faut donc aider à la casser . Pour la fragiliser, c’est à dire ACTIVER LA LIAISON, on peut :

travailler en milieu fortement acide : ACTIVATION PAR H⁺

R-OH + H⁺ = ……….=> ………

La liaison C-O est devenue plus fragile car ………..

Toutefois la stabilité de C⁺ obtenu a une influence sur la facilité de rupture de la liaison C – O activée.

Une fois la liaison C-O activée , il est donc alors possible de la casser : les alcools protonés peuvent alors subir des SN ou des éliminations.

Exemples de SN en milieu acide ET Nucléophile

Exemple du propan 2 ol en milieu H-Cl concentré : acide H⁺ ET nucléophile Cl^-

OH

+

^{H Cl OH}2

+

+

^Cl-

CH⁺ Cl

+

^H2O

Cl SN₂

SN₁

Le mélange des 2 mécanismes est observé avec les alcools secondaires.

Les alcools primaires réagissent DIFFICILEMENT, lentement, obligatoirement par SN2 .

Avec les alcools tertiaires, ou en cas de stabilisation par résonance du carbocation envisagé, le mécanisme ultra majoritaire est le mécanisme SN1 sur l’alcool protoné, et la réaction est rapide

Dans le cas des alcools secondaires, il faut généralement chauffer un peu pour que la réaction se produise. MAIS le chauffage favorise l’élimination…

Exemples d’Eliminations en milieu acide NON nucléophile : DESHYDRATATION

Conditions expérimentales de déshydratation : H2SO4 concentré ou APTS + CHAUFFAGE ( casser C-H )

Contre-ion SO42- ou CH3 – Ph – SO32- NON NUCLEOPHILES car charge – délocalisée sur plusieurs atomes.

Bilan et Régiosélectivité : La réaction de déshydratation est aussi une réaction d’élimination et donc, est sous contrôle thermodynamique <=> l’alcène le plus stable est obtenu : le double liaison se forme pour donner si possible un alcène stabilisé par résonance, et à défaut, le plus substitué possible

O H

+

MAJORITAIRE minoritaire

+

^H2O

H₂SO₄ 140°C

A l’aide d’acide sulfurique concentré, les conditions expérimentales typiques sont les suivantes pour obtenir une déshydratation :

Classe alcool Réactif nécessaire Température Primaire H2SO4 ( 98%) 180°C Secondaire H2SO4 ( 50%) 140°C Tertiaire H2SO4 ( 20%) 80°C

S O O HO

Alcools secondaires et tertiaires : La deshydratation a lieu par Mécanisme E1

A retenir : TOUS les carbocations peuvent évoluer par perte d’un proton pour donner un alcène.

Pour les alcools primaires le carbocation primaire est trop instable, et la liaison activée C-OH2+ se casse difficilement seule. Conséquences : une substitution nucléophile avec formation d’étheroxyde est observé à température moyenne, et il faut chauffer très énergiquement pour espérer obtenir la déshydratation. Ces mécanismes sont alors d’ordre 2

Voici des résultats obtenus à partir d’éthanol selon la température :

Réactif Température Produit majoritaire H2SO4 ( 98%) 180°C éthène H2SO4 ( 98%) 140°C diéthyloxyde Ce contrôle de la température permet donc la synthèse d’éther oxydes symétriques.

Mécanisme SN2 en compétition avec l’élimination E2

C H₃

OH

S O

OH O O

H CH₂

OH₂⁺

H

CH₂

OH₂⁺

H

+

^{O- S}

OH O O

S O^-

OH O O

CH₃ O

H

SN₂

E₂

C

H₂ CH₂

+

^H2O

C H₃

OH⁺

CH₃

+

^H2O

S O^-

OH O O

A / B

C H₃

O

CH₃ A / B

1 liaison rompue =>

favorisé à T modérée

2 liaisons rompues =>

favorisé à T élevée

 Exercices 6 R C

H C OH

+ H⁺ R C

H C OH₂

R C H

C + H₂O R C C + H⁺

1-C- ACTIVATIONDE L’ELECTROPHILIE DES ALCOOLS PARLESSULFONYLES :GPE PARTANT RSO3-

Les sulfonyles les plus courants sont :

S O

O

Cl S

O

O Cl

Le chlorure de toluène sulfonyle Le Chlorure de méthyl sulfonyle Ou Chlorure de Tosyle Ou Chlorure de Mésyle

En Abrégé : Ts – Cl En abrégé Ms – Cl

Le Soufre de ces espèce est ……….car ………...

Un alcool quelconque est suffisamment nucléophile pour réagir avec, par addition nucléophile suivi d’élimination.

 Exercices 7

On travaille en général en présence d’une base faible NON nucléophile comme la pyridine : ( on pourrait aussi envisager CO32-, 2Na⁺ Na2CO3, moins fréquemment utilisée car non soluble en milieu organique Mécanisme :

S O

O

Cl

+

^{R OH}

Add. Nu. ^S

O^-

O Cl O⁺

H R

S O

O Cl O

H R

prototropie

S O⁺

O O

R H

+

Cl^- S

O

O O

R élimination du

meilleur GP A/B

N N⁺ H

+

Bilan :

S O

O

Cl

+

^{R OH}

+

^{N S}

O

O O

R N⁺ H

+

Cl-

+

Base

Les espèces du type S O

O

OH

R sont appelés des acides SULFONIQUES : acides infiniments forts.

Exemple : Acide paratoluène sulfonique :

Par analogie avec la nomenclature des acides carboxyliques / esters : acide éthanoïque  éthanoate d’alkyle Les espèces du type S

O

O O

R R¹ sont appelés des SULFONATES d'alkyle

Ainsi, l’action d’un Chlorure de sulfonyle R-SO2-Cl sur un alcool R¹-OH produit donc un sulfonate R-SO3 – R¹ . N

Intérêt de ces sulfonates ????

La liaison C-O est alors fragile car dans les tosylates ou mésylates, le groupe sulfonate

……….car……….

comme on le montre ci-dessous :

On peut alors utiliser ces sulfonates, en substitution nucléophile (tosylate) ou en élimination (mésylate) . Exemple de SN2 rendue possible sur un alcool primaire

O S

O

O

+

^H2N

NH₂⁺ SN₂

NH₂⁺

+

^{N NH}

+

^NH

+

+

^{O- S}

O

O

base non nucléophile

...

L'introduction de la pyridine permet de protéger le nucléophile actif, s'il est aussi basique, comme ici, de la perte de sa propriété nucléophile par action A /B :

N H₂

NH₂⁺

+

^NH

+

^H3N+

réaction que la pyridine évite

acide conjugué du nucléophile, inactif

Exemple d’élimination (E2) en milieu basique

OH

MesCl pyridine

H OMes

H H

tBuOH

O^- , K⁺ MAJ

E2

+

min

Cas d’un alcool tertiaire ( ci-dessus ) : Le mécanisme E2 avec le choix d’une base encombrée permet d’obtenir l’alcène issu de l’élimination du H le moins encombré, soit une orientation anti-Saytseff de l’élimination. Une base peu encombrée permettrait d’obtenir l’orientation Saytseff.

Cas d’un alcool primaire : l’orientation Saytseff reste souvent prépondérante, malgré la base encombrée, mais l’élimination est beaucoup plus rapide et moins couteuse en énergie ( Rappel : la déshydratation d’un alcool primaire est lente et demande une température élevée ).

Par ailleurs, on évite certains problèmes sur le reste de la molécule, problèmes liés au milieu acide qui peut interférer avec d’autres groupes dans la molécule, ou problèmes d’instabilité du carbocation en cas d’alcools secondaires ou tertiaires

 Exercices 8

S O O

O S

O O

O S

O O

O

1-D- ALCOOLS EN  D’UN GROUPE C=O : ELIMINATION VIA UN MECANISME E1CB

Il existe des structures particulières pour lesquelles il n’est pas nécessaire d’activer la fonction alcool pour réaliser une déshydratation : lorsque le groupe OH se situe en  d’une fonction C=O , particulièrement les aldéhydes ou cétones. L’utilisation d’un milieu basique, même modeste parfois, et de chauffage ( indispensable ) conduit en une étape expérimentale, à la déshydratation.

O

H

réf  base

O

réf 

O^- réf



base conjuguée de l'aldéhyde stabilisée par résonance => relativement aisée à obtenir

O

H OH réf 



Propriété particulière à tous les composés carbonylés : H en  légèrement acide car

Cas d'un alcool en  d'un groupe carbonyle ( et donc voisin d'un H en  )

base

O OH

réf 

O^- HO réf

  

CHAUFFAGE O réf

 

+

^HO-

+

^{(Base - H)+}

étape

lente => ordre 1 éq. A/B rapide

Alcène conjugué avec C=O

Ce type de mécanisme est appelé

E

1cb, car ordre 1 , et via la « conjugated base », ou base conjuguée , du composé carbonylé de départ, par élimination du H situé en  du groupe C=O, ENTRE le C=O et le groupe OH à éliminer.

C’est une réaction exceptionnelle dans la mesure où l’on observe le groupe partant OH^-, mauvais groupe partant.

La possibilité de réaliser cette déshydratation en milieu basique est spécifique de ce type d’alcool, mais bien sûr, on peut aussi les déshydrater en milieu acide, comme tous les autres alcools ordinaires ( via une E1 classique, après activation de OH par H⁺ ) .

Vocabulaire : cette déshydratation d’un alcool en  d’un carbonyle porte le nom de crotonisation.

OH^- est le (mauvais) groupe partant, néanmoins plus stable qu’un C^- , même conjugué.

Le moteur de l’élimination est la stabilité de l’alcène formé, conjugué avec C=O

2-Les amines

Les amines sont nucléophiles par leur atome ………..

Mais les amines sont BASIQUES par leur atome ………. : un milieu acide rend donc les amines inertes / électrophiles…

R-NH3+ R-NH2 R-NH^- pH

10 34 ( valeurs de pKA à connaître) La réaction classique des amines sur les dérivés halogénés est la réaction d'alkylation d'HOFFMAN

Bilan:

R X + N

H

SN

base douce R N + H X

Expérimentalement, la réaction n'est notable qu'en milieu basique, obtenu soit par addition d'une autre base faible non nucléophile (ex: CO32- ou pyridine ) ou en excès d'amine réactante.

Mécanisme :

CH₃ I + HN CH₃

C₂H₅ SN

N H H₃C

CH₃

C₂H₅

+

I^-

CO₃^2-

N H₃C CH₃

C₂H₅

+ HCO₃^-

L'amine obtenue est ici tertiaire : bien que plus encombrée stériquement, elle est toutefois toujours nucléophile: la réaction peut se poursuivre :

N CH₃ H₃C

C₂H₅

+ CH₃ I lent

SN

N CH₃ H₃C

CH₃

C₂H₅

+ I^-

On obtient un ion ammonium quaternaire et un ion iodure soit un iodure d'ammonium quaternaire. Cet ion, moins stable se fait plus difficilement; on peut utiliser des amines tertiaires comme base douce sans trop craindre leur propriété nucléophile

Conséquence: NH3 ou une amine primaire mis en présence d'un dérivé halogéné, sans contrôle, donne un mélange de produits (amines primaire , secondaire, tertiaire et ion ammonium quaternaire)

3- Les hétéroatomes électrophiles

Le silicium, le soufre ou le phosphore sont des éléments fréquemment électrophiles, si liés à des atomes plus électronégatifs qu’eux-mêmes ( halogène, oxygène, azote ) .

Agent halogénant PCl5 ( pentachlorure de phosphore ):

P Cl Cl

Cl

Cl Cl

+ HO R Cl + P

Cl Cl

ClCl

OH R P

Cl Cl

ClCl

O R +H P

Cl Cl

Cl

O + HCl

1° SN2 2° SN2 centre électrophile : …….. …………

groupe partant : ……….. ………

La même réaction se produit avec PCl3 ( trichlorure de phosphore )

Bilan : R – OH + PCl3  R – Cl + POCl + HCl Ou avec SOCl2 (chlorure de thionyle )

Bilan : R – OH + SOCl2  R – Cl + SO2 + HCl Avec OH d’un acide carboxylique : Bilan : R – COOH + SOCl2  R – COCl + SO2 + HCl

Ce sont des méthodes d’halogénation de la liaison –OH des alcools ou des acides carboxyliques très courantes, à connaitre.

EXERCICES SN / E 2019 / 2020

Exercice 1 :

Chaque espèce présentée ci-dessous présente un ou plusieurs site(s) électrophile(s).

1. Identifier ces sites, en justifiant.

2. Préciser si nécessaire quelle liaison sera rompue par action d’un nucléophile, et s’il existe, préciser la nature du groupe partant en précisant la valeur (bon ou mauvais) de ce groupe partant.

O

O

H Br

N⁺ N⁺ N

O

O S

O O

O O⁺

H

O

O O

(a) (b) (c)

(d)

(e)

(f) (g) (h) (i)

Exercice 2-1 :

On a reproduit ici les exemples de dérivés halogénés électrophiles, et nucléophiles cités en exemples dans le cours.

Préciser le BILAN des réactions de substitution nucléophile entre les paires de réactifs proposées.

Cl

Br

I Br N

Si Si

OH C N R OH H O H SH N Br R NH₂

R CH C O

... R C C

(i) (j) (1) + (e)  ? (1) + (a)  ?

(2) + (f)  ? (2) + (b))  ? (3) + (j)  ? (3) + (c)  ? (4) + (i)  ? (4) + (h)  ? Exercice 2-2 :

O

O

H Br

N⁺ N⁺ N

O

O S O O

O O⁺

H

O

O O

(a) (b) (c)

(d)

(e)

(f) (g) (h) (i)

Quel nucléophile, sur l’un des électrophiles ci-dessus, proposez-vous pour obtenir les produits suivants :

O

H N N O

NH OH

(1) (2) OH

(3) (5)

(4)

Pour l’un des exemples, la réaction n’est pas appelée substitution mais addition. Justifier.

(1) (2) (3) (4)

(a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h)

Exercice 2-3 :

Données : pKA (R-NH3+ / R-NH2) = 10 pKA ( HCO3- / CO32- ) = 10.2

La synthèse la plus simple de la 5-méthyl FH4 se réalise à partir de l'acide tétrahydrofolique FH4 et de l'ion triméthylsulfonium, réaction qui est effectuée par les microorganismes dans le sol, en présence d’ions carbonate.

N NH

CH₂NH H

+ S CH₃

H₃C CH₃ N

NH

CH₂NH CH₃

+ CH₃ S CH₃ + H⁺

FH4 triméthylsulfonium 5-méthyl-FH4

1- Cette réaction se déroule selon un mécanisme de substitution nucléophile. Écrire le mécanisme supposé. Identifier les atomes –nucléophile et électrophile- participant à la réaction ainsi que le groupe sortant. Justifier.

2- Justifier, en précisant leur rôle, l’intérêt de la présence des ions carbonate.

La 5-méthyl-FH4 peut alors être utilisée pour la synthèse de la méthionine, en milieu acide .

N NH

CH₂NH CH₃

C NH₂

CH₂CH₂SH HOC

H

O

N NH

CH₂NH H

C NH₂

CH₂CH₂SCH₃ HOC

H

O

+ +

5-méthyl-FH4 Homocystéïne FH4 méthionine

3- Cette réaction se déroule aussi selon un mécanisme de substitution nucléophile. Identifier les atomes –nucléophile et électrophile- participant à la réaction ainsi que le groupe sortant.

Exercice 2-4 :

On donne ci-dessous quelques étapes de la synthèse du (R)-isoprotérénol, médicament inhalé pour traiter l’asthme.

1- Préciser si les étapes 1,2 et 3 sont des substitutions nucléophiles ou pas. Dans l’affirmative, indiquer l’espèce nucléophile, le centre électrophile et le groupe partant.

2-Proposer le mécanisme de l’étape 3 . Justifier l’utilisation d’un excés d’isopropylamine dans cette étape.

Exercice 2-5

1- Proposer deux structures de Lewis pour l’espèce CH2N2, qui présente un enchainement CH2 – N – N . CH2N2 est la base du couple CH3N2+ . Justifier.

L’espèce CH2N2 est très utilisée pour la synthèse d’esters méthylés à partir de n’importe quel acide carboxylique, par simple mélange des deux espèces en solvant aprotique, voire sans solvant dans le cas d’un acide liquide à température ambiante, ce qui constitue une méthode particulièrement adaptée dans le cadre de la chimie verte. Seul le coût de CH2N2 en limite l’utilisation.

2- Proposer un mécanisme en deux étapes justifiant de l’obtention d’un ester. Préciser en quoi cette méthode est justifiée dans le cadre d’une chimie verte.

Exercice 3-1 :

Les dérivés monohalogénées suivants sont chauffés en présence d’hydroxyde de potassium concentré en solution dans de l’éthanol. Quels sont les produits d’élimination attendus ? Préciser le bilan de l’élimination, et les atomes éliminés des réactifs de départ dans chaque cas.

■ 2-iodobutane

■ 2-bromo-3-méthylbutane

■ 3-bromo-2,5-diméthylhexane

■ 4-chloro-5-méthylhex-1-ène Exercice 3-2 :

Quels dérivés monohalogénés, choisis de façon optimale, proposeriez-vous pour obtenir, via une réaction d’élimination, les produits suivants. Préciser dans chaque cas si le produit sera obtenu seul, ou en mélange.

■ 1-méthyl cyclohexène

■ 2-méthyl pent-1-ène

■ hexa-1,3-diène

■ hex-1-ène Exercice 4-1 :

1. On soumet le 2R,3S, 3-bromo 2-méthyl pentanal à l’action de la LDA à chaud, dans un solvant peu polaire.

On obtient un unique alcène : lequel ? Préciser la propriété stéréochimique de la réaction.

2. On souhaiterait obtenir l’alcène diastéréoisomère de celui-ci. Proposer une méthode pour y parvenir, à partir du même réactif de départ.

3. En partant du 2R,3S, 3-bromo 2,3-diméthyl pentanal , en présence de potasse alcoolique, à chaud, on obtient 2 alcènes en mélange, l’un étant néanmoins majoritaire. Préciser le mécanisme et les alcènes obtenus, en justifiant que l’un soit majoritaire ( préciser lequel ) . Préciser la propriété stéréochimique de la réaction.

Exercice 4-2 :

1. L’action d’une solution aqueuse diluée de soude, à froid, sur le 3-Bromo 1- cyclohexyl propène fournit un mélange de 2 alcools. Donner le mécanisme de la réaction et préciser la structure des 2 alcools obtenus.

2. Déterminer la structure de l’alcène obtenu par élimination E2 à partir des dérivés chlorés ci-dessous, dont vous préciserez préalablement les descripteurs stéréochimiques, ainsi que leur relation de stéréoisomérie.

Cl Cl

(A) (B)

Exercice 4-3 :

Interpréter en termes mécanistiques les résultats expérimentaux suivants : Br

C₂H₅ONa / C₂H₅OH

55°C ^O

+

90 % 10 %

Br C₂H₅ONa / C₂H₅OH

55°C ^O

+

Cl

+

21% 79%

MeOK / MeOH 67% 33%

tert-BuOK / tert-BuOH 9% 91%

Exercice 4-4

Le produit 3 est transformé en un composé que l’on notera 4 par le mode opératoire suivant.

À une solution de 16,2 g de 3 dans 70 mL de diméthylformamide sont ajoutés 17,9 g (0,259 mol) d’imidazole et 15,7 g (0,124 mol) de chlorure de benzyle (chlorophénylméthane). Le mélange est agité pendant 15 heures à 37

°C. Après refroidissement à température ambiante, et traitements usuels, on isole 21,0 g du composé 4 (C15H18O3).

1. Quel est le rôle du diméthylformamide dans cette réaction ?

2. L’imidazole (notée Im) est une base. Donner la structure de son acide conjugué (noté ImH⁺) et montrer qu’il possède une stabilité particulière. On donne pKA (ImH⁺ / Im) = 7,0.

3. Identifier 4 .

4. Proposer un mécanisme de sa formation.

Données : Masses molaires atomiques, en g.mol^-1 : M(C) = 12,0 M(O) = 16,0 M(H) = 1,0 Exercice 5-1 :

1- Le 2-bromocyclopentanol-(1R,2R) réagit rapidement à température ambiante, en présence d’amidure de sodium et fournit un produit optiquement inactif ( de formule C6H10O ). Par contre, l'énantiomère-(1S,2R) est beaucoup moins réactif. Expliquer et conclure.

2- Le 2-bromocyclopentanol-(1R,2R) réagit lentement en présence d’un excès d’ammoniac, pour donner un produit optiquement actif ( de formule C6H13NO ). L’énantiomère –(1S,2R) réagit aussi en présence d’un excès d’ammoniac, avec une réactivité identique.

3- Interpréter la différence de réactivité observée entre l’amidure de sodium et l’ammoniac.

Exercice 5-2 :

La morphine (A) est le principal alcaloïde contenu dans l'opium. Les alcaloïdes à structure morphinique sont utilisés pour le traitement de la douleur. La synthèse la plus récente de ce composé suit le schéma suivant:

Br

Br HO

4 étapes rendement: 66%

O

OCH₃ H₃CO

23 étapes rendement: 0,8%

1

(A)

(B) (D)

4

5 6

7 8

9

OH O

HO

N CH₃

2 3

1. La morphine naturelle est-elle chirale? Combien le composé (A) présente-t-il de stéréoisomères de configuration? La réponse devra être justifiée.

2. Indiquer en le justifiant le descripteur stéréochimique (configuration absolue) de l'atome C1 (atome numéroté 1 sur le shéma du composé (A) ci-dessus)

Donnée: Le phénol -OH est un acide de pKA = 9 dans le couple -OH/-O^- . Les autres groupes présents sur le cycle  dans ce sujet n'altèrent pas l'acidité du groupe –OH. Les atomes de brome des groupes phényl sont inertes…dans les conditions de l'exercice.

Dans 80 ml de DMF ( NN, diméthylméthanamide, solvant POLAIRE, APROTIQUE ), sont introduits 0,33 mol de B et 0,84 mol de carbonate de potassium anhydre. A cette suspension , et sous agitation magnétique vigoureuse, sont additionnés goutte à goutte 0,66 mol d'iodométhane. Après agitation pendant 3 heures à température ambiante, le mélange solidifié est partitionné entre l'eau et le dichlorométhane. Après extraction par le dichlorométhane du contenu de la phase aqueuse, les phases organiques sont rassemblées, séchées, et les solvants évaporés. Une masse de composé C égale à 100g est obtenue (rendement 97%) .

3. Quel est le rôle du carbonate de potassium?

4. Indiquer en justifiant la réponse la nature du mécanisme de formation de C . Donner la structure de C.

OH 3 O

O

N NH Imidazole N

H O Diméthylformamide

DMF :

5. Rendre compte de la très forte polarité du DMF (=3,8D). Montrer que ce solvant peut facilement solvater les cations, mais difficilement les anions.

6. A l'aide d'un diagramme énergétique comparatif, justifier la plus grande facilité de la réaction étudiée dans le DMF par rapport à ce qui serait observé dans l'éthanol (Et-OH) par exemple. ^(*)

7. La facilité étudiée à la question précédente est-elle d'ordre cinétique ou thermodynamique?

Exercice 5-3

On fournit la séquence suivante, extraite d’une synthèse multi-étape du cédrène :

O

COOMe O

H

Br

COOMe t^-BuOK , t^-BuOH

Interpréter la séquence présentée, en précisant clairement son mécanisme et son résultat.

Exercice 6-1 :

Butane-1,4-diol + H⁺  oxacylopentane ( ou THF) . Justifier par un mécanisme .

5-méthylhexane-1,5-diol + H⁺  2,2-diméthyloxacyclohexane. Justifier par deux mécanismes possibles.

Commenter.

Exercice 6-2 :

La molécule de morphine est sensible aux milieux même légèrement acides . Pour comprendre sa destruction dans ces milieux, nous la modéliserons par la molécule notée A' ci-dessous . A' en présence de nitrate d'ammonium (NH4NO3) , avec un chauffage léger , se déshydrate.

A'

1. Rappeler le mécanisme et les conditions expérimentales de déshydratation d'un alcool "ordinaire".

2. Proposer un mécanisme pour cette déshydratation sur A'. Justifier sa relative facilité.

3. En déduire comment évolue la morphine en milieu acide, et préciser le produit obtenu alors.

Exercice 7

1) Sur un exemple général, rappeler le mécanisme et le bilan de l’action d’un organomagnésien R’-MgX sur un ester R1 – COOR2 , action suivie d’une hydrolyse acide. Une partie de ce mécanisme correspond à une séquence appelée addition/élimination : laquelle ? Quel est le moteur de l’élimination de cette séquence ?

2) En déduire le produit obtenu par action de :

a) Bromure de phényl magnésium sur le propanoate de méthyl

b) Bromure de méthyl magnésium sur (1) : (1)

O O CH₃

HC O N

CH₃ CH₃

1

(A)

4

5 6

7 8

9

OH O

HO

N CH₃

2 3

OH O

Exercice 8-1

IV .A.5) Quelle autre méthode aurait pu être employée pour obtenir le produit 5, à partir du réactif 4, en une étape ? Quel est l’avantage de la méthode en 2 étapes ?

Exercice 8-2

Proposer les méthodes optimales pour réaliser les transformations suivantes, à partir du réactif unique A , le 2-hydroxy, 5-méthyl hex-3-ène :

OH

?

?

?

?

Br

Br

Exercice 8-3

Extrait de la synthèse du cédrène :

OH 1) TsCl , Pyr , 5°C 2) THF , Tamb

, Na⁺ (A)

OH

OH

?

+

-cédrene - cédrene

1- Déterminer la structure du premier intermédiaire (A), en détaillant son mécanisme d’obtention.

2- Les 2 cédrene sont obtenus en proportion 80 : 20 par déshydratation en milieu acide à chaud. Préciser quel est le cédrène majoritaire ainsi obtenu. Présenter le mécanisme de son obtention et justifier les proportions obtenues.

3- On augmente fortement la proportion de -cédrene en procédant via un mésylate, puis action de tertiobutanolate de potassium dans le tertiobutanol. Expliciter la méthode employée et la justifier dans l’objectif présenté.

4- Comment obtenez-vous la solution de tertiobutanolate de potassium dans le tertiobutanol ?