Rev Mar Rhum 2019; 50: 16-21 DOI: 10.24398/A.362.2020;
Résumé
Les biothérapies ont amélioré de façon spectaculaire la prise en charge des malades atteints de polyarthrite rhumatoïde notamment dans les formes contre lesquelles nous étions dépourvus il y a peu. Cependant, aucun d’eux n’est dénué d’effets secondaires, ils exposent tous à des complications et ceux-ci peuvent atteindre l’appareil respiratoire à tous les niveaux et grever le pronostic d’une morbimortalité élevée. Le risque infectieux est particulièrement présent dominé par la réactivation d’une tuberculose latente. Ce champ des atteintes respiratoires iatrogéniques est immense et difficile à maitriser. Leur imputabilité est difficile à prouver car les patients peuvent souffrir d’une atteinte préalable en lien avec la maladie et/ou les nombreuses thérapeutiques qui se succèdent et s’accumulent dans le temps. Ce sujet mériterait de préciser la place de l’évaluation pulmonaire avant d’introduire le biologique et d’élaborer des recommandations spécifiques.
Mots clés :
Poumon; Biothérapie;Complication.
Abstract
Actually the use of biological therapy has changed the management of several inflammatory diseases .They have been used for treating rheumatoid arthritis. However, the use of those drug has revealed many side effects including lung disease and dominated by infectious complications who are causes important of morbidity and mortality. Drug causality should be carefully evaluated.
It’s recommended to realize a complete pretherapeutic assessment and it is necessary to follow-up the patients.
Key words :
Lung; Biological Therapy;Complication.
Depuis le début du 21 ème siècle, nous assistons à une accélération incroyable des connaissances médicales et l’apparition quasi-exceptionnelle de traitements innovants.
Ces traitements biologiques ont des indications précises et ont révolutionné la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques dont la polyarthrite rhumatoïde.
Cependant, ces biothérapies exposent à des complications notamment pulmonaires. Le risque infectieux doit toujours impérativement être pris en considération en 1er lieu. Il est considéré comme important pour toutes les biothérapies, encore plus s’ils sont associés à des thérapeutiques immunosuppressives. Ces complications pulmonaires
Les complications pulmonaires des biothérapies au cours de la polyarthrite rhumatoïde
Pulmonary complications of biotherapies in rheumatoid arthritis.
Hasna Hassikou, El Mehdi Boudhar, Tarik Youssoufi, Abdelhafid Guich, Fatima Zahra Haddani
Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Moulay Ismail, Meknès, Maroc.
constituent une cause supplémentaire de morbi-mortalité au cours de la polyarthrite rhumatoïde.
PATHOGÉNIE
En dehors des infections, la physiopathologie des complications pulmonaires des biothérapies demeure inconnue. Toutefois, il est possible que le terrain génétique du patient puisse être prédisposant, la présence préalable à l’introduction du médicament de certains marqueurs immunologiques (auto-anticorps) même s’ils ne sont pas spécifiques, le type de maladie pour laquelle la biothérapie est indiquée a également son importance [1]. À cet égard, l’atteinte pulmonaire ne se manifeste que chez un nombre limité de patients atteint de PR ; aussi est-il légitime de se poser la question sur les facteurs prédisposant. Les facteurs classiques tels :le sexe masculin ,les nodules cutanées, la sérologie rhumatoïde et la sévérité des lésions radiologiques sont fréquemment associés au développement de nodules pulmonaires et pleurésies mais inconstamment retrouvé dans la pneumopathie interstitielle diffuse (PID)[2].De même ,le siège et l’intensité des manifestations cliniques respiratoires semblent en partie ,génétiquement déterminés ; ainsi la PID est fréquemment associée au HLA B40, certaines variantes HLA-DR,DQ A1 aux atteintes bronchiques et HLA DR B8/
DRW3 aux atteintes pleurales[3-5].Ce lien génétique suppose que les malades PR ayant ce profil génétique pourraient développer une atteinte pulmonaire qui n’est pas forcément liée à un effet secondaire du traitement biologique.
LES COMPLICATIONS PULMONAIRES DES BIOTHÉRAPIES
Infections Anti TNF
Au cours d’une thérapie par anti TNFα, le risque de survenue de la tuberculose est élevé. Elle correspond à une réactivation d’une primo-infection ou à une ancienne tuberculose insuffisamment traitée. Etant donné son implication dans les phénomènes inflammatoires et immunitaires, le TNF joue un rôle pivot dans la réponse immunitaire contre la tuberculose. Il participe à la mise en jeu de l’immunité innée et adaptative et à la formation et au maintien du granulome [6].Gomez Reino et al [7] estiment que le risque relatif de la tuberculose est multiplié par 5 au cours de la PR seule et encore multiplié par 4 sous anti TNF, ce qui fait un risque relatif multiplié par 20 chez les malades ayant une PR sous anti TNF.
Tous les anti TNF augmentent ce risque mais ce dernier reste élevé avec les AC monoclonaux [8].Plusieurs facteurs explique cette différence [9] :
• L’antériorité d’utilisation de l’infliximab a permis d’avertir les patients et les praticiens qui ont pris plus de précaution lors de l’arrivée de l’étanercept.
• La différence dans le mode d’action des 2 molécules.
L’etanercept se fixe 4 fois moins sur le récepteur du TNFα, il respecte ainsi la formation et le maintien du granulome et en raison de sa demi-vie courte, il n’agit que sur les pics du TNF circulant et préserve une sécrétion de base utile pour la lutte anti-infectieuse.
Le signal d’alarme a été lancé par Kaene et al en rapportant les caractéristiques des 70 premiers cas déclarés sous infliximab. Elles étaient souvent très inhabituelles par leur gravité (10% de mortalité), leurs localisations devenues rares, extra pulmonaires 56% et diffuses dans 24 % et par l’absence de granulome sur les prélèvements histologiques contrastant avec le caractère floride de la maladie [10].
Le délai moyen d’apparition était de 12 semaines témoignant d’un phénomène de réactivation de lésions préexistantes.
Toutes ces données vont être rapidement confirmées par un grand nombre d’études. Ce risque préoccupant inhérent aux anti TNF rend compte de l’importance de définir les sujets à risque de réactivation de la tuberculose (tableau 1) [11]. En effet, au Brésil où l’incidence de tuberculose est élevée, 21 cas de tuberculose ont été colligé entre 2005 et 2008 parmi les 157 patients rhumatisants traités par anti TNF, soit une fréquence de 13,4%. Dans le groupe français RATIO, l’incidence globale de la tuberculose était de 116/10000 patients années et le ratio d’incidence standardisé de 12,2%. Ces données sont confirmées par une étude prospective anglaise avec une incidence de 144, 136 et 39/100000 patients années pour l’adalimumab, l’infliximab et l’étanercept [8].
Les recommandations américaines diffèrent par la définition des sujets à risque [12].Elles incluent le personnel d’établissement de santé, les prisonniers et le personnel des prisons, les sujets sans domicile fixe, les toxicomanes et les sujets travaillant au contact de migrants. D’autres facteurs de risque associés à un plus grand risque de développer une tuberculose sous anti TNF ont pu être identifiés d’après différents travaux ; une dose élevée d’infliximab >3mg/kg, la durée du traitement et le type d’anti TNF,le diabète et l’insuffisance rénale.
A côté de la tuberculose, les infections pulmonaires à germes pyogènes (streptocoque,staphylocoque,enterobacter) sont
fréquentes chez les patients sous anti TNF, de même que les infections à mycobactéries non tuberculeuses.
Le registre français a rapporté 27 cas de légionelloses soit un risque multiplié par 13 par rapport à la population générale; le risque est plus élevé avec l’infliximab et l’adalimumab, respectivement 15.3 et 37.7 contre 3 pour l’etanercept [13].
Concernant les cas de pneumocystose, plusieurs études ont montré que ce risque était associé à la corticothérapie administrée pendant plus de 8 semaines, l’âge supérieur à 65 ans, l’antécédent personnel de maladies pulmonaires ou la lymphopénie [14-16].
Ces complications doivent être constamment à l’esprit des médecins qui prennent en charge ces malades fragiles. Ainsi toute pneumopathie infectieuse chez un malade sous anti TNF impose la recherche d’antigénurie de la légionellose, la réalisation de radiographie pulmonaire et la mise en route d’une antibiothérapie active sur le Streptococcus pneumoniae et Legionella pneumonae.
Anti CD 20
Le rituximab(Mabthéra) est un anti CD20 utilisé avec succès dans les PR réfractaires aux DMARDS. Son profil de tolérance est acceptable ; avec 5,2 infections sévères pour 100 patients années versus 3,7 dans le groupe placebo dans l’étude REFLEX [17]. Les infections du tractus respiratoire sont rapportées dans moins de 10% des cas [18].Le risque infectieux sous rituximab est augmenté si coexiste une neutropénie, une hypogamaglobulinémie ou un traitement immunosuppresseur concomitant [19].
Inhibiteurs des interleukines
• Anti IL6 : Le tocilizumab, Ac monoclonal humanisé recombinant qui agit comme un antagoniste du récepteur de l’Il6 est commercialisé depuis 2009 pour le traitement de la PR. L’étude poolée des études majeures Option, Ambitio, RadiateToward et Lithe ont permis d’apprécier le risque infectieux sur 12293 patients exposés sur plus de 3 ans. Le taux d’infections sévères est de 4,5 patients/années contre 3,5 témoins. Ce taux augmente de façon dose dépendante : 3,5 PA pour la posologie de 4mg/Kg versus 4,9 PA pour la posologie 8mg/Kg. Les infections les plus communément rapportées sont les gastroentérites et les pneumonies [19].
Il n’a pas été observé d’infections opportunistes ni de tuberculose sous tocilizumab ; car l’Il6 ne joue aucun rôle dans la formation du granulome et par conséquent il n’y a pas de risque de réactivation de tuberculose latente comme c’est le cas pour les anti TNF. Néanmoins, le dépistage
systématique de la tuberculose en adoptant les mesures recommandées pour les anti TNF est obligatoire avant d’instaurer le biologique.
• Anti Il1 : Les inhibiteurs de Il1 sont employés dans le traitement de la PR en association avec le méthotrexate en cas d’échec ou d’efficacité insuffisante de celui-ci.La tolérance est globalement satisfaisante, la toxicité est essentiellement hépatique et hématologique. Contrairement aux anti TNF, il n’a pas été observé de risque accru de tuberculose [20].
• Inhibiteur CTL A4 (Abatacept) : Abatacept(Orencia) est une protéine qui se fixe aux molécules CD80 et CD86 des cellules présentatrices de l’antigène, empêchant leur interaction avec le CD28, exprimé à la surface des lymphocytes T. Le risque infectieux associé est globalement faible, estimé à environ 3 infections hospitalisées pour 100 patients/années. Il s’agit d’infections non opportunistes des voies respiratoires supérieures et inférieures [21].
Pneumopathies non infectieuses
Ce volet des complications est dominé par la pneumopathie interstitielle diffuse qui représente plus de 70% des atteintes iatrogéniques pulmonaires. Le rôle de tous les biologiques dans un contexte de PR ou autre connectivite reste controversé. La majorité des pneumopathies médicamenteuses sont des pneumopathies organisées aigues fébriles. Elles se traduisent cliniquement par une toux fébrile, une dyspnée par hypoxémie et des râles crépitant à l’auscultation des bases. L’imagerie thoracique met en évidence des infiltrats alvéolaires bilatéraux. Concernant le lavage bronchoalévolaire, plusieurs profils cytologiques ont été décrits, tantôt alvéolite lymphocytaire TCD4, tantôt lymphocytaire TCD8 ; rarement à éosinophile. Lors de la suspicion d’une PID iatrogénique, l’arrêt du ou des médicaments suspects s’impose. Une corticothérapie sera administrée dans les formes sévères. Les effets secondaires liés à l’intolérance aigue à la perfusion à type de bronchospasme sont en général vite réversible, peu sévère et souvent enrayés par une prémédication.
Pneumopathies interstitielles diffuses
• les anti TNF : L’incidence de la PID sous anti TNF est de 0,5 à0, 6% [22] et pratiquement similaire à tous les anti TNFα. Elle est favorisée par la coprescription de méthotrexate et la préexistence de PID. Cependant, une étude récente [23]
incluant 8417 patients sans PID préexistante, et randomisé en 2 bras (un bras sous anti TNF et le 2ème sous un autre traitement de fond) n’a pas démontré de différence d’incidence de PID entre le groupe sous anti TNFα (0,5%)
et le groupe sous d’autres traitements de fond (0,3%) [23].
C.Roubille et al ont rapporté une stabilisation voire une légère amélioration des PID chez les patients PR traités par anti TNFα [22].
Sa présentation clinique est variée allant du tableau sévère et rapidement progressif réalisant le syndrome de détresse respiratoire aigüe à des formes beaucoup plus indolentes.
La physiopathologie de la PID est méconnue . Cependant, les études expérimentales ont démontré que le TNF peut avoir un effet antifibrotique et profibrotique. D’une part, il peut inhiber la fibrose pulmonaire en diminuant l’inflammation.
D’autre part, il est impliqué dans la genèse de la fibrose pulmonaire par la modulation du TGF beta et la prolifération fibroblastique. Un déséquilibre de la balance entre les 2 rôles pourrait induire ou aggraver une PID ou au contraire la stabiliser [22].
Etant donné la fréquence des PID dans la PR, la responsabilité des anti TNF dans la genèse ou l’aggravation de PID est difficile à prouver. De ce fait, l’existence d’une pathologie interstitielle ne doit pas interdire l’utilisation du médicament; néanmoins la prudence s’impose chez les patients dont l’atteinte respiratoire est déjà sévère et qui ne tolèrerait pas la survenue d’une pneumopathie toxique [1].
Le pronostic de ces PID est péjoratif. Perez Alvarez et al [24]
ont rapporté 122 cas de PID ou d’exacerbation de PID sous biothérapie. Il s’agissait dans 97% des cas d’agents anti TNFα, dans l’indication PR dans 89% ; les PID survenaient en moyenne après 6 semaines de traitement. L’évolution était favorable au retrait du traitement dans 40%, partielle dans 25%, absente dans 35% et 29% décédaient dans les 5 semaines suivant l’initiation de la biothérapie.
• Les autres biothérapies : Pour le rituximab, une revue systématique de la littérature identifie 121 cas de PID [25], la principale indication était les hémopathies malignes. Au cours de la PR, la PID est rare de l’ordre de 0,03% parmi 540 000 PR traitées par Rituximab.
Deux études rétrospectives récentes évaluant la tolérance du rituximab chez des patients PR avec une PID associée rapportent une stabilisation de l’atteinte pulmonaire.
Le rituximab reste relativement bien toléré dans les PR compliquées de PID. Les données publiées rapportent des cas d’amélioration et de stabilisation mais pas de régression.
Des cas d’amélioration de fibrose pulmonaire au cours de la sclérodermie et le syndrome des antisynthétases ont été également signalés [22].
Concernant le tocilizumab (TCZ) ,12 cas de pneumopathies non infectieuses ont été retrouvés. Ils incluent 3 cas de
pneumonies à culture négative, 6 cas de toxicité pulmonaire et 3 cas de PID dont un cas a connu une exacerbation fatale [26]. Pour l’abatacept (ABA), weinblatt et al ont mené une méta-analyse incluant 8 études avec 3171 patients suivis pour PR et traités par ABA, ils ont rapporté 11 cas de PID (0,3%) avec une incidence de 0,11% par an [27].
Granulomatose / Sarcoïdose like
La PR figure parmi les maladies rhumatismales les plus fréquemment associées au développement de sarcoïdose sous biothérapie. Cet effet secondaire, décrit la première fois par Claire Daien a été constaté à plusieurs reprises lors de l’utilisation des anti TNF et exceptionnellement avec d’autres biothérapies. La disparition des symptômes cliniques et radiologiques se fait généralement spontanément et progressivement en 2 à 6 mois après l’arrêt de l’anti TNF [1].
Autres atteintes respiratoires
• L’augmentation rapide voire brutale en nombre et en taille des nodules rhumatoïdes après l’initiation d’un agent anti TNF ou RTX et ce malgré un bon contrôle de la maladie articulaire a été rapporté. Ceci pose toujours un problème de diagnostic différentiel avec un cancer bronchique notamment chez les fumeurs.
• L’apparition de symptômes d’asthme a été décrite chez quelques patients, 4 mois après la mise sous anti TNFα.
La majorité des cas ont régressé à l’arrêt du médicament suspect.
• Des cas de lupus induits et des vascularites ont été décrits sous biothérapies principalement avec les anti TNFα. Cependant, les atteintes respiratoires sont assez rares [1].
BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE ET SURVEILLANCE
Une évaluation initiale de l’atteinte pulmonaire est nécessaire afin de tracer une prise en charge basée sur un bénéfice/
risque des différents médicaments. Ce bilan comportera un interrogatoire, qui vérifiera l’absence de contact avec un cas de tuberculose, d’infections sévères, antécédents d’affections pulmonaires tels que l’asthme et la BPCO , signes broncho- pulmonaire. L’examen clinique recherchera des anomalies à l’auscultation pulmonaires notamment des râles crêpitants et l’absence de fièvre. Pour les examens complémentaires, outre le bilan biologique (NFS, CRP, AC anti-nucléaires) et la radiographie pulmonaire ; idéalement la TDM thoracique permet d’apprécier la présence éventuelle d’une pathologie interstitielle préexistante. Mais ce point ne fait pas partie
des recommandations (niveau de preuve faible) et n’est demandé qu’en cas de signes respiratoires [28]. Récemment, l’échographie trans-bronchique parait prometteuse pour le dépistage précoce des complications pulmonaires au cours de la PR avec une sensibilité supérieure au scanner thoracique notamment dans la PID [29]. Il fera également appel au test de dépistage de la tuberculose, essentiellement l’intradermoréaction à la tuberculine par injection de 0,1 ml de tuberculine, soit 5 unités de tuberculine liquide (Tubertest), avec lecture de la zone d’induration en mm entre la 48 et 72 ème heure. Le seuil de positivité est de 5mm, en dessous de 5mm elle est considérée négative.
. Or ces tests peuvent être faussement positifs en cas de vaccination par le BCG conduisant à une sur prescription de la prophylaxie ou faussement négatifs chez les immunodéprimés. D’où la question de les substituer par les tests de relargage de l’interféron qui sont plus sensibles et plus spécifiques que l’IDR dans la tuberculose maladie mais on ignore leur fiabilité dans le dépistage de la tuberculose latente.
L’exploration fonctionnelle respiratoire (pléthysmographie et DLCO) est réalisée dans le but de rechercher un syndrome restrictif. Le lavage broncho-alvéolaire est indispensable si l’état du malade le permet. Ces examens servent de référence lors de la survenue ou de suspicion clinique d’une complication pulmonaire iatrogénique et il n’y a pas d’intérêt à les répéter dans le but de dépister une éventuelle complication.
CONDUITE À TENIR DEVANT LA SURVENUE D’UNE ATTEINTE PULMONAIRE
La démarche devant toute suspicion de pathologie iatrogénique doit être rigoureuse quel que soit le médicament et ne se limite pas aux biothérapies (tableau II).
Le risque infectieux doit toujours impérativement être pris en considération en premier lieu. La réactivation de la tuberculose sous anti TNFα est largement connue, surveillée
et normalement prévenue. L’apparition d’une tuberculose active impose l’arrêt du traitement anti TNFα et l’instauration d’une quadrithérapie (RZPE) à une durée totale allant de 6 à 18 mois. La reprise n’est pas recommandée sauf s’il y a un intérêt majeur dans la PR. Celle-ci se fera avec le respect d’un délai de 2 mois après disparition des signes cliniques, radiologiques et stérilisation bactériologique.
CONCLUSION
La prescription des médicaments biologiques est souvent nécessaire pour améliorer la sévérité de la maladie et la qualité de vie des patients. Cependant aucun d’eux n’est dénué d’effets secondaires, Ils exposent tous à des complications respiratoires notamment infectieuses. L’émergence de cas de tuberculose graves, extrapulmonaires, disséminés et fatales est préoccupant.
CONFLIT D’INTÉRÊT
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt.
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Primo-infection non traitée
Tuberculose dans le passé ou ayant des séquelles radiologiques sans certitude d’un traitement correct (traités avant 1970 ou n’ayant pas eu un traitement d’au moins 6 mois comprenant au moins 2 mois de l’association rifampicine + pyrazinamide)
Contact proche avec un patient ayant développé une TB pulmonaire
IDR à la tuberculine > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans) ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait de TB active et n’ayant jamais reçu de traitement provenant de zones de forte endémie (soumis à une vigilance particulière).
Tableau 1 : Sujets à risque de réactivation de la tuberculose.
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