Facteurs de risque pour le développement d’une polyarthrite rhumatoïde

introduction

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie d’origine im- munologique (auto-immune), qui débute avec une activation anormale du système immunitaire. Le début immunologique de la maladie est indolore («phase asymptomatique» ou «phase préclinique») et précède généralement de plusieurs années les premiers symptômes d’arthrite (figure 1).¹ Pendant cette phase, des auto-anticorps spécifiques sont souvent déjà présents et une inflammation du tissu péri-articulaire peut parfois déjà être détectée.^2,3 Ainsi donc, les facteurs rhumatoïdes, les anticorps anti-CCP ou anti- CarP peuvent être présents jusqu’à dix ans avant l’apparition des premiers symp- tômes de la maladie.^2,4 Il existe par conséquent des marqueurs biologiques de la polyarthrite rhumatoïde présymptomatique suggérant qu’un dépistage pour des populations à risque est possible. Une étude de dépistage des phases précoces de la polyarthrite est d’ailleurs en cours en Suisse.⁵

Alors que la PR était jusqu’à présent perçue comme une maladie inexorablement progressive, elle est en passe de devenir une maladie potentiellement curable par l’utilisation très précoce de traitements antirhumatismaux.^6,7 En effet, des études sur des phases très précoces de la maladie ont montré qu’à ce stade, il était possible de modifier de façon permanente l’évolution de la maladie, voire même d’obtenir une guérison, par une initiation très précoce de traitements anti- rhumatismaux de fonds.⁸ Par conséquent, poser précocement le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde ou identifier les phases présymptomatiques de la maladie est devenu un enjeu important.

causes etfacteursderisque

Les causes exactes de la survenue d’une polyarthrite rhumatoïde ne sont pas encore totalement comprises. On sait cependant qu’il existe une importante com- posante génétique favorisant la survenue de cette maladie. Dans l’entourage fami lial proche d’une personne atteinte, le risque de développer la PR est multi- plié par 3.⁹ Ainsi, le risque de développer la maladie au cours de la vie est d’en- viron 2% pour le fils d’une personne atteinte, 6% pour la fille et 12% pour la sœur Risk factors for the development

of rheumatoid arthritis

The role of genetic factors in the development rheumatoid arthritis (RA) is starting to be better understood. For patients to develop an auto- immunity associated with RA, an interaction between genetic risk factors and environmen- tal risk factors seems to be required. In this paper, we will describe the putative role of a specific genetic risk factor and discuss several environmental risk factors, such as air pollu- tion or specific infections, as well as behavioral factors such as smoking or specific foods.

Ultimately, a better understanding of the gene- environment interactions leading to the de- velopment of autoimmunity will allow to identify people at high risk of developing RA, and perhaps to initiate preventive measures to avoid the disease of occurring all together.

Le rôle des gènes dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) est de mieux en mieux compris. Pour développer une auto-immunité associée avec la PR, une interaction entre facteurs génétiques prédisposants et facteurs de risque environnementaux semble être requise. Dans cet article, nous allons détailler le rôle d’un facteur de risque génétique bien identifié et discuter de plu- sieurs facteurs de risque environnementaux, tels que la pollu- tion de l’air et certaines infections, ainsi que de facteurs com- portementaux, tels que le tabagisme et l’alimentation. A terme, une meilleure compréhension des relations gènes-environne- ment permettra d’identifier les personnes à risque de dévelop- per une PR avant que la maladie ne se déclare cliniquement, et peut-être de la traiter préventivement pour empêcher sa survenue.

A. Finckh

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 581-4

Facteurs de risque ^{pour le}

développement d’une polyarthrite rhumatoïde

synthèse

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Service de rhumatologie

Département de médecine interne HUG, 1211 Genève 14

axel.finckh@hcuge.ch

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vraie jumelle d’une femme atteinte. Pris ensemble, les fac- teurs génétiques semblent expliquer 50-60% du risque de développer une PR séropositive. Le marqueur génétique de la PR le mieux étudié et le plus significatif est sans aucun doute une région du gène HLA-DRB1, souvent surnommé

«l’épitope partagé». Les différentes variations génétiques de «l’épitope partagé» ont en commun de charger positive- ment une zone du HLA qui permet aux cellules présenta- trices d’antigènes de «fixer» les antigènes, ce qui augmente sélectivement leur affinité pour les protéines citrullinées.¹⁰ Ceci pourrait expliquer l’association connue entre la pré- sence de ce facteur de risque génétique et le développe- ment d’une polyarthrite avec la présence d’anticorps anti- protéines citrullinés ou anti-CCP.¹ L’épitope partagé est ce- pendant retrouvé chez de nombreuses personnes qui ne seront jamais touchées par la PR, ce qui plaide en faveur d’une interaction entre ces gènes et des facteurs environ- nementaux.¹¹ De nombreux autres gènes prédisposant au développement de la maladie ont été découverts ces der- nières années.¹² Il est aujourd’hui possible de préciser le risque, pour un individu donné, de développer cette ma- ladie à l’aide d’une prise de sang et de tests génétiques et sérologiques spécifiques.¹² La précision des tests géné- tiques seuls reste cependant insuffisante pour qu’ils puis- sent être utilisés comme moyen de dépistage de la PR. La prédisposition héréditaire de la PR peut être renforcée par différents facteurs environnementaux tels que la pollution de l’air ou certaines infections, ainsi que des facteurs com- portementaux, tels que le tabagisme ou l’alimentation.

Nous allons brièvement passer en revue plusieurs de ces facteurs de risque et leurs interactions avec des facteurs génétiques.

Tabac

En plus de ses effets connus sur les maladies cardiovas- culaires, pulmonaires et sur plusieurs formes de cancer, le tabagisme est le facteur de risque le mieux étudié et le plus puissant pour la PR (figure 2). Depuis les premières études publiées il y a vingt ans, la cigarette a été maintes fois associée à une susceptibilité accrue de développer une PR.¹³ Le risque est d’autant plus prononcé que la per- sonne fume beaucoup et depuis longtemps.¹⁴ Cependant, le ris que de développer une PR en réaction au tabac existe surtout chez des personnes génétiquement prédisposées, en particulier les personnes présentant une ou deux co- pies de l’épitope partagé^11,15 ou les personnes qui ont un déficit héréditaire des enzymes impliquées dans la détoxi- fication des agents cancérigènes et la protection contre le stress oxydatif.¹⁶ Si l’épitope partagé est détecté dans le sang, fumer augmente le risque de développer la maladie d’environ vingt fois.¹ La consommation de tabac ne favo- rise pas toutes les formes de PR, mais seulement les PR classiques «séropositives», c’est-à-dire présentant des anti- corps anti-CCP ou des facteurs rhumatoïdes.¹⁷ Ces résultats confirment le rôle de l’épitope partagé qui interviendrait en favorisant la présentation antigénique des pro téines citrullinées indui tes par le tabac, amplifiant ainsi la pro- duction d’anticorps antiprotéines citrullinés, probablement pathogènes.¹ Glo balement, on estime qu’un cas de PR sur six pourrait être directement dû à la fumée de cigarette.

Pollution de l’air

D’autres polluants inhalés semblent également jouer un rôle : ainsi, des chercheurs américains ont découvert que le fait de vivre à moins de 50 mètres d’une autoroute aug- menterait le risque de PR d’environ 30%.¹⁸ Le risque peut être augmenté jusqu’à 62% (OR : 1,62 ; IC 95% : 1,04-2,52) pour

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Figure 1. Etapes du développement de la polyarthrite rhumatoïde (PR)

Le développement de la polyarthrite rhumatoïde est présenté comme un processus de plusieurs étapes, dans lequel un facteur de risque environ- nemental induit (par exemple, le tabac), chez un individu génétiquement prédisposé, des modifications post-translationnelles spécifiques (par exem- ple, citrullination de protéines), qui déclenchent à leur tour une réaction immunitaire (par exemple, des anticorps antipeptides citrullinés ou anti- CCP) et le développement d’une arthrite.

(Adaptée avec permission de réf.¹).

Développement d’une

réponse immunologique Réponse inflammatoire pathologique Gènes Environnement

Début immunologique

de la maladie

Début clinique de la PR

(indifférenciée)

Complications Comorbidités Temps

Maladie cardio- vasculaire Auto-anticorps Dommages Lymphomes

articulaires

Figure 2. Interaction entre prédisposition génétique et tabagisme

La consommation de tabac ne favorise que les formes «séropositives»

(anti-CCP r) de polyarthrite rhumatoïde (PR). Le mécanisme pathogé- nique postulé est que le tabagisme favorise une modification post-trans- lationnelle (citrullination) des protéines pulmonaires, qui induit la genèse d’anticorps antipeptides citrullinés (AC anti-CCP) chez des individus gé- nétiquement prédisposés. En effet, les individus porteurs des gènes de

«l’épitope partagé» lient avec une grande affinité ces peptides citrullinés, favorisant ainsi la production d’AC anti-CCP, anticorps qui semblent avoir un rôle pathogène dans la polyarthrite.

GÉNÉTIQUE ENVIRONNEMENT

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des personnes non fumeuses. Travailler dans un milieu ex- posé aux poussières de silice augmente également le risque de la maladie.¹⁹ Sont exposés à des particules de silice par exemple tous les mineurs, mais aussi les travailleurs prati- quant le sablage au jet, le forage de roche, la découpe de pierre, les travaux de terrassement, la fabrication du ciment ou plus largement la construction. Le fait d’être exposé ré- gulièrement aux poussières de silice semble particulière- ment augmenter le risque de PR chez les hommes et chez les fumeurs.^19,20 D’autres contaminations respiratoires, telles que les pesticides ou les solvants organiques, ont été moins bien étudiées ou ont donné des résultats contradictoires.¹⁹

Hormones

Plusieurs observations suggèrent qu’il existe une asso- ciation entre des facteurs hormonaux et la survenue de PR : la PR touche trois à quatre femmes pour un homme. Mais chez les femmes qui ont allaité pendant plus de 24 mois au total, le risque de PR semble être réduit de 50%.^21,22 Au con- traire, le risque de la maladie augmente chez les femmes ayant eu une ménarche précoce ou qui souffrent de cycles menstruels irréguliers.²³ Le rôle de la pilule contraceptive n’est pas clair pour le moment ;²² cependant, une étude au moins a démontré que les femmes utilisant la pilule présen- tent moins souvent des facteurs rhumatoïdes dans le sé- rum.²⁴ Par ailleurs, les patientes souffrant de PR décrivent typiquement une amélioration de leur maladie pendant le troisième trimestre de leur grossesse et des poussées d’ar- thrite dans la période du post-partum. Dans l’ensemble, ces constatations évoquent un rôle des facteurs hormonaux dans la survenue de la PR.

Alimentation

Une méta-analyse récente suggère qu’une consommation modérée d’alcool peut protéger contre le développement d’une PR.²⁵ Dans ces études, des personnes abstinentes seraient entre deux et quatre fois plus susceptibles de développer une PR que celles qui déclarent consommer de l’alcool au moins un jour sur trois. Des petites doses d’alcool semblent avoir un effet anti-inflammatoire qui pour- rait prévenir la survenue de la PR.²⁶ L’effet protecteur de l’alcool semble plus important chez les personnes porteu- ses du marqueur génétique de l’épitope partagé.²⁷ Ces observations cliniques ont été confirmées par des études animales, dans lesquelles le fait d’ajouter de l’alcool à l’eau consommée par les souris réduit les signes d’arthrite, ainsi que les destructions articulaires.²⁸ Une analyse récente de la fameuse «nurses health study» suggère que la consom- mation quotidienne de sodas sucrés doublerait le risque de développer la PR,²⁹ et une étude de population sué- doise suggère qu’une consommation de sel très impor- tante serait un facteur de risque, particulièrement chez les fumeurs (OR : 2,26 ; IC 95% : 1,06-4,81).³⁰ Un rôle éventuel de la consommation de viandes rouges, d’antioxydants, de vi- tamines et d’autres micronutriments élémentaires n’est pas démontré, à ce jour.^31-33

Infections

En raison des pics saisonniers de PR, les scientifiques ont suspecté que des infections virales pourraient être un fac-

teur déclenchant de la maladie. A ce jour, les investigations sont restées peu concluantes pour des virus comme le virus d’Epstein-Barr (EBV), les herpesvirus humains (HHV-6), les endovirus (HERV) ou le parvovirus B19.³⁴ Récemment, l’at- tention s’est focalisée sur les bactéries causant des mala- dies parodontales, et parmi celles-ci Porphyromonas gingivalis. Plusieurs études ont retrouvé une association entre paro- dontite et PR, et entre la sévérité de la parodontite et celle de la PR.³⁵ La perte de dents sur parodontite a été asso- ciée avec un doublement du risque de PR à dix ans.³⁶ Des anticorps dirigés contre P. gingivalis sont observés plus fré- quemment dans le sang de patients atteints de PR que chez des personnes saines. Globalement, les résultats des étu- des scientifiques suggèrent qu’une infection par P. gingivalis chez des patients génétiquement prédisposés peut induire des phénomènes immunologiques qui favorisent la surve- nue d’une PR. De façon intéressante, P. gingivalis contient l’enzyme peptidyl-arginine déiminase (PAD), qui est impli- quée dans la citrullination de protéines, ce qui pourrait re- présenter un mécanisme plausible à l’association observée.

conclusions

Le développement de la polyarthrite rhumatoïde résulte d’une interaction complexe entre la génétique et l’environ- nement. Les facteurs génétiques et les facteurs d’environ- nement connus n’expliquent qu’une partie du risque de la maladie, si bien qu’il existe certainement d’autres facteurs de risque à découvrir. La connaissance des facteurs de ris- que environnementaux permettra de développer une stra- tégie de dépistage pour cette maladie, particulièrement pour des populations génétiquement à risque, comme par exemple des membres de famille de patients souffrant de PR. Une meilleure compréhension de la pathogénie et des interactions gènes-environnement dans la PR permettra peut-être de traiter préventivement cette maladie, comme c’est déjà le cas pour certaines maladies cardiovasculaires ou l’ostéoporose par exemple.

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Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Implications pratiques

La polyarthrite rhumatoïde (PR) a une importante compo- sante génétique dont il convient de tenir compte, en particu- lier chez des membres de famille directs de patients avec une PR. Un screening peut être organisé dans le cadre d’études cliniques tels que www.arthritis-checkup.ch

Il existe plusieurs facteurs de risque environnementaux bien identifiés dont le tabac, responsable directement d’environ un cas sur six de PR

Le début de la maladie est souvent insidieux et aspécifique.

Le début immunologique de la maladie précède de plusieurs années le début clinique de celle-ci (détectable par la pré- sence d’auto-anticorps tels que les antiprotéines anti-CCP

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

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