Ticagrelor a. Généralité :

Le ticagrélor est le premier inhibiteur direct de la classe P2Y12 à avoir été approuvé par la FDA en 2011. Contrairement au clopidogrel et au prasugrel, le ticagrélor est un antagoniste de l’ADP de la cyclopentyltriazolopyrimidine et possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques distinctes. []

b. Molécule et Structure :

Structurellement, le ticagrélor ressemble très distinctement à l’ATP, qui est un antagoniste naturel de P2Y12 et qui a servi de point de départ à la découverte du ticagrélor

c. Mécanisme d’action :

Le ticagrélor se lie de manière réversible à P2Y12 en un emplacement distinct du site de liaison à l'ADP et bloque l'activation du récepteur médiée par l'ADP.

Figure20 : métabolisme et mécanisme d’action de ticagrelor [84]

d. Pharmacocinétique et pharmacodynamique :

Parce qu'il ne nécessite pas d'activation métabolique, le ticagrélor a un début d'action plus rapide que le clopidogrel ou le prasugrel. Environ 30 à 40% de la dose absorbée de ce médicament est convertie par dééthylation en son principal métabolite, appelé AR-C124910XX.

Après ingestion, des concentrations maximales du médicament sont observées 1,5 à 3 h après l'administration et un état d'équilibre est atteint après trois jours de traitement.

Selon des études menées auprès de la population humaine, 27% du médicament sous forme inchangée est excrété dans les selles

Par rapport aux patients d'origine caucasienne, la biodisponibilité était 39% plus élevée chez les sujets asiatiques et 18% plus basse chez les patients noirs.

Le métabolite principal présente également une activité antiplaquettaire similaire à celle du médicament mère.[82]

e. Indications :

 Prévention secondaire du syndrome coronarien et d’accident vasculaire

cérébral :

- Il a été constaté que le ticagrélor est plus efficace dans la prévention de la mort par causes vasculaires, infarctus du myocarde ou accidents vasculaires cérébraux chez les patients atteints de SCA et AVC ischémique non cardioembolique.

- L’étude PLATO a comparé le ticagrelor par rapport au clopidogrel, le ticagrélor a réduit le taux de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral de 11,7% à 9,8%. La mortalité toutes causes confondues a été réduite avec le ticagrélor par rapport au clopidogrel (4,5% et 5,9%, respectivement).

- Les recommandations actuelles de la Société européenne de cardiologie et de l'American College of Cardiology indiquent que le ticagrélor est préféré au clopidogrel chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus avec ou sans élévation du segment ST.

- le traitement doit être poursuivi pendant au moins 12 mois chez les patients traités avec des stents en métal nu ou des stents à élution de médicament. Une poursuite du traitement antiplaquettaire au-delà du seuil des 12 mois pourrait être possible chez les

- L'étude EUCLID a comparé le ticagrelor et le clopidogrel chez les patients ayant un artériopathie oblitérante du membre inférieur, les résultats n’étaient pas en faveur du ticagrelor. [84,85]

- Le ticagrélor doit être administré en dose de charge orale à 180 mg suivie de 90 mg deux fois par jour.

 Ticagrelor et activité bactéricide :

- Des chercheurs viennent de démontrer que l'antiplaquettaire ticagrelor possède une activité bactéricide contre des bactéries résistantes aux antibiotiques, y compris le staphylocoque doré résistant à la méthicilline, les souches de Staphylococcus aureus de sensibilité intermédiaire aux glycopeptides, de Staphylococcus epidermis résistant à la méthicilline et Enterococcus faecalis résistant à la vancomycine.

- Le ticagrelor augmente aussi l'activité bactéricide de la rifampicine, de la ciprofloxacine et de la vancomycine.

- Dans l’essai PLATO qui avait inclus des patients avec un syndrome coronaire aigu. Le risque de mortalité en rapport avec une infection était plus faible chez les patients traités avec le ticagrelor que chez les patients traités avec du clopidogrel.

- L’étude XANTHIPPE a montré que l'utilisation du ticagrelor était associée à une meilleure fonction pulmonaire chez des patients hospitalisés pour pneumonie. [86]

 Ticagrelor et cancer :

Des études ont été réalisées in vivo et in vitro, ont montré que le ticagrelor est capable, de supprimer la dissémination métastatique en cas de cancer pulmonaire, de réduire la formation de métastases et le nombre d'agrégats de cellules tumorales-plaquettes avec amélioration de la survie en cas de cancer du sein, et peut également empêcher l'EMT induite par les plaquettes in vitro et la migration de la lignée cellulaire d'adénocarcinome du côlon humain. [74]

f. Contre-indications :

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un de ses excipients Saignement pathologique en cours

Antécédent d’hémorragie intracrânienne Insuffisance hépatique sévère

L’administration concomitante de ticagrélor avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir), enraison du fait qu’elle peut entraîner une augmentation substantielle de l’exposition au ticagrélor.

 insuffisance hépatique modérée  Précaution

D’après les données disponibles, le risque hémorragique lié à un traitement actuel par prasugrel interdit tout geste à risque hémorragique.

g. Interaction médicamenteuse :

Ticagrelor et opioïdes :

- L'essai IMPRESSION a montré que la morphine diminuait l'exposition totale au ticagrélor et à son métabolite actif de 36% et 37%, respectivement, avec un retard concomitant de la concentration plasmatique maximale de ticagrélor. De plus, une réactivité plaquettaire plus élevée n’a été observée dans le groupe recevant de la morphine. Des résultats similaires ont été rapportés par Kubica et al. et Parodi et al.

Ticagrelor et Statines :

- Le ticagrélor est principalement métabolisé par le CYP3A4, la plupart des interactions découlent de cette voie métabolique. Jusqu'à présent, l'interaction enregistrée la plus dangereuse concerne les statines métabolisées par le CYP3A4.

- Selon les données pharmacocinétiques de volontaires sains, l'administration concomitante de ticagrélor avec la simvastatine ou l'atorvastatine a une influence significative sur les concentrations maximales de statines. En conséquence, le risque de rhabdomyolyse est plus grand, Le ticagrélor peut également influer sur la pharmacocinétique d'autres substrats du CYP3A4, tels que le midazolam, et donc sur leur efficacité.

- La co-administration du ticagrélor avec la digoxine mérite également une attention particulière. le ticagrélor est un faible inhibiteur de la glycoprotéine P, qui est impliquée dans le métabolisme de la digoxine, la concentration de digoxine peut augmenter une fois le ticagrélor est initié. [85]

- Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine ou la phénytoïne, peuvent avoir un impact sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du ticagrélor. D'après Teng et al. L’exposition au ticagrélor, ainsi que sa concentration maximale et la demi-vie d'élimination ont significativement diminué lorsque le médicament était administré avec la rifampicine.

h. Effets indésirables :

 Saignement :

Les saignements sont l’effet indésirable le plus fréquent au cours du traitement anti-plaquettaire

Selon les résultats de l’essai PLATO prenant en compte différentes échelles de saignement, le ticagrélor était similaire au clopidogrel dans les saignements majeurs de

En outre, comme le montrent les résultats d’études, l’incidence des saignements est plus élevée chez les patients traités au ticagrélor que chez le prasugrel, en particulier lorsque le traitement est prolongé

 Dyspnée :

La dyspnée est un effet indésirable fréquent du traitement au ticagrélor.

Le taux de dyspnée signalé dans plusieurs essais cliniques va de 10% à 15% des patients recevant le ticagrélor et est significativement supérieur à celui des autres inhibiteurs du P2Y12. Toutefois, selon certaines études, même près de 40% des patients pourraient le signaler.

La survenue d'une dyspnée peut entraîner l'interruption du traitement.

Dans l'essai PEGASUS-TIMI, 6,5% des patients prenant 90 mg de ticagrélor 2 fois et 4,6% prenant 60 mg de 2 fois ont décidé de cesser le traitement en raison d'une dyspnée. [87]

 Hyperuricémie :

Dans l’étude PLATO, l’uricémie a dépassé la limite supérieure de la normale chez 22 % des patients recevant le ticagrélor contre 13 % des patients recevant le clopidogrel. Et la fréquence de survenue d’une arthrite goutteuse était de 0,2 % pour le ticagrélor contre 0,1 % pour le clopidogrel.

Dans l’étude PEGASUS l’uricémiea dépassé la limite supérieure de la normale de 9,1 %, 8,8 % et 5,5 %respectivement pour le ticagrélor 90 mg, le ticagrélor 60 mg et le placebo. L’uricémie moyenne aaugmenté d’environ 15 % sous ticagrélor, contre environ

Autres effets indésirables ont été signalés : vertiges, maux de tête, douleurs thoraciques, nausées, dyspepsie, insomnie, hypotension, bradycardie asymptomatique avec incidence des pauses ventriculaires [87], purpure thrombopénique thrombotique. [88]