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DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT
1-
ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENSPROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie-Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne - Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie-Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie-Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie-Réanimation - Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie Galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie-Obstétrique Méd Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie-Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie - Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie Thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du
CEDOC+Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale - Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie-Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie-Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur CHIS -Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie-Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie-Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie - Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie-Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie-Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie-Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie-Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie-Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie - Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie - Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie-Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie - Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-Phtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-Phtisiologie - Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-Phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp. Chekikh Zaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Décembre 2000
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-Phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie-Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie-Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie-Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie-Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie-Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie-Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie-Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie-Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie-Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie - Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie-Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie-Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie-Obstétrique
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie-Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie-Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie-Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie Decembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale - Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie Générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie Générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie-Réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie Médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie-Réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation Médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo-Phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie Biologique
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-Chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine Interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie Générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie-Orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine Interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-Chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-Chirurgie - Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie-Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-Chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine Interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie-Obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-Entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie Biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie-Réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie-Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie Biologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique Decembre 2010
Pr. ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie-Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie-Orthopédie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie-Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie-Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie-Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie-Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie-Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie-Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie-Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie-Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-Chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie-Orthopédie Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale MAI 2013
Pr. BOUSLIMAN Yassir Toxicologie MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie-Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie-Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
Pr. ZALAGH Mohammed ORL
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine Préventive, Santé Publique et Hyg. AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine Préventive, Santé Publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine Préventive, Santé Publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITESPr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-Chimie
Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-Chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie Moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
A Allah
Tout puissant Qui m’a inspiré Qui m’a guidé
dans le bon chemin Je vous dois ce que je suis devenue
Louanges et remerciements Pour votre clémence et miséricorde.
A la mémoire de mes grands- pères
J'aurais bien voulu que vous soyez parmi nous
en ce jour mémorable.
Que la clémence de dieu règne sur vous
A Mes très chers parents
Aucune phrase, aucun mot ne saurait exprimer
à sa juste valeur le respect et l'amour que je vous porte.
Vous m'avez entouré d'une grande affection,
et vous avez été toujours pour moi un grand support
dans mes moments les plus difficiles.
Sans vos précieux conseils, vos prières, votre générosité
et votre dévouement, je n'aurais pu surmonter le stress
de ces longues années d'étude.
Vous m'avez apporté toute la tendresse et l'affection
dont j'ai eu besoin. Vous avez veillé sur mon éducation
avec le plus grand soin.
Vous êtes pour moi l'exemple de droiture, de lucidité et de
persévérance.
A travers ce modeste travail, je vous remercie et prie Dieu le tout
puissant qu'il vous garde en bonne santé et vous procure
une longue vie que je puisse vous combler à mon tour.
A mes grands mères
Ces quelques lignes ne sauraient exprimer toute l'affection
et tout l'amour que je vous dois.
Que dieu vous préserve et vous accorde santé et prospérité.
A mon frère et mes sœurs :
FAICAL, Sara et Jihan
A tous les membres de ma grande famille :
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Veuillez retrouver en ce travail l’expression de mon amour,
ma gratitude et mon grand attachement.
A mes très chers amis et collègues
Hamza, Haddou, Hala, Rihab, Nada, Mehdi, Sabrillah,
Zakaria, Didi, Hamaza Abidi
ainsi qu’à mon groupe de stage qui se reconnaitra
et à toute la promotion 2011 de la Faculté de Médecine
et de Pharmacie de Rabat.
A tous ceux qui me sont très chers
et que j’ai omis de citer
A toutes les personnes malades et qui souffrent
Que Dieu vous garde et vous accorde des jours
A
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Qui m'a fait l'honneur en acceptant de présider le jury de cette thèse.
J'ai eu le privilège de profiter de votre enseignement,
et j'espère être digne de votre confiance.
Que ces lignes puissent témoigner de mon grand respect,
ma très haute considération et ma profonde reconnaissance.
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Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité
avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail.
Nous avons eu un grand plaisir à travailler sous votre direction.
Nous avons eu auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a
reçus en toute circonstance avec sympathie, sourire et bienveillance.
Votre amabilité, votre compétence pratique, vos qualités humaines et
professionnelles nous inspirent une admiration et un grand respect.
Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez
accordée et vous prions, cher Maître, de trouver ici le témoignage de
A Notre maitre et juge de these
Monsieur le Professeur Ahmed GAOUZI
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Nous sommes immensément touchés par l’insigne
honneur que vous nous faites en acceptant de siéger
parmi les membres du jury de notre thèse.
Veuillez trouver à travers ce modeste travail l’expression
de notre admiration et nos sincères remerciements.
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Sa présence parmi le jury de cette thèse m'a honoré.
Je la remercie pour sa disponibilité, sa modestie et sa gentillesse,
qui sont de grands atouts à côté de sa rigueur scientifique.
Je lui dédie ce travail en témoignage de ma profonde reconnaissance
LISTE DES ABREVIATIONS
ADN : Acide désoxy-ribonucléique
ARN : Acide ribonucléique
ATB : Antibiotique
BEH : Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire
BHRe : Bactéries Hautement Résistantes aux antibiotiques émergents
BLSE : Bêta-Lactamases à Spectre Etendu
BMR : Bactéries Multi-Résistantes
CFSS : Commission Fédérale pour la Santé Sexuelle CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CLIN : Comité de la Lutte contre les Infections Nosocomiales CMI : Concentrations Minimales Inhibitrices
CNRP : Centre National de Référence des Pneumocoques C1G : Céphalosporine de première Génération
C2G : Céphalosporines de deuxième Génération C3G : Céphalosporines de troisième Génération C4G : Céphalosporines de quatrième Génération C3/4G : Céphalosporine de 3/4ème Génération
EPC : Entérobactéries Productrices de Carbapénémases
EUCAST : European Committee for Antibiotic Susceptibility. Testing
FLQ : Fluoroquinolone
HSH : Homme ayant des rapports Sexuels avec d'autres Hommes
IU : Infection Uriniare
IST : Infection Sexuellement Transmissible
LABM : Laboratoire d’Analyse de Biologie Médicale MATE : Multidrug And Toxic Efflux
MDR : Multi Drug Resitant
MDR-TB : Tuberculosis Multi Resistant
MFS : Major Facilitation Superfamily
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
ONERBA : Observatoire National de l'Epidémiologie de la Résistance. Bac- térienne aux Antibiotiques
QEA : Complexe Quinolone- Enzyme-ADN
QRDR : Quinolone Resistance Determining Region
RND : Résistance-Nodulation-Division
SARM : Staphylocoque Auréus Résistant aux Méthicillines SASM : Staphylocoque Auréus Sensible aux Méthicillines
SMR : Small Multi Drug Resistance
TDR : Test de Diagnostic Rapide
USD : Dollars des États-Unis
Liste des figures
Figure 1 : Structure chimique commune aux fluoroquinolones ...6 Figure 2 : Effet des quinolones sur l’ADN gyrase et la topoisomérase IV (Les
quinolones bloquent les activités de l’ADN gyrase et de La topoisomérase IV en stabilisant le complexe enzyme-ADN. Ceci agit comme une barrière pour les autres enzymes comme l’ADNpolymérase et l’ARN polymérase.) ... 10
Figure 3 : Schéma général du mode d’action des quinolones ... 12 Figure 4 : utilisations des fluoroquinolones ... 17 Figure5 : Différentes familles de pompes à efflux ... 28 Figure 6 : Mécanismes de résistances aux quinolones fluoroquinolones. En noir : les
mécanismes chromosomiques (modification des cibles, efflux, imperméabilité). En rose : les mécanismes plasmidiques (Qnr, QepA, AAC(6_)-Ib-cr).Adapté de E. Cambau et T. Guillard ... 32
Figure 7 : Différentes classes de béta-lactamases selon la classification d'Ambler. .... 35 Figure 8 : Profil de résistance des entérobactéries ... 45 Figure 9 : Résistance aux Céphalosporines de 3ème génération chez Klebsiella
Pneumoniae et Escherichia coli dans les infections invasives, France, 2002 – 2012,
Données EARS-Net France (Onerba – InVS) ... 46
Figure 10 : Staphylococcus aureus, pourcentages de souches résistantes (SARM), par
pays, UE/EEA, 2012 [108] ... 49
Figure 11: Spirale de la résistance de J-Carlet ... 60 Figure 12: Utilité de la comparaison entre le niveau de résistance et le niveau de
consommation des antibiotiques : diagramme d’aide à la décision d’après 2000. DDJ = dose définie journalière ... 68 Figure 13 : Causes de résistance bactérienne aux antibiotiques selon l’OMS [141] ... 71
Figure 14 : Voies d’acquisition de résistance aux antibiotiques, d’après Alekshun et
Levy (2007) ... 73
Liste des tableaux
Tableau I : Voie d’élimination de chacune des fluoroquinolones ... 15 Tableau II : indication des FLQ dans les infections respiratoires ... 16 Tableau III : indications des FLQ dans la cystite aigue ... 17 Tableau IV : Prévalence des entérobactéries productrices de BLSE en France
2008-2014 ... 39
Tableau V : Taux de résistance des entérobactéries aux Quinolone et fluoroquinolone
selon les espèces ... 44
Tableau VI : Sensibilité aux antibiotiques des souches de Streptococcus pneumoniae
isolées d’infections invasives en 2009 (en France) ... 47
Tableau VII : Fréquence des génotypes de résistance aux fluoroquinolones de
Streptococcus pneumoniae : évolution de 2001 à 2009 (en France) ... 48
Tableau VIII : Supports génétiques de la résistance de Neisseria gonorrhoeae ... 53
Introduction ...1 1er Partie : Généralité sur fluoroquinolones ...4
I. Les fluoroquinolones ...5
1. Présentation générale des fluoroquinolones : ...5 2. Structure chimique: ...5 3. Classification : ...7 4. Modalités d'action des fluoroquinolones ...8 4.1- Pénétration ...8 4.2- Cible moléculaire ...9 4.3 Propriétés bactériologiques ... 13 5. Propriétés pharmacologiques des fluoroquinolones : ... 13 5.1- Administration et Absorption ... 13 5.2- Distribution : ... 14 5.3-Métabolisme ... 14 5.4-Élimination : ... 15 6. Utilisation des fluoroquinolones : ... 16
2ème Partie : La Resistance Bacterienne aux Fluoroquinolones ... 19
I. Historique: ... 20
II.La resistance bacterienne aux fluoroquinolones : ... 23
1. Définition de la résistance bactérienne ... 23 1.1. Définition thérapeutique : ... 23
2.3- Protéines d’efflux : ... 26 2.4 Mécanismes chromosomiques : ... 29 2.4.1 Mutation de l’ADN gyrase : ... 29 2.4.2 Mutation de la topoisomérase IV : ... 29 2.5 Résistance plasmidique : ... 30 2.5.1 Protéines Qnr ... 30 2.5.2 Enzyme AAC (6’)-Ib-cr ... 30 2.5.3 Pompe à efflux QepA ... 31 2.6 Détection des premiers niveaux de résistance : ... 31 2.7 Rôle des microbiotes : ... 33 III. Mecanisme de resistance bacterinne des enterobacteries : ... 34 1 Phénotypes de résistance naturelle : ... 34 1.1 Groupe 0 et 1 ... 35 1.2 Groupe 2 ... 35 1.3 Groupe 3 ... 36 1.4 Groupe 4 ... 36 1.5 Groupes 5 et 6 ... 36 2. Phénotypes de résistance acquis : ... 37 2.1 Résistances non enzymatiques : ... 37 2.1.1 Modification de la cible : ... 37 2.1.2 Diminution de la perméabilité : ... 37 2.1.3 Hyperproduction de système d’efflux : ... 37 2.2 Production de β-lactamases : ... 37 2.2.1 Pénicillinase acquise : ... 37 2.2.2 Pénicillinase résistante aux inhibiteurs : ... 38 2.2.3 β-lactamase à spectre étendu : ... 38
2.3Hyperproduction d’enzymes chromosomiques (autre que les céphalosporinases de classe C) ... 38 2.4 Carbapénèmase : ... 38 IV. Mecanisme de resistance bacterinne des staphylocoques : ... 40 V. Mecanisme de resistance bacterinne des pnemeucoques : ... 40
3ème Partie : Épidémilogie de la resistance aux fluoroquinolnes ... 41
I. Épidémilogie de la résistance aux quinolones : ... 42 1. Épidémilogie de la resistance bacterienne des enterobacteries aux fluoroquinolones : ... 42 2. Épidémilogie de la resistance bacterienne des pneumocoques aux fluoroquinolones : ... 47 3. Épidémilogie de la resistance bacterienne des staphylocoques aux fluoroquinolones : ... 48 4. Épidémilogie de la resistance bacterienne des pseudomonas aeruginosa aux fluoroquinolones : ... 50 5. Épidémilogie de la resistance bacterienne des legionella pneumophila et autres bacteries intracellulaires aux fluoroquinolones : ... 50 6. Épidémilogie de la resistance bacterienne des neisseria gonorrhoeae aux fluoroquinolones : ... 51 7. Épidémilogie de la resistance bacterienne de la tuberculose aux fluoroquinolones : ... 54 8. Evolution de la resistance de l’helicobacter pylori aux fluoroquinolones : ... 55
4ème Partie : Developpement de la resistance bacterienne ... 63
I. Origine de la résistance bactérienne : ... 64 II. Les facteurs de développement de la résistance bactérienne : ... 66 1. Prescription inappropriée des antibiotiques : ... 66 2. Automédication et mauvais usage : ... 67 3. Mondialisation et Augmentation des voyages : ... 69 4. Usage vétérinaire : ... 69 III. Gènes de résistance: ... 72 IV..Etat actuel des principaux germes pathogenes au maroc : ... 75
5ème Partie : Surveillance, stratégie de prévention et conseils en antibiothérapie ... 76
I. Surveillance de la résistance aux antibiotiques : ... 77 II. Stratégie de prévention: ... 80 1. Renforcer la coordinationVVnationaleVVmultisectorielleVen vue d’endiguer la résistance aux antibiotiques : ... 81 2. Renforcer la surveillance de la résistance aux antibiotiques : ... 81 3. Promouvoir des stratégies pour l’utilisation rationnelle des antibiotiques et renforcer la surveillance nationale de leur consommation : ... 82 4. Renforcer la lutte anti-infectieuse et la surveillance de la résistance aux antibiotiques dans les services et établissements de soins de santé : ... 82 5. Prévenir et lutter contre le développement et la propagation de la résistance aux antibiotiques dans les secteurs vétérinaire et agricole : ... 83 6. Promouvoir l’innovation et la recherche sur les nouveaux médicaments et les nouvelles technologies :... 83 7. Améliorer la sensibilisation, la sécurité des patients et les partenariats : ... 83
III. Conseils en antibiotherapie : ... 84 1. Principes généraux: ... 84 2. Éviter une prescription inutile d’antibiotique : ... 85 3. Conseils concernant les indications et les modalités de prescription : ... 86 4. Préserver l’efficacité de certains antibiotiques : ... 87
Conclusion ... 88 Résumés ... 91 Bibliographie ... 95
Les fluoroquinolones forment une classe d’antibiotiques utilisée depuis les années 1980. Des progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires de leur action contre les bactéries, l’induction de résistances, et leur potentiel à induire une toxicité. Elles occupent une place importante dans notre arsenal d’antibiotiques et sont très prescrites en villes. Les nombreux avantages qu’elles possèdent expliquent leur utilisation fréquente en pratique courante. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont particulièrement intéressants et elles ont un large spectre d’action, une efficacité bactéricide rapide, une bonne diffusion tissulaire, propriétés qui en font des antibiotiques de référence pour de nombreuses infections et dans différentes localisations. Elles possèdent donc de nombreuses indications. L’administration est simple : le traitement est de courte durée, la prise uni quotidienne par voie orale est possible (elle est moins coûteuse, et il n’y a pas de risque d’infection) [1].
La contrepartie de ces qualités est l’augmentation croissante des prescriptions de fluoroquinolones dans le monde que ce soit en ville ou à l’hôpital, pour des infections bactériennes probables ou documentées et son corollaire : l’émergence et la dissémination de bactéries résistantes, engendrant des échecs thérapeutiques mais aussi une augmentation majeure des coûts et des durées d’hospitalisations [2,3].
Dans le contexte de l’augmentation nombre de souches résistantes, la place de ces molécules dans le traitement d’infections non documentées est à remettre en cause, dans l’objectif d’éviter des échecs thérapeutiques et de préserver l’efficacité de cette classe. Dans le traitement d’infections documentées sévères, l’augmentation des concentrations minimales inhibitrices (CMI), bien que les souches restent sensibles, peut compromettre leur efficacité thérapeutique [4]. Enfin, l’impact écologique de l’utilisation des quinolones dans les microbiotes humains semble inévitable: la connaissance des facteurs liés à l’émergence de la résistance et l’amélioration des pratiques de prescription sont nécessaires pour tenter de préserver cette classe thérapeutique dans une ère où rares sont les nouvelles molécules antibiotiques en cours de développement [5-8].
L’objectif de cette revue est d’attirer l’attention sur cette classe de médicaments de prescription courante et qu’ils sont amenés à délivrer au quotidien, de faire l’état des lieux des connaissances concernant les mécanismes impliqués dans l’émergence de la résistance aux fluoroquinolones et les conséquences en termes épidémiologiques.
Au cours de cette thèse, les différents aspects de la résistance bactérienne aux fluoroquinolones seront abordés, avec tout d’abord une première partie qui établit des généralités sur les fluoroquinolones et le mécanisme résistance bactérienne.
Dans une seconde partie, nous détaillerons l’épidémiologie de cette résistance. La troisième partie sera réservée au développement de cette résistance ; origine, facteur de développement de la résistance et les gènes de résistance.
Enfin, Enfin, la quatrième partie on va aborder la surveillance et les stratégies de prévention, le conseil en antibiothérapie.
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Partie :
Généralités sur
fluoroquinolones
I.
Les fluoroquinolones
1. Présentation générale des fluoroquinolones :
Les fluoroquinolones viennent des quinolones, d’où la nomination « quinolones de deuxième génération ». Ce sont des antibiotiques de synthèse, qui se composent toutes un atome de fluor. En inhibant la réplication de l’Acide désoxyribonucléique (ADN) bactérien, elles possèdent une activité bactéricide utilisée en clinique depuis les années 1980. Sont des particules qui vont couvrir presque tous les pathogènes connus, avec une diffusion tissulaire et intracellulaire importante. Ainsi les FLQ constituent une alternative, en particulier pour lutter contre les organismes résistants aux autres antibiotiques.
2. Structure chimique:
Les fluoroquinolones contienent toutes une structure de base commune enrichie (Figure 1) :
- Le noyau de base commun est composé de deux cycles aromatiques liés, d’un azote en position un, d’une bi liaison en 2 – 3
- Il présente aussi des composants : un carboxyle en position 3, une cétone en position 4 et un atome de fluor en position 6.
- Les 3 emplacements 2, 3 et 4 ne peuvent être modifiés sans pertes plus au moins importante de l’activité biologique. Le dévlopement de cette classe repose sur la modification du noyau par l’ajout de différents composants en position 1, 7 et 8 ce qui module le spectre d’activité, les effets secondaires et la pharmacocinétique
Figure 1 : Structure chimique commune aux fluoroquinolones [9]
En 1938, des chercheurs du the Sterling-Winthrop laboratoires in Rochester, NY, découvrent lors des études sur les antipaludéens, que les solvants de lavage utilisés pour la purification de la chloroquine possédaient une activité bactéricide due à la présence d'un produit de synthèse, la 7-chloroquinoline. Georges Lesher synthétisa en 1963 la première molécule des « quinolones de première génération » : l'acide nalidixique, actif contre certaines bactéries à gram négatif aérobies, dont l’utilité restait limitée aux infections urinaires.
Une grande évolution eut lieu au début des années 1981 avec la première « vraie fluor quinolone », quinolone nommé de 2éme génération a pour carterstique la présence de l’atome de fluor, la norfloxacine.
des produits administrables par voie parentérale.
Cette deuxième génération contient la norfloxacine et la péfloxacine (1985), l'énoxacine (1985), l'ofloxacine (1985), la ciprofloxacine et la loméfloxacine (1986). Plus récemment, dans les années 90, sont apparus les fluor quinolones dites antipneumococciques de troisième génération incluant la lévofloxacine (forme lévogyre de l’ofloxacine) et la moxifloxacine. Puis de nombreuses fluoroquinolones ont été brevetées mais peu sont encore utilisées aujourd'hui en France car plusieurs d’entre elles ont été retirées du marché en raison d’effets indésirables graves [9-16].
3. Classification : [17]
Quinolones classiques = Quinolones de 1ère génération: - Acide Nalidixique
- Fluméquine
- Acide pipémidique Fluoroquinolones :
❖ Quinolones de deuxième génération Fluoroquinolones urinaires
o Norfloxacine o Enoxacine o Loméfloxacine
Fluoroquinolones systémiques o Ofloxacine
o Ciprofloxacine o péfloxacine
❖ Quinolones de 3ème et 4èmes générations =Fluoroquinolones anti-pneumococciques : élargissement vers streptocoques, anaérobies
o Lévofloxacine o Moxifloxacine o Péfloxacine
o Gémifloxacine [17].
4. Modalités d'action des fluoroquinolones
4.1- Pénétration [9]
Les fluorquinolones pénetrent par diffusion passive pour les bactéries à Gram positif, qui ne possèdent de membrane externe, et ayant une couche épaisse de peptidoglycane. La pénétration intra-bactérienne des bactéries à Gram négatif se fait par deux voies.
La première voie des porines pour les fluoroquinolones de petite taille et hydrophiles, cette perméabilité aux fluoroquinolones et non variable et ca
La deuxième voie appartient aux lipopolysaccharide pour les fluoroquinolones hydrophobes par la chélation du magnésium. La concentration de fluoroquinolone dans les cellules bactériennes est due à la perméabilité de la paroi bactérienne et de l’action des systèmes de pompes d’efflux qui rejettent par un système de transport actif l’antibiotique au travers de la membrane cytoplasmique, de la paroi bactérienne et de la membrane externe [9].
4.2- Cible moléculaire [18-26]
Une fois arrivé dans le cytoplasme, les FLQ vont empêcher de manière sélective la réplication de l'ADN bactérien. Les fluoroquinolones ciblent deux enzymes qui appartennenttà la famille des topoisomérases II et qui interviennt dans la synthèse de l’ADN bactérien : l'ADN-gyrase cible principale chez les bacteries à Gram négatif et la topoisomérase IV [18]. Les nouvelles fluoroquinolones comme la gatifloxacine possèdent les deux activités [19].
L’ADN Gyrase, est composée de deux sous-unités GyrA codées par le gène
gyrA et de deux sous-unités GyrB codées par le gène gyrB. Elle introduit un
super-enroulement négatif dans la double hélice d’ADN bactérien en amont de la fourche de réplication [20].Cette activité est essentielle pour l’initiation de la réplication de l’ADN bactérien et pour la transcription.
La topoisomérase IV a une activité de décaténation qui permet la séparation des chromosomes répliqués à la fin d’une séquence de réplication [21,22]. Elle est composée de 4 sous-unités homologues de celles de la gyrase, deux sous-unités ParC (homologues de GyrA) et deux sous-unités ParE (homologues de GyrB) encodées par les gènes par cet parE respectivement.
Figure 2 : Effet des quinolones sur l’ADN gyrase et la topoisomérase IV (Les
quinolones bloquent les activités de l’ADN gyrase et de La topoisomérase IV en stabilisant le complexe enzyme-ADN. Ceci agit comme une barrière pour les autres enzymes comme
Le complexe enzyme-ADN composé de : (la gyrase ou la topoisomérase IV) et les fluoroquinolones s’interagissent. Cette intéraction va créer des changements qui entraînent l’inhibition de l’activité normale de l’enzyme [23].
La mort cellulaire causée par les fluoroquinolones passe par deux étapes. La première étape est réversible (bactériostatique), qui se porduit pas l’établissement du complexe quinolone-enzyme-ADN (QEA) qui inhibe la progression de la fourche de réplication et inhibe aussi la synthèse de l’ADN bactérien [24]
Ceci à pour conséquence une réponse de type SOS qui conduit à la filamentation puis à la mort de la bactérie.
La deuxième étape, qui va aboutir à la fragmentation des chromosomes, nécessite des concentrations de quinolone plus importantes. Les complexes quinolone-enzyme-ADN qui vont s’attacher tout le long du chromosome entraînent des cassures de l’ADN pour de libérer les contraintes, dues au super-enroulement ce qui conduit à la fragmentation du chromosome et à la lyse cellulaire
Figure 3 : Schéma général du mode d’action des quinolones
a) Formation d’un complexe ternaire Quinolone-enzyme-ADN b) Liaison des quinolones aux sous-unités GyrA ou ParC
c) Coupure du premier brin d’ADN et formation d’un complexe de clivage d) Coupure du deuxième brin d’ADN (correspond à l’activité bactériostatique) e) Coupures des doubles brins (mort cellulaire)
f) Coupures des doubles brins par dissociation des sous-unités D’après Drlica et al.
ADN DNA-gyrase Topoisomérase IV Quinolone Quinolone de première génération Fluoroquinolone
4.3 Propriétés bactériologiques
L’activité antibactérienne est dépendante de la dose totale administrée « concentration dépendant ». Le complexe quinolone-enzyme-ADN ont un effet post-antibiotique : l’absence de croissance bactérienne persiste sans présence de l’antibiotique dans le milieu, ou qu’à une concentration minimale au seuil d’efficacité, la durée de cet effet varie d’une molécule à l’autre.
Le complexe quinolone-enzyme-ADN est soumis à l’effet inoculum : ces paramètres manipulent le rythme d’administration. Pour des raisons encore inconnues, cette bactéricidie est toutefois diminué par la coexistence d’antibiotiques agissant sur la synthèse protéique.
5.
Propriétés pharmacologiques des fluoroquinolones :
[9-11,14]
Les fluor quinolones se lient de façon faible aux protéines plasmatiques, inférieure à 30 % pour les differentes classes.5.1- Administration et Absorption
Les fluoroquinolones ont pour caractéristique une bonne absorption (voie orale) et la biodisponibilité important qui varie de 70% à 100% L'absorption digestive (duodénum et jéjunum) est rapide et plus ou moins complète. Elle peut être freinée par l'alimentation mais ne modifie pas la biodisponibilité.
