TRAITEMENT DES INTOXICATIONS

Faculté de Médecine Département de Pharmacie

M M O O D D U U L L E E D D E E T T O O X X I I C C O O L L O O G G I I E E

Toxicologie Générale :

TRAITEMENT DES INTOXICATIONS

Cours de graduation en Pharmacie, dispensé par : Dr Chabane AEH.

Maître-assistant en Toxicologie

Année Universitaire

INTRODUCTION

Il est d'usage de diviser les traitements en toxicologie en symptomatique, évacuateur, épurateur et spécifique.

I. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

— Objectif : correction des défaillances vitales.

— Mise en œuvre :

• Il doit être systématique et précoce.

• Il est fonction de l’état clinique du patient et prime sur toute autre thérapeutique.

— Efficacité : ce traitement ne modifie pas la toxicocinétique et ne réduit pas la durée de l’intoxication, mais permet d’attendre l’élimination spontanée du toxique.

— Exemples de signes cliniques relevant de ce type de traitement : coma toxique, état de mal convulsif, détresse respiratoire, insuffisance circulatoire aiguë…

II. TRAITEMENT EVACUATEUR

— Objectif : éliminer les toxiques non encore absorbés et diminuer leur biodisponibilité.

— Protocole : selon le mode d’exposition (digestif, cutané, oculaire).

A. EVACUATION DIGESTIVE

a. Moyens mécaniques : mise en jeu du réflexe nauséeux par attouchement de la luette et du pharynx.

— Contre-indications :

▪ Enfant

▪ Toxique caustique, moussant, ou volatil

▪ Toxique convulsivant

▪ Patient somnolent ou inconscient

▪ Antécédents de chirurgie gastrique ou d’ulcère gastrique Pratique très rarement utilisée dans les services d’urgence.

b. Emétiques (vomitifs) b.1 Sirop d’Ipéca :

— Principes actifs : 2 alcaloïdes : émétine et céphaline.

— Mécanisme d’action :

• Vomitif mixte : action centrale et périphérique locale.

• Action lente : 20 à 40 mn ce qui le rend dangereux si des troubles de la conscience apparaissent.

Dès 1997, plusieurs sociétés savantes (American Academy of Clinical Toxicology et l’European Association of Poison Centres and Clinical Toxicologists) ont publié des prises de position communes sur le sirop d’ipéca : elles ont conclu que l’intérêt clinique pour le patient n’était pas démontré et que son utilisation en routine ne se justifiait pas.

Ces prises des positions ont été réévaluées en 2013 et n’ont pas changé.

Après avoir longtemps fait partie du traitement standard du patient intoxiqué, le sirop d’Ipéca est actuellement considéré comme dangereux, inefficace (ne permet pas de retirer une quantité importante de toxique de l’estomac), et a été complètement abandonné dans plusieurs pays.

b.2 Apomorphine :

— Principe actif : dérivé semi-synthétique de la morphine.

— Mécanisme d’action : action centrale rapide (1 à 3 mn).

Usage comme émétique abandonné depuis plusieurs dizaines d’années 2° Lavage gastrique

— Le lavage gastrique repose sur le principe du « siphonage » : on introduit dans l’estomac, à l’aide d’une sonde (tube de Faucher) un volume (200 à 400 ml) d’eau tiède salée, qu’on récupère ensuite par siphonage, aidé par un massage épigastrique.

L’opération est répétée plusieurs fois jusqu’à ce que le liquide récupéré soit clair. De grandes quantités d'eau peuvent être nécessaires (plusieurs litres).

— Peut être pratiqué chez un patient conscient (en décubitus latéral gauche) ou inconscient après intubation endotrachéale et ventilation.

— Il faudrait noter les caractéristiques du liquide de premier lavage (comprimés, sang, aliments…), ce liquide peut faire l’objet d’analyses toxicologiques.

— Délai de réalisation : rapidement (moins de 1 h) après l’ingestion toxique, mais peut être allongé si :

➢ Le toxique retarde la vidange gastrique (exp : opiacés).

➢ Le médicament est à libération prolongée (exp : carbamazépine LP).

➢ Formation d’agglomérats intragastriques (exp : carbamates).

— Contre-indication :

❖ Enfant< 6mois,

❖ Ingestion de toxiques caustiques (risque de majoration des lésions), convulsivants, ou volatiles (white spirit…)

❖ Instabilité hémodynamique (le lavage gastrique peut entrainer des troubles du rythme cardiaque).

❖ Patient somnolent ou inconscient : cette dernière contre-indication est levée après intubation endotrachéale et ventilation

Le lavage gastrique est actuellement de moins en moins pratiqué : les recommandations de la Société de réanimation de langue française ainsi que de l’American Academy of Clinical Toxicology et de l’European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists ont fortement limité les indications de la décontamination digestive par lavage gastrique. Le lavage gastrique ne doit pas être systématique après une intoxication aiguë par voie orale, car il n’y a aucune évidence qu’il puisse influencer l’évolution clinique.

L’indication d’un lavage gastrique doit être discutée dans une perspective risque/bénéfice, en cas d’ingestion depuis moins d’une heure, d’une quantité de toxique non carboadsorbable (exp : lithium, fer) susceptible d’engager le pronostic vital. Elle doit tenir compte de contre-indications liées au produit ou au patient.

3° Produits adsorbants 3.A. Le charbon activé

— Le principe général étant l’adsorption du toxique à travers les pores du charbon activé entraînant la formation d’un complexe atoxique, non absorbable par le tube digestif et éliminable par les fèces.

— Indications : ingestion depuis moins d’une heure de toxiques « carboadsorbables » tels que les médicaments. L’administration de charbon activé n’a aucun intérêt pour les toxiques « non carboadsorbables » tels que les solvants, les métaux lourds…

— A répéter dans certaines situations : cycle entéro-hépatique, formes à libération prolongée, intoxications importantes à certains médicaments comme la carbamazépine, la dapsone, la digitoxine, le phénobarbital, la quinine ou la théophylline, susceptibles d’engager le pronostic vital.

— Chez le patient somnolent / inconscient : les voies respiratoires doivent être protégées avant d’administrer le charbon par une sonde gastrique.

— Le charbon activé peut diminuer l'action d'autres médicaments administrés par voie orale pour traiter l’intoxication.

— A noter qu’il n’a jamais été démontré que l’administration de charbon influence l’évolution clinique du patient.

— Contre-indication :

-Le charbon activé ne doit pas être utilisé en cas d’ingestion de caustiques : il adhère aux muqueuses et complique l’évaluation endoscopique des lésions.

-En cas d’ingestion de solvants pétroliers : il est préférable de ne pas donner de charbon : la consistance grenue de la suspension pourrait favoriser l’apparition de vomissements.

4°Irrigation digestive

— L’irrigation digestive repose sur l’administration d’une solution de polyéthylène glycol (non absorbé par le tube digestif), ce qui engendre une diarrhée liquide et réduit l’absorption du toxique en accélérant son transit dans le tube digestif.

— Le recours à cette pratique est tout à fait exceptionnel et peut être envisagé en cas d’ingestion de doses potentiellement toxiques de substances non carboadsorbables à résorption retardée ou à enrobage entérique, de même qu’après ingestion de quantités significatives de fer.

— Le polyéthylène glycol n’engendre pas de troubles hydroélectrolytiques mais est contre-indiqué si le patient a un iléus ou une perforation digéstive, en cas d’instabilité hémodynamique, de vomissements incontrôlés ou lorsque les voies aériennes ne sont pas protégées.

B. DECONTAMINATION CUTANEE

Conduite à tenir : déshabillage rapide et complet de la partie atteinte suivi d’un lavage précoce, abondant et prolongé à l’eau courante tiède (30mn à 2h). Ne pas frotter.

C. DECONTAMINATION OCULAIRE

— Conduite à tenir :

• Lavage abondant à l’eau ou au sérum physiologique pendant au moins 15 mn éventuellement après instillation d’un anesthésique local.

• Avis en ophtalmologie.

III. TRAITEMENT EPURATEUR

— Objectif : augmenter l’élimination des toxiques déjà absorbés, par voie naturelle ou artificielle.

— Protocoles : selon différents modes (épuration pulmonaire, rénale et extra-rénale).

A. EPURATION PULMONAIRE

— Agents concernés : toxiques à élimination pulmonaire : solvants, alcools, gaz…

— Protocole : ventilation assistée.

— Prudence : la sortie du circuit respiratoire doit se faire vers l’extérieur de la pièce (risque de contamination).

B. EPURATION RENALE

— Principe général : consiste à entretenir un débit urinaire élevé, afin d’augmenter l’excrétion urinaire du toxique, elle n’est donc applicable que pour les toxiques éliminés principalement par le rein, sous forme active.

— Contre-indications : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle.

— Méthodes :

1° Diurèse alcaline

— Principe : alcalinisation des urines (pH 7,5 à 8) entraînant l’augmentation de la fraction ionisée (non-réabsorbable) des toxiques acides faibles et donc la diminution de leur réabsorption tubulaire.

— Protocole : perfusion de solutés isotoniques bicarbonatés.

— Indications : salicylés, phénobarbital, chimiothérapies par méthotrexate à haute dose afin d’éviter les lithiases tubulaires et de favoriser son élimination rénale …

— Complications : hypokaliémie, dépression respiratoire.

L’alcalinisation des urines nécessite la surveillance de l’ionogramme et de la gazométrie.

2° Diurèse saline

— Protocole : perfusion de soluté isotonique salé avec administration d’un diurétique rapide (furosémide).

— Indication : intoxication grave au lithium.

C. EPURATION EXTRA-RENALE

— Principe : élimination des toxiques par voie extra-rénale. Elle est envisagée lorsque :

✓ Ingestion d’un toxique ayant des effets retardés

✓ Voie d’élimination naturelle altérée

✓ Détérioration clinique du patient et gravité manifeste de l’intoxication : hypotension, coma, acidose métabolique, dépression respiratoire, arythmie…

— Méthodes :

• Basées sur la dialyse : hémodialyse.

• Basées sur la filtration

• Hémoperfusion.

• Dialyse à l’albumine

• Exsanguino-transfusion.

1° L’hémodialyse

— Principe : passage du toxique en solution, à travers une membrane semi-perméable du milieu le plus concentré (sang) vers le milieu le moins concentré (liquide de dialyse).

— Toxiques concernés : toxiques hydrosolubles, de faible poids moléculaire

(< 500daltons), faiblement liés aux protéines plasmatiques, avec un faible volume de distribution.

— Indications : intoxications graves avec insuffisance rénale et troubles métaboliques.

Exp : éthylène glycol, méthanol, salicylés, lithium…

2° Techniques de filtration

— Principe : le sang passe au contact de membranes présentant des pores de taille élevée, permettant l’épuration de molécules de poids moléculaire allant jusqu’à 40 KDa. Contrairement à l’hémodialyse, elle présente l’avantage de pouvoir être appliquée à des patients instables sur le plan hémodynamique, mais elle présente l’inconvénient d’une clairance plus faible comparée à l’hémodialyse.

3° Hémoperfusion

— Principe : le toxique est épuré par filtration du sang sur des colonnes de matériel adsorbant (charbon activé, résines).

— Indications : limitées (phénobarbital, théophylline, méprobamate). Elle présente l’avantage par rapport à l’hémodialyse, de pouvoir éliminer des toxiques à poids moléculaire plus élevé, plus fortement liés aux protéines plasmatiques et de nature aussi bien polaire que lipophile

— Inconvénients : risque infectieux et coût importants  pratiquement non utilisée.

4° Dialyse à l’albumine :

— Principe : systèmes d’épuration permettant d’extraire du sang, les molécules fortement liées à l’albumine.

— Indications : chez des patients en attente de transplantation hépatique après intoxication au paracétamol ou à l’amanite phalloïde. Rapportée aussi dans quelques cas d’intoxications par toxiques fortement liés aux protéines, avec ou sans hépatotoxicité, (phénytoïne, la théophylline et le diltiazem).

5° Exsanguino-transfusion

— Principe : remplacement d’une grande quantité du sang du patient par celui d’un donneur sain.

— Indications : hémolyses toxiques gravissimes (méthémoglobinémies graves, résistantes au bleu de méthylène : chlorate de sodium et de potassium, aniline et dérivés…)

Les techniques d’épuration extra-rénale sont des méthodes invasives, pouvant engendrer des complications gravissimes (sepsis, embolie gazeuse, hypotension, hémorragie), elles ne sont donc envisagées que dans les intoxications graves, et mises en œuvre par un staff pluridisciplinaire (néphrologues, réanimateurs).

IV. TRAITEMENT ANTIDOTIQUE

Classification : 2 groupes selon le mécanisme d’action :

— Modification de la toxicocinétique : diminution de la biodisponibilité du toxique par modification de la distribution ou du métabolisme.

— Modification de la toxicodynamie.

A. MODIFICATION DE LA TOXICOCINETIQUE

1° Limitation de la distribution : Redistribution extracellulaire du toxique dans l’organisme

a. Chélateurs de métaux : ces antidotes forment avec les ions métalliques des complexes stables, atoxiques et facilement éliminables par voie rénale :

a.1. Dimercaprol (BAL^®)

— Structure : 2,3-dimercaptopropanol

— Indications :

• Excellent antidote de l’intoxication à l’arsenic.

• Mercure : mercure métal, dérivés inorganiques et certains dérivés organiques (inactif avec les dérivés alkylés comme le diméthylmercure).

• Plomb, sels d’or, antimoine.

a.2. D-pénicillamine : CUPRIMINE^® : indiquée dans les intoxications au : cuivre, arsenic, mercure, plomb…

a.3. EDTA calcique disodique : CALCIUM EDETATE DE SODIUM^® : indiquée dans les intoxications au plomb : le plomb remplace le calcium de l’EDTA en donnant un complexe EDTA-plomb soluble et rapidement éliminé par filtration glomérulaire.

a.7. Déféroxamine : DESFERAL^® : indiqué dans intoxications au fer et à l’aluminium (intoxication chronique chez les insuffisants rénaux chroniques dialysés) sous forme d’anions trivalents.

b. Antidote des cyanures : hydroxo-cobalamine (vitamine B12) : CYANOKIT^® : en complément du traitement symptomatique (oxygénothérapie), l’administration de l’hydroxy-cobalamine (vitamine B12) entraîne la formation de la cyano-cobalamine stable et atoxique, éliminée par les urines.

c. Antidote de l’iode radioactif : Iodure de potassium : L’iode est indiqué en prévention de l’accumulation d’iode radioactif au niveau de la thyroïde en cas de contamination par des radioéléments émis accidentellement par une installation nucléaire. L’iodure de potassium permet de saturer la thyroïde avec de l’iode non radioactif et évite la fixation de l’iode radioactif qui pourrait provoquer l’apparition de troubles tardifs : hypothyroïdie secondaire, nodules ou cancers de la thyroïde.

d. Immunothérapie : administration de fragments (Fab, F(ab’)2) d’anticorps spécifiques :

— Sérothérapie antivenimeuse : Le sérum anti vipérin : Fragments purifiés F(ab’)2 d’anticorps équins ou ovins permettant la neutralisation du venin des vipères (séquestrent les antigènes du venin présents dans la circulation sous forme de complexes inactifs)

— Anticorps anti-digitaliques : fragments Fab d’anticorps ovins qui forment des complexes immuns stables, masquant les sites moléculaires du toxique, et permettent une redistribution de la Digoxine du compartiment tissulaire vers le compartiment sanguin. Ils sont indiqués dans les intoxications à la Digoxine ou ses dérivés, et aux plantes contenant des glycosides cardiotoniques (digitale, laurier rose)

2° Modification du métabolisme a. Activation d'une voie de détoxification

a.1. N-acétylcystéine : antidote du paracétamol :

— Le paracétamol subit partiellement une oxydation hépatique en N-acétyl-p- benzoquinoneimine, détoxifiée par conjugaison avec le glutathion. En cas de surdosage, le glutathion est complètement épuisé et l'excès de ce métabolite réactif entraine sa liaison, de manière covalente avec les macromolécules intracellulaires, entraînant une cytolyse hépatique.

— L'administration précoce de précurseurs du glutathion (NAC ou méthionine) prévient la déplétion et l'atteinte hépatique.

— La NAC doit être administrée précocement :

• Per os : dans ce cas, il est neutralisé en cas d’administration de charbon activé.

• En IV : la voie à privilégier

— Effets secondaires : troubles de conscience, nausées ou vomissements.

b. Inhibition d’une voie de toxification : éthanol et fomépizole (antidotes du méthanol) :

— Les effets toxiques du méthanol ne sont pas dus à l'alcool lui-même, mais à ses métabolites.

— La première étape du métabolisme du méthanol est catalysée par l'alcool déshydrogénase (ADH), qui peut être bloquée par l'administration :

• De substrats dont l'affinité pour l'enzyme est supérieure à celle du méthanol, c'est le cas de l’éthanol.

• D’inhibiteurs du métabolisme, c’est le cas du fomépizole (4-méthyl-pyrazole) antagoniste compétitif de l’ADH.

B. MODIFICATION DE LA TOXICODYNAMIE

➢ Les antidotes qui déplacent le toxique de sa cible

➢ Les antidotes qui court-circuitent la liaison du toxique au récepteur

➢ Les antidotes qui corrigent les effets du toxique 1° antidotes qui déplacent le toxique de sa cible Exemples :

❖ Naloxone, antagoniste des récepteurs opioïdes dans les intoxications à certains opiacés (morphines, codéine).

❖ Oxygénothérapie de l’intoxication oxycarbonée

— Le monoxyde de carbone a 250 fois plus d’affinité pour l’hémoglobine que l’oxygène et entraîne le déplacement de ce dernier de l’hémoglobine avec formation de carboxyhémoglobine (HbO2 + CO ↔ HbCO + O2) ce qui entraine une hypoxie tissulaire.

— La dissociation spontanée de la carboxyhémoglobine se fait dans une atmosphère exempte de monoxyde de carbone. A l’air ambiant, elle est lente (t½ : 320 mn) mais peut être accélérée par oxygénothérapie normobare (t½ (HbCO) : 90 mn) ou hyperbare en cas de coma ou de grossesse (t < 30 mn).

2°antidotes qui court-circuitent la liaison du toxique au récepteur

❖ Glucagon dans l’intoxication aux β-bloquants

— Les β-bloquants sont des anti-arythmiques qui exercent des effets inotrope, chronotrope, bathmotrope et dromotrope négatifs. L’antagonisme des récepteurs β1 provoque une inhibition de la production d’AMPc (AMP cyclique), impliquée dans la conduction cardiaque. En cas d’intoxication aux β-bloquants, il se produit une inhibition de la voie de l’AMPc, qui participe aux signes cardiaques de l’intoxication.

Le glucagon exerce un effet « by-pass » du récepteur membranaire adrénergique β1 en stimulant la production d’AMPc par une voie indépendante des récepteurs β1.

L’augmentation de la production intracellulaire d’AMPc inverse les effets des β- bloquants.

3°antidotes qui corrigent les effets périphériques du toxique Exemples :

— Glucose : corrige l’hypoglycémie dans les intoxications à l’insuline ou aux sulfamides hypoglycémiants.

— Vitamine K : corrige la déplétion en facteurs de coagulation vitamine K dépendants, dans les intoxications aux antivitamines K (raticides, médicaments anticoagulants)

CONCLUSION

-La prise en charge des intoxications aiguës comprend une évaluation initiale de l’ABCD (Airway, Breathing, Circulation, Disability) et une stabilisation du patient.

-Une fois l’état du patient stabilisé, on peut évaluer la nécessité d’une décontamination : évacuation gastrique, charbon activé, diurèse alcaline, épuration extrarénale.

-Un petit nombre d’intoxications nécessite l’utilisation d’antidotes.