ANTIPLAQUETTAIRES : AVANCEES RECENTES

MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi*

Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V

Rabat

NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine

Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale MARS 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Mes remerciements les plus sincères

A mes chers parents

Rachid ELKORCHI ET Fatiha ZAKHOUNI

Vous étiez toujours à mes côtés. Aucun mot ne pourrait être

à la hauteur pour leur rendre suffisamment hommage

pour tout leur soutien et leur sacrifice. Puisse Dieu, le tout puissant,

vous préserver et vous accorder santé, longue vie et bonheur

A mon cher mari, Imad ELGHADDOUSSI

Quand je t’ai connu, j’ai trouvé l’homme de ma vie, mon âme sœur et la

lumière de mon chemin. Ma vie à tes cotés est remplie

de belles surprises. Tes sacrifices, ton soutien moral et matériel,

ta gentillesse sans égal, ton profond attachement m'ont permis d’aller de

l’avant. Sans ton aide, tes conseils et tes encouragements

ce travail n'aurait jamais vu le jour. Que dieu réunisse

nos chemins pour un long commun serein.

A MON fils Saad

Tu es

ma plus belle histoire d’amour.

Dès que je pose le regard sur toi, je sais pourquoi j’existe. T

u es un rayon de soleil qui illumine ma vie. Ton arrivée a été

la plus grande et la plus

protéger et te donner

A mes sœurs Zahra, Saida, Chaymae, Oumaima et Hanane

J’ai été loin de vous ces dernières années, mais vous avez toujours été là.

Pour tous les moments d’évasions et de bonheur que vous me procurez.

Trouvez ici l’expression de mon profond amour.

A tous mes proches

C’est par vos conseils, encouragement et votre aide précieuse,

que j’ai pu poursuivre mon parcours, pour le couronner

enfin avec cet humble travail, qui représente

à la fois la résultante de mes efforts et le fruit

de votre soutient incessant.

A tous ceux avec qui j’ai fait ce long chemin plein

de bonheur

.

A Notre Maître et Président de thèse

Mme Souad BENKIRANE

Professeur d’Hématologie Biologique

Je vous remercie de l’honneur que vous me faites d’accepter de

juger ce travail et de présider le jury de cette thèse.

Je vous prie de trouver ici l’expression de ma vive gratitude,

de ma profonde reconnaissance et de mon admiration.

Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne

A notre Maître et Rapporteur de thèse

Mr Azlarab Masrar

Professeur d’Hématologie Biologique

Je vous remercie de la confiance que vous m’avez témoignée en me

confiant ce travail.

Ma reconnaissance n’a d’égale que mon admiration et mon respect

pour vos qualités scientifiques, intellectuelles et humaines.

Veuillez recevoir l’expression de mon profond respect et de

ma très grande considération.

Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne santé,

prospérité et bonheur.

A Notre Maître et Juge de thèse

Le Professeur Mona Nazih

Professeur d’Hématologie Biologique

Nous nous faites un grand honneur

en acceptant de juger notre travail.

Merci d’avoir donné de votre temps si précieux

pour évaluer cet humble travail.

Veuillez trouver ici, l’expression de notre reconnaissance

et de nos sincères remerciements.

Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne

santé, prospérité et bonheur.

A Notre Maître et Juge de thèse

Mr JAAIDI Anass

Professeur d’Hématologie Biologique

Nous vous remercions pour la simplicité que vous avez

témoignée en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse.

En acceptant de juger ce travail, vous nous accordez un très

grand honneur.

Veuillez accepter l’expression de notre considération

la plus distinguée.

Puisse Dieu le tout puissant vous accorder bonne santé,

prospérité et bonheur.

LISTE DES ABREVIATIONS

AA : Acide Arachidonique

AAS : Acide Acétylsalicylique

ACC : American College of Cardiology

ADP : Adénosine diphosphate

AEM : Agence Européenne des Médicaments

AHA : l’American Heart Association

AINS : Anti Inflammatoire Non Stéroïdien

AIT : Accident Ischémique Transitoire AMPc : Adénosine monophosphate cyclique

ANSM : Agence Nationale de sécurité du médicament

AOMI : Artériopathie Oblitérante du Membre Inférieur

ASC American Society of Cancer

CCR : Cancer Colorectal

Cmax : Concentration maximale

COX : Cyclo-Oxygénase

DAPT : Dual Antiplatelet Therapy

FDA : Food Drug Administration

ICP : Intervention Coronarienne percutanée

IDM : Infarctus Du Myocarde

IPP : Inhibiteur de la Pompe à Proton

MACE : Evénements Cardiaques Indésirables Majeurs

OCLA : Omeprazole Clopidogrel Aspirin

PDE : Phosphodiestérase

PRU : Unités de Réponse Plaquettaire

TLR Toll-like receptors

TSP-1 : Thrombospondine-1

VASP : Vasodilatator-Stimulated Phosphoprotein

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Image de microscopie électronique à balayage de paquette humaine. ...5

Figure 2: Ultra structure fonctionnelle d'une plaquette ...6

Figure 3 : image en microscopie électronique à transmission montrant de gros granules alpha

dans le syndrome de Jacobsen ... 13

Figure 4. (A) plaquette normale, (B) syndrome des plaquettes grises ... 14

Figure 5: Syndrome d'ARC. Les plaquettes apparaissent grosses et pâles, avec des granules α

aberrants ... 16

Figure 6. (A) plaquette normale. (B) syndrome de hermansky-Pudlak ... 18 Figure 7: les différents rôles de la plaquette sanguine ... 21

Figure 8. Rôles des plaquettes dans les métastases du cancer ... 27

Figure 9. : Mécanisme du syndrome de trousseau ... 28

Figure 10 : Structure chimique de l’aspirine. ... 32

Figure 11 : mécanismes d’action de l’aspirine. ... 32

Figure 12 : mécanismes de variabilité de la réponse à l’aspirine... 39

Figure 13 : Structure chimique de ticlopidine ... 42

Figure 14: Structure chimique de clopidogrel. Formule moléculaire : C16H16ClNO2S ... 45

Figure 15: métabolisme et mécanisme d’action de clopidogrel.... 46

Figure 16: Les mécanismes entrainant une variabilité de la réponse individuelle au clopidogrel .. 53

Figure 17: structure chimique de prasugrel ... 55

Figure 18: mécanisme d’action de prasugrel ... 56

Figure 19: structure chimique de ticagrelor ... 59

Figure20 : métabolisme et mécanisme d’action de ticagrelor ... 60

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : les récepteurs membranaires majeurs et leur fonction ...9

Tableau II : Contenu de granule α ... 12

Tableau III : Le contenu du granule dense ... 17

Tableau IV : le contenu des lysosomes ... 19 Tableau V : interaction médicamenteuse avec l’aspirine ... 38

SOMMAIRE

I. INTRODUCTION ... 1

II. LA PLAQUETTE SANGUINE ... 3 A. Généralité : ...4 B. Ultrastructure fonctionnelle de la plaquette sanguine : ...5 1. La membrane plasmique : ...6 2. Le Cytosquelette : ... 10 3. La zone des organelles : ... 10 a) Granule α : ... 10 b) Granule dense : ... 16 c) Lysosomes ... 18 d) Mitochondrie ... 19 e) Peroxysomes :... 19 f) Autres : ... 20 C. LES ROLES DE LA PLAQUETTE SANGUINE : ... 20 1. Rôle Dans L’hémostase primaire : ... 21 2. Rôle dans la coagulation : ... 22 3. Rôle dans la fibrinolyse : ... 23 4. Rôle Dans L’inflammation : ... 24 5. Rôle Dans L’immunité :... 25 6. Rôle Dans L’angiogenèse et la réparation vasculaire : ... 26 7. Rôle Dans la croissance du cancer et la dissémination métastatique : ... 26 IIILES MEDICAMENTS ANTIPLAQUETTAIRES ... 31

A. Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase : ... 31 1. Aspirine : ... 31 a) Généralité : ... 31 b) Molécule et structure : ... 32 c) Mécanisme d’action ... 32 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 33 e) Indication et posologie : ... 33

i) Variabilité de la réponse à l’aspirine : ... 39 j) Suivi biologique : ... 40 B. Les inhibiteurs des récepteurs de l’ADP, P2Y12 : ... 41 1. Ticlopidine (Ticlid) :... 41 a) Généralité : ... 41 b) Structure et molécule : ... 42 c) Mécanisme d’action : ... 42 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 42 e) Indications et posologie : ... 43 f) Contre-indications et précaution d’emploi : ... 44 g) Interaction médicamenteuse : ... 44 h) Effets indésirables : ... 44 i) Suivi biologique : ... 45 2. Clopidogrel (Plavix) ... 45 a) Généralité : ... 45 b) Molécule et Structure : ... 45 c) Mécanisme d’action : ... 46 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 46 e) Indications : ... 47 f) Contre-indications :... 49 g) Interaction médicamenteuse : ... 49 h) Effets indésirables : ... 52 i) Variabilité de la réponse au clopidogrel : ... 52 j) Suivi biologique : ... 54 3. Prasugrel (Effient) : ... 54 a) Généralité : ... 54 b) Molécule et Structure : ... 55 c) Mécanisme d’action : ... 55 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 56

b) Molécule et Structure : ... 59 c) Mécanisme d’action : ... 60 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 60 e) Indications : ... 61 f) Ticagrelor et cancer : ... 62 g) Contre-indications :... 63 h) Interaction médicamenteuse : ... 63 i) Effets indésirables : ... 64 j) Variabilité de réponse au ticagrelor : ... 66 k) Suivi biologique : ... 66 5. CANGRELOR ... 66 a) Généralité : ... 66 b) Molécule et Structure : ... 66 c) Mécanismes d’action : ... 67 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 67 e) Indications et posologie : ... 68 f) Contre-indications :... 69 g) Interactions médicamenteuses : ... 69 h) Effets indésirables : ... 69 i) Suivi biologique : ... 69 C. Les Inhibiteurs De Phosphodiestérase : ... 70 1. Dipyridamole (persantine) ... 70 a) Généralité : ... 70 b) Molécule et Structure : ... 70 c) Mécanismes d’action : ... 70 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 71 e) Indications et posologie : ... 72 f) Interaction médicamenteuse : ... 74 g) Effets indésirables : ... 75 h) Contre-indication et précaution d’emploi : ... 75 2. Cilostazol (Pletal) : ... 75 a) Généralité : ... 75 b) Molécule et structure : ... 76 c) Mécanisme d’action : ... 76

g) Effets indésirables : ... 79 h) Contres indications et précaution d’emploi : ... 79 i) Variabilité de réponse au cilostazol : ... 80 D. Les inhibiteurs de GP IIb III a :... 80 E. Les inhibiteurs de PAR ... 82 1. Vorapaxar (SCH-530348) : ... 82 a) Généralité : ... 82 b) Molécule et Structure : ... 82 c) Mécanismes d’action ... 83 d) Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 83 e) Indications et posologie : ... 84 f) Contre-indications et précautions d’emploi :... 85 g) Interactions médicamenteuses : ... 85 h) Effets indésirables : ... 85 F. Les agents en cours d’essai clinique : ... 86 1. Les inhibiteurs de vWF : ... 86 a) ARC1779 ... 86 b) Caplacizumab (ALX-0081) : ... 87 2. Les inhibiteurs de GPIb : ... 87 a) Anfibatide ... 87 3. Les inhibiteurs de thromboxane A2 : ... 87 a) Terutroban(S18886) ... 87 b) Le picotamide : ... 88 c) Ridogrel ... 88 d) terbogrel ... 88 e) SER150 ... 88 4. Les inhibiteurs de PAR : ... 89 a) Les inhibiteurs de PAR 1 : ... 89

7. Les inhibiteurs d’EP3 : ... 92 a) DG- 041 ... 92 8. Les inhibiteurs de GPIIbIIIa : ... 92 a) ANTP266 : ... 92 b) RUC-1 ... 93 9. Antagonisme α2β1 : ... 93 10. Les inhibiteurs de P2Y12 : ... 93 a) BX 667 : ... 93 b) ACT-246475 :... 94 c) SAR216471 : ... 94 d) AZD1283 : ... 94 11. Inhibiteurs spécifiques à P2Y1 ... 94 12. Inhibiteur combiné P2Y1 / P2Y12... 94 a) GLS – 409 : ... 95 13. Les inhibiteurs de Phosphatidylinositol 3 Kinase β (PI3Kβ) ... 95 a) TGX221 : ... 95 b) AZD6482 : ... 95

CONCLUSION ... 97 RESUME ... 99 BIBLIOGRAPHIE ... 103

I. INTRODUCTION

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. Selon les estimations, en 2012, 17,5 millions de personnes en sont mortes, soit 30% de l’ensemble des décès dans le monde. Dont, 7,5 millions de ces décès sont dus aux cardiopathies coronariennes et 6,7 millions à l’accident vasculaire cérébral. Les prévisions actuelles indiquent que, d’ici 2030, plus de 23 millions de personnes mourront d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral chaque année [1].

La thrombose artérielle représente le mécanisme ceux-jacent de ces pathologies. Elle survient le plus souvent dans des artères malades touchées par l’athérosclérose, un processus inflammatoire dégénératif chronique progressive et silencieuse, ne devient le plus souvent symptomatique que lorsqu’ elle est compliquée de thrombose, laquelle est-elle même la conséquence d’une rupture ou d’une érosion superficielle des plaques d’athérome [2,3].

Les plaquettes jouent aussi un rôle clé dans le développement de la throbmose artérielle et contribuent également à la survenue des lésions d’athéroscléroses. Elles représentent des cibles thérapeutiques majeures. Actuellement les médicaments antiplaquettaires sont les médicaments de choix pour prévenir efficacement les événements vasculaires chez les patients ayant une pathologie vasculaire démontrée. Ils inhibent les fonctions plaquettaires et en particulier l’activation et l’agrégation plaquettaire. Ils ont été l’objet de recherche fondamentale et clinique intense au cours de trois dernières décennies [3].

Ce travail traitera, en premier lieu la structure de la plaquette sanguine et ses fonctions, ensuite les agents antiplaquettaires actuellement utilisés et enfin les agents antiplaquettaire en cours d’essais cliniques.

II. LA PLAQUETTE SANGUINE :

A. Généralité :

Pendant des siècles, la découverte des plaquettes sanguines était fondamentalement dépendante de l'invention du microscope composé par Hans et Zacharias Janssen dans les années 1590.La découverte des plaquettes sanguines en tant qu'entité cellulaire distincte dans le sang est attribuée à Bizzozero en 1882, bien que leur découverte et leur fonction potentielle soient précédées dans des études antérieures, en particulier, les études de George Gulliver et William Addison dans les années 1840. Par la suite, en 1906, James Homer Wright a décrit l'origine des plaquettes dans la moelle osseuse et les mégacaryocytes [4].

Les plaquettes sanguines également appelées thrombocytes, sont des fragments cellulaires anucléés issus de la fragmentation de cytoplasme des mégacaryocytes au niveau de la moelle osseuse, sous l'influence de la thrombopoïétine, principal facteur de croissance contrôlant la production plaquettaire [5,6].

Récemment, la découverte de réservoirs de mégacaryocytes dans les poumons suggère un autre lieu de production des plaquettes. [7]

Chaque mégacaryocyte peut libérer des milliers de plaquettes, qui entrent dans la circulation systémique ou sont réservées dans la rate .Les plaquettes en circulation ont une durée de vie de 8 à 10 jours et sont généralement présentes à une concentration de 150 à 400 109 par litre de sang [5,8]

Au repos, la plaquette sanguine présente une forme discoïde avec un diamètre de 2–3 μm, une épaisseur de 30–100 μm [9].un volume un volume cellulaire moyen de 6 à 10 femtolitres [10].Lors de son activation la plaquette devient sphérique en émettant des pseudopodes et des filopodes en facilitant leur adhérence [11].

Figure 1 : Image de microscopie électronique à balayage de paquette humaine [12].

(A) : Une plaquette au repos avec une forme discoïde. (B) : une plaquette activée avec émission de filopodes.

B. Ultrastructure fonctionnelle de la plaquette sanguine :

L’étude de la morphologie plaquettaire par la microscopie électronique a permet de distinguer trois zones principales :

 La zone périphérique qui comprend la membrane plasmique, le glycocalyx, le système canaliculaire ouvert (SCO) et le système tubulaire dense (STD).

 La zone du cytosquelette comprenant des microtubules et des filaments d’actine.  La zone des organelles comprenant des granules de sécrétion (alpha (α), denses

et lysosomes), des grains de glycogène, des mitochondries, des peroxysomes et l’appareil de Golgi.

Figure 2: Ultra structure fonctionnelle d'une plaquette [13]

En microscopie électronique à haute résolution, il montre une apparence ridée avec de nombreux petits plis et les ouvertures réparties de manière aléatoire du système canaliculaire ouvert.

1. La membrane plasmique :

La membrane plaquettaire présente une structure tri laminaire classique avec deux feuillets lipidiques, externe et interne de composition différente. Il comprend des protéines (60% du total membranaire) et des lipides (15%).

Les principaux lipides structurels de la membrane plaquettaire sont des phospholipides (80% du total lipidique), avec les principaux constituants, la phosphatidylcholine (PC), phosphatidylsérine (PS), la phosphatidyléthanolamine (PE) ainsi que des quantités importantes de la sphingomyéline (SM) et le cholestérol.

La distribution des phospholipides dans les membranes plaquettaires est asymétrique, le PS et le PE étant principalement confinés au feuillet interne de la bicouche lipidique alors que la PC et la SM sont majoritairement situés dans le feuillet externe. Cette distribution est maintenue par les enzymes Flipase et Flopase dépendantes de l'ATP.

On trouve également des lipides neutres, surtout du cholestérol (90% de cholestérol libre). Le cholestérol, molécule rigide et compacte, assure l’homéostasie de la fluidité membranaire et la formation de microdomaines appelés radeaux lipidiques, ayant un rôle important dans la signalisation plaquettaire.

La surface de la membrane des plaquettes, appelée glycocalyx, est plus épais que la couche superficielle analogue de leucocytes ou d'érythrocyte avec une épaisseur de 20–30 nm. Il s'agit d'une structure très dynamique qui sert de site de premier contact et détecte les changements dans le compartiment vasculaire nécessitant la réponse hémostatique des plaquettes aux sites de lésion des vaisseaux [12].

Le glycocalyx est couvert avec des récepteurs de glycoprotéines majeures et mineures nécessaires pour faciliter l'adhésion des plaquettes à une surface endommagée, déclencher l'activation complète de la plaquette, de favoriser l'agrégation plaquettaire et de l'interaction avec d'autres éléments cellulaires, et d'accélérer le processus de rétraction du caillot. Il absorbe également l'albumine, le fibrinogène et d'autres protéines plasmatiques, les transportant souvent vers des organites de stockage selon un processus appelé endocytose [14].

Le système canaliculaire ouvert fait partie de la membrane superficielle de la plaquette, qui s’étend vers l’intérieur de la plaquette et parcourt le cytoplasme. Il occupe environ 3 à 4% du volume total des plaquettes. L'une des fonctions principales du système canaliculaire ouvert est le transport de substances à l'intérieur et à l'extérieur des plaquettes. Les plaquettes ont très peu de capacité de synthèse protéique, une grande partie de leur cargaison provient de plasma. Cette absorption se produit principalement via le système canaliculaire ouvert, un certain nombre de protéines plasmatiques, sont absorbées

Le système tubulaire dense est un compartiment de la membrane plaquettaire généralement distinct du système canaliculaire ouvert. Il provient du réticulum endoplasmique lisse résiduel du mégacaryocyte et se présente sous la forme de longs tubules minces dans les plaquettes au repos, il est dispersé de manière aléatoire dans le cytoplasme plaquettaire

Le système tubulaire dense joue un rôle dans le stockage intracellulaire du Ca2 + dans les plaquettes et représente aussi un lieu de synthèse des prostaglandines dans les plaquettes [12].

La membrane plaquettaire possède de nombreux récepteurs à sa surface, ces derniers sont cités dans le tableau ci-dessous.

Tableau I : les récepteurs membranaires majeurs et leur fonction [17].

Récepteur Fonction

TLRs : TLR1-4, TLR6-7, TLR9 impliqués dans l'immunité innée, ils sont des récepteurs d'agents pathogènes

récepteurs de complément : augmentation de la perméabilité vasculaire et promotion de la chimiotaxie, régulation positive lors de l'activation

récepteurs de chimiokine

CCR1, CCR3, CCR4, CXCR4 lier les chimiokines Récepteurs de l'immunoglobuline

FccRIIa

lie les complexes immuns des bactéries ou des composants viraux et les cellules / agents pathogènes, induisant l'activation, la sécrétion et l'agrégation plaquettaires.

P- sélectine(CD62P)

Rapidement mobilisé du granule à la surface des plaquettes, assure l'adhésion aux cellules exprimant le PSGLI

Integrines (VLA5, VLA6, VLA2 ou GPIa/Iia, GPIIbIIIa

protéines transmembranaires hétérodimériques qui assurent la médiation des interactions avec les

protéines de la matrice extracellulaire et les molécules d'adhésion sur d'autres cellules.

Molécules d'adhésion cellulaire superfamille Ig (ICAM2, JAM-A/C, PECAM)

ligands pour les intégrines et les molécules d'adhésion sur d'autres cellules

Complexe GPIb-V-IX médiatise le contact plaquettaire initial avec le sous-endothélium exposé en se liant au VWF

GPIV assure la liaison des plaquettes au collagène CD40L

régule à la hausse l'expression de l’E-sélectine, ICAM, VCAM1 et la sécrétion de chimiokines par les cellules endothéliales

stimuler la différenciation des cellules B et le changement de classe d'anticorps

Récepteurs activés par la protéase : PAR1 et PAR2

activé par la liaison de la thrombine et déclenche la signalisation intracellulaire à travers les protéines G hétérotrimériques

Récepteurs à l’ADP : P2Y1 et P2Y12 activé par la liaison ADP et déclenche la signalisation intracellulaire via les protéines G

2. Le Cytosquelette :

Le cytosquelette est composé de spectrine, d’actine et de tubuline .il joue deux rôles majeurs. Premièrement au repos il fournit un soutien pour le maintien de la forme discoïde des plaquettes et de l’intégration cellulaire, la plaquette est exposée au cisaillement et d’autres forces dans la circulation. Deuxièmement le cytosquelette est dynamique il a la capacité de remodeler rapidement lors de l’activation ce qui permet aux plaquettes de réagir rapidement aux dommages vasculaires et aide les plaquettes à changer de forme et à former des agrégats plaquettaires pendant l’hémostase [12].

La sécrétion de plaquettes est accompagnée d'une centralisation des granules, impliquant des forces contractiles dépendant de l'actine-myosine facilitant la libération du contenu des granules [18].

3. La zone des organelles :

Les plaquettes contiennent trois types de granules de sécrétion : les granules α, les granules denses et les lysosomes.

a. Granule α :

Les granules α sont les organites sécrétoires les plus abondantes dans les plaquettes, (environ 50 à 80 copies par plaquette). Ils sont relativement gros avec 200-500 nm de diamètre et constituent environ 10% du volume total des plaquettes [19]. Et leur surface membranaire totale est égale à celle de système canaliculaire ouvert [18]. Ces granules apparaissent denses en électrons en microscopie électronique et la zone périphérique est moins dense en électrons que la zone centrale, ce qui peut représenter un enrichissement en protéoglycanes au centre du granule α [12].

Une étude récente par tomographie électronique a montré que la cargaison est distribuée de manière hétérogène au sein d'alpha-granules et que des classes morphologiquement différentes d'α- les granules existent et la majorité des a-granules ont

Les granules α contiennent des protéines adhésives importantes pour l’hémostase primaire telles que le fibrinogène (Fg), le facteur von Willebrand (vWF), la thrombospondine 1 (TSP1), la fibronectine, la vitronectine, mais aussi un grand nombre de facteurs de la coagulation, de l’inflammation, de l’angiogenèse, ainsi que des facteurs de croissance (VEGF), des cytokines (TGF), des chimiokines (PF4), ou encore des protéines membranaires comme l’intégrine αIIb3, le complexe GPIb-IX-V, la P-selectine[12]

L'un des marqueurs les plus prévisibles de l'activation plaquettaire libérée par le granule alpha est la P-sélectine qui se fixe à l'extérieur de la membrane plasmique de la plaquette après la sécrétion du granule alpha et peut servir de lien entre les plaquettes et les autres cellules sanguines.

Tableau II : Contenu de granule α [12,16] Type Exemples

Molécules d’adhésion αIIbβ3, αVβ3, GPIbα-IX-V, GPVI, CD40L, PECAM, P sélectine, CD9, TLT1, Vitronectine, Fibronectine, vWF, Multimérine, Ostéonectine

Cytokines/chimiokines β-thromboglobuline, CCL4, CCL17, ENA78, Groα, IL1, IL7, IL8, MCP1, MCP3, MIP1α, NAP2, PF4, RANTES, sCD40L, sCD62P, SDF1

Facteurs de croissance, angiogéniques ADAM10, ADAMTS13, Angiostatine, Angiopoiétine-1, BDNF, bFGF, BMP2, BMP4, BMP6, CTAP-III, CTGF, EGF, Endostatine, HGF, HGR, IGF1, Kininogène, MMP1-2-9, PDGF, TGFβ, Thrombospondine, TIMP1-4, VEGF Facteurs de coagulation Factor V-VIII-XI-XIII, Fibrinogène,

Plasminogène, Plasmine, Antithrombine, Prothrombine, α2-antiplasmine, α2-antitrypsine, α2-macroglobuline, PAI-1, Protéase nexin-2, Protéine S, TFPI

Médiateurs immuns Précurseur du complément C3,

précurseur du complément C4, Globuline β1H, facteur D, facteur H, inhibiteur C1, IgA, IgG, IgM

Peptides antibactériens Thrombocidine 1-2, Thymosine-β4

Les pathologies liées aux anomalies des granules alfa : Le syndrome de Paris – Trousseau – Jacobsen :

Le syndrome de Jacobsen est une maladie héréditaire rare, caractérisée par une dysmorphie faciale et crânienne, un retard mental et une légère tendance aux saignements à vie.

Morphologiquement, la présence de gros granules alpha fusionnées est caractéristique [20]. Génétiquement, le syndrome de paris-trousseau-jacobsen est dû à une délétion du chromosome 11q23, une région qui contient les gènes codant pour ETS1 et FLI1 [21]. .

Figure 3 : image en microscopie électronique à transmission montrant de gros granules

alpha dans le syndrome de Jacobsen [20].  Le syndrome des plaquettes grises :

Biologiquement, les plaquettes apparaissent pâles au frottis et la numération des plaquettes montre une macrothrombocytopénie – deux critères très évocateurs. L’association avec des chiffres élevés de vitamine B12 plasmatique a récemment été démontrée.

Le diagnostic repose sur l’absence de granules alpha à la microscopie électronique et la présence de nombreuses vacuoles – correspondant peut-être à des granules alpha vides. Les examens plus poussés montrent des fonctions plaquettaires affectées partiellement, notamment l’agrégation à la thrombine et au collagène. On retrouve toujours un déficit prononcé en protéines sécrétrices alpha-granulaires (facteur plaquettaire 4, facteur de Willebrand…).

Récemment, plusieurs équipes ont isolé le gène responsable du SPG : il s’agit de NBEAL2, sur le chromosome 3p21, un membre de la famille des protéines neurobeachine-like, définies par leur homologie à la neurobeachine ou NBEA [22].

 Le syndrome de l’arthrogypose, la dysfonction rénale et le syndrome de

cholestase :

Le syndrome d'arthrogrypose - insuffisance rénale - cholestase (syndrome ARC) est une maladie multi systémique caractérisée par une arthrogrypose multiplex congénitale neurogène, un dysfonctionnement tubulaire rénal et une cholestase néonatale avec une activité sérique réduite en gamma-glutamyl transférase.

Le syndrome est généralement transmis selon le mode autosomique récessif.

Le tableau clinique du syndrome est variable, inclut un retard de croissance, des malformations cérébrales, une surdité neurosensorielle, une dysfonction plaquettaire qui peut être responsable d'hémorragies sévères, une dysmorphie faciale (oreilles bas implantées, peau relâchée, palais ogival, nez en bec et fontanelle antérieure petite), des maladies fébriles récurrentes, la diarrhée [23].

Dans le syndrome arthrogrypose, dysfonctionnement rénal et cholestase, il y a une agrégation plaquettaire défectueuse avec l'acide arachidonique et l'ADP.

Des mutations de VIPAS39 ou VPS33B, une protéine Secl / Munc 18 cause le syndrome ARC le syndrome.

Figure 5: Syndrome d'ARC. Les plaquettes apparaissent grosses et pâles,

avec des granules α aberrants [13].

b. Granule dense :

Comparativement au nombre de granule alfa dans les plaquettes, les granules denses sont beaucoup moins abondants. Normalement, chaque plaquette humaine ne contient que 3 à 8 granules de 200 à 300 nm de diamètre [19].

Les granules denses présentent une grande variabilité morphologique, leur caractéristique la plus importante est une structure sphérique opaque aux électrons, qui est généralement entourée d'un espace vide, parfois cet espace est traversé par des filaments ou rempli d'une substance semblable à un granule [16].

Les granules denses contiennent de la sérotonine, calcium, magnésium, pyrophosphate et un pool nucléotidique d'adénine non métabolique d'ADP et d'ATP qui jouent un rôle essentiel dans l'activation des plaquettes.

Après les étapes initiales de l'activation plaquettaire, le granule dense fusionne avec la membrane plasmique de la plaquette via des complexes SNARE tels que VAMP et libère son contenu dans l'espace vasculaire extracellulaire.

Tableau III : Le contenu du granule dense [12].

Type Exemples

Cations Calcium, Magnésium, Potassium

Phosphates Polyphosphate, Pyrophosphate

Amines bioactives Sérotonine, Histamine

Nucléotides ADP, ATP, UTP, GTP,AMPc

Protéines membranaires αIIbβ3, CD63, GPIb, LAMP1, LAMP2, P sèlectine

GTP-ases rab27a, rab27b

 Pathologie liée aux granules denses :  Syndrome de HermansKyPudlak :

Les saignements sont fréquents se manifestant par des épistaxis, des saignements gingivaux, des menstruations prolongées, des hémorragies de la délivrance.

La fibrose pulmonaire débute vers l'âge de 30 ans et entraîne en 10 ans le décès. La colite membraneuse est grave dans 15% des personnes atteintes [24].

L’observation des plaquettes des patients atteints de syndrome hermansky pudlak a révélée l’absence de granule dense.

Ces vingt dernières années, dix gènes ont été identifiés comme pouvant, en cas de dysfonctionnement, conduire à ce syndrome.Les patients atteints de variantes HPS-1, HPS-2 et HPS-4 ont un penchant pour développer une fibrose pulmonaire [25].

Figure 6. (A) plaquette normale. (B) syndrome de hermansky-Pudlak

Les granules denses sont étiquetés et apparaissent sous la forme de points noirs(A). L’absence de points noirs dans le syndrome d'Hermansky – Pudlak (B). [13]

c. Lysosomes

Les lysosomes ou granules λ, sont des vésicules sphériques de 175 à 250nm qui présentent souvent un aspect similaire aux granules α, ils sont au nombre de 0 à 3 copies par plaquette [16].

Les lysosomes sont riches en enzymes de dégradation, notamment la cathepsine, la β-galactosidase, l’arylsulfatase, la β-glucuronidase, et les acides phosphatases

Tableau IV : le contenu des lysosomes [12].

Type Exemples

Enzymes dégradant les protéines

Cathepsines, Elastase, Collagenase, Carboxypeptidase, Proline

carboxypeptidase

Enzymes dégradant les glucides

Glucosidase, Arabinofuranosidase,

Fucosidase, Galactosidase, Glucuronidase, Mannosidase, Hexosaminidase

Phosphates Polyphosphate acide

d. Mitochondrie

Les plaquettes sanguines contiennent un petit nombre de mitochondries (environ sept mitochondries par plaquette)

Les mitochondries plaquettaires sont facilement identifiables par leur structure classique à double membrane avec projection de membrane interne formant le cristae.

La mitochondrie fourni un taux élevé d’ATP pour maintenir un contenu énergétique plaquettaire suffisant, tant à l’état d’équilibre que pendant l’activité plaquettaire.

Il joue également un rôle important dans la régulation de la durée de vie des plaquettes et dans le déclenchement de l'apoptose de certaines plaquettes.

Les mitochondries peuvent ainsi accumuler le Ca2+ dans leur matrice.

e. Peroxysomes :

f. Autres :

Les plaquettes contiennent également dans leur cytoplasme, des grains de glycogène, des ARN pré messagers issus des mégacaryocytes et qui sont capables d’être traduits dans certains conditions par un spiliceosome, le réticulum endoplasmique granulaire, que l’on retrouve notamment dans les plaquettes « jeunes », et plus rarement de l’appareil de golgi

Récemment une équipe américaine a décrit l’existence d’un autre type de granule, appelé granule T dans les plaquettes humaines. Ces structures se caractérisent par un aspect tubulaire, sont denses aux électrons et contiendraient le récepteur TLR9 (Toll-likereceptor) [19].

C. Les rôles de la plaquette sanguine :

Les plaquettes sanguines représentent les principaux effecteurs de la formation du bouchon hémostatique initial par une réponse élaborée aux lésions vasculaires, et en outre, les plaquettes jouent un rôle essentiel dans l'hémostase secondaire.

Cependant, les plaquettes contribuent également de manière importante à la formation de thrombus pathologiques et à l'occlusion des vaisseaux lorsqu'elles sont activées de manière inappropriée.

De plus, les plaquettes contribuent à des processus au-delà de l'hémostase et de la thrombose tels que l'inflammation, la cicatrisation des plaies et le maintien de l'intégrité vasculaire [26].

Figure 7: les différents rôles de la plaquette sanguine [27].

1. Rôle Dans L’hémostase primaire :

Dans des conditions physiologiques normales, les plaquettes s'écoulent en continu dans le vaisseau sanguin, sans interagir avec la paroi vasculaire. Cependant, lorsque le vaisseau est blessé, les plaquettes sont soumises à une réponse d'une manière hautement régulée qui comprend l'adhésion des plaquettes en circulation aux structures endothéliales et sous-endothéliales, l'activation et l'agrégation plaquettaire [28].

L’adhésion des plaquettes au sous-endothélium s’exécute par l’intermédiaire du facteur vonWillebrand, qui se fixe sur son récepteur membranaire la protéine GPIb, cette adhésion est ensuite renforcée grâce à l’action synergique de deux récepteurs majeurs du

la liaison de divers agonistes (par exemple la thrombine, le thromboxane A2, l'ADP, le collagène, l'acide arachidonique) à des récepteurs spécifiques.La transduction du signal est médiée par les protéines G et l'adénosine monophosphate cyclique intracellulaire (AMPc) ;

Après l'activation des plaquettes, l'activité de l'adénylate cyclase est réduite, diminuant les concentrations d'AMPc et augmentant la mobilisation du calcium.

De nombreuses réactions dépendantes du calcium suivent, notamment la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine, la sécrétion du contenu des granules plaquettaires (fibrinogène, VWF, thrombospondine, facteur V et autres) et la libération d'acide arachidonique.

Ces événements sont modulés par plusieurs substances régulatrices produites par les plaquettes elles-mêmes (AMPc) et également par les cellules endothéliales (ADPase, thrombomoduline, protoxyde d'azote) [29].

A mesure que les plaquettes s'activent, s'étalant sur le sous-endothélium, des plaquettes supplémentaires arrivent et adhèrent aux plaquettes activées adhérentes. Ce processus est permis par le fibrinogène qui crée de véritables ponts adhésifs interplaquettaires par le biais de sa fixation à son récepteur membranaire spécifique, la gpIIb/IIIa. Il s’agit d’un phénomène actif requérant une énergie et disponibilité de Ca++. Il se forme finalement un gros amas plaquettaire, l'agrégat plaquettaire hémostatique, qui arrête en partie l’hémorragie mais qui doit être consolidé par le réseau de fibrine créé par la coagulation.

2. Rôle dans la coagulation :

L'activation plaquettaire et la coagulation sanguine sont des processus réciproques, contribuant tous deux à l'hémostase et à la thrombose de manière interactive. Le collagène exposé, le facteur von Willebrand (VWF) et d'autres composants de la matrice sous-endothéliale initient l'adhésion plaquettaire, tandis que le facteur tissulaire exposé

Au cours des différentes phases du processus de coagulation, les plaquettes activées soutiennent et dirigent la coagulation par au moins quatre mécanismes, à savoir :

- En exposant le phospholipide phosphatidylsérine (PS) procoagulant à leur surface externe ; - Libérant des facteurs de coagulation comme les facteurs V et XIII, ainsi que des facteurs anticoagulants comme l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire ;

- fournir un échafaudage pour la formation de fibres de fibrine ; - Et stimule la rétraction du caillot de fibrine [30].

3. Rôle dans la fibrinolyse :

Les plaquettes sanguines font partie intégrante du processus hémostatique et jouent un rôle distinct dans la régulation de l'activité fibrinolytique de différentes manières :

Les effets antifibrinolytiques des plaquettes sont principalement médiés par, une rétraction du caillot qui rend les mailles de fibrine plus rigides et plus résistantes à la lyse, une libération de plusieurs inhibiteurs de la fibrinolyse, y compris d’énormes quantités d’inhibiteur de l’activateur de plasminogène-1 (PAI-1) et une amélioration de la formation de thrombine, qui à son tour modifie la structure de la fibrine pour rendre le caillot plus dense et plus résistant à la fibrinolyse. De plus, la thrombine active deux précurseurs enzymatiques importants, à savoir le facteur XIII et un inhibiteur de la fibrinolyse activable par la thrombine (TAFI), qui stabilise le caillot et inhibe la génération de plasmine à la surface de la fibrine.

Dans les maladies thrombotiques, en particulier la thrombose artérielle, les plaquettes augmentent la résistance à la fibrinolyse / thrombolyse, favorisant ainsi la persistance de la thrombose [31].

4. Rôle Dans L’inflammation :

Les plaquettes sanguines sont considérées comme de puissants régulateurs de l'inflammation [32], lors d’une blessure ou d’infection, les plaquettes sont les premières cellules à être recrutées dans l’endothélium vasculaire [27].

Pendant la phase précoce des réactions inflammatoires, les plaquettes sont recrutées dans les vaisseaux enflammés et améliorent la perméabilité vasculaire en sécrétant des facteurs de pro-perméabilité, tels que la sérotonine, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) ou le facteur d'activation des plaquettes (PAF) [32]. Les plaquettes peuvent également favoriser le recrutement et la migration transendothéliale des neutrophiles et des monocytes en sécrétant des chimiokines (CXCL1, PF4, RANTES) en augmentant l’expression et/ou l’activation de molécules d’adhésion à la surface des leucocytes et des cellules endothéliales. Les interactions adhésives entre les leucocytes et les plaquettes incluent la liaison entre la P-sélectine sur les plaquettes au ligand de glycoprotéine de P-sélectine (PSGL-1) sur les leucocytes, la GPIb ou molécule d'adhésion jonctionnelle-C (JAM-3) sur les plaquettes et b2-intégrine Mac-1 sur les leucocytes, le fibrinogène lié à GPIIb / IIIa sur les plaquettes et b2-intégrine Mac-1 aux leucocytes[17].

Le CD40L libéré des plaquettes peut induire les cellules endothéliales à produire des espèces réactives de l'oxygène, des molécules d'adhésion, des chimiokines et du TF, tous ces composants contribuant aux processus inflammatoires. De plus, les eicosanoïdes plaquettaires, tels que TxA2 ou PGE2, peuvent moduler les réponses inflammatoires [27].

Les plaquettes sont impliquées dans la pathogenèse de plusieurs maladies, notamment, l'athérosclérose, l'arthrite, la vascularite, la glomérulonéphrite, la septicémie, la neuro inflammation, les maladies inflammatoires de l'intestin et bien d’autres [17,33].

5. Rôle Dans L’immunité :

En raison de leur diaphonie intime avec les leucocytes et de leur interaction stricte avec le système du complément, les plaquettes peuvent être considérées comme faisant partie de l'immunité innée.Plusieurs récepteurs du complément ainsi que divers facteurs du complément peuvent être détectés à la surface des plaquettes, et les plaquettes activées par la thrombine sont capables de déclencher la cascade du complément.

Le rôle des plaquettes humaines dans l'immunité est également lié à l'expression de FccRIIa, un récepteur Fc de faible affinité pour la région constante de l'immunoglobuline G (IgG) qui reconnaît les complexes immuns et les cellules opsonisées par IgG avec une grande avidité. Dans les leucocytes, l'engagement de FccRIIa initie de fortes fonctions effectrices qui sont la clé des réponses immunitaires et inflammatoires. Grâce à sa présence, les plaquettes peuvent éliminer les complexes d'IgG solubles de la circulation et l'activation plaquettaire médiée par FccRIIa peut également avoir lieu en réponse à des agents pathogènes opsonisés par les IgG [17].

La sérotonine possède des propriétés immunomodulatrices en régulant la production d'IL-1, d'IL-6 et de TNFα à partir de monocytes humains. Certaines études suggèrent également un rôle de la sérotonine dans l'immunité adaptative. León-Ponte et al ont montré que la sérotonine augmentait l'activation des lymphocytes T par le biais du récepteur 5-HT7.

La P-sélectine n'est présente que sur les plaquettes activées, et sert donc de marqueur de l'activation plaquettaire. Le contre-ligand de la P-sélectine (PSGL-1) est exprimée sur la plupart des leucocytes, mais particulièrement abondante sur les monocytes et les neutrophiles. L'interaction est cruciale pour l'immunité adaptative, car elle induit