Tableau I : Voie d’élimination de chacune des fluoroquinolones ... 15 Tableau II : indication des FLQ dans les infections respiratoires ... 16 Tableau III : indications des FLQ dans la cystite aigue ... 17 Tableau IV : Prévalence des entérobactéries productrices de BLSE en France
2008-2014 ... 39
Tableau V : Taux de résistance des entérobactéries aux Quinolone et fluoroquinolone
selon les espèces ... 44
Tableau VI : Sensibilité aux antibiotiques des souches de Streptococcus pneumoniae
isolées d’infections invasives en 2009 (en France) ... 47
Tableau VII : Fréquence des génotypes de résistance aux fluoroquinolones de
Streptococcus pneumoniae : évolution de 2001 à 2009 (en France) ... 48
Tableau VIII : Supports génétiques de la résistance de Neisseria gonorrhoeae ... 53
Introduction ...1 1er Partie : Généralité sur fluoroquinolones ...4
I. Les fluoroquinolones ...5
1. Présentation générale des fluoroquinolones : ...5 2. Structure chimique: ...5 3. Classification : ...7 4. Modalités d'action des fluoroquinolones ...8 4.1- Pénétration ...8 4.2- Cible moléculaire ...9 4.3 Propriétés bactériologiques ... 13 5. Propriétés pharmacologiques des fluoroquinolones : ... 13 5.1- Administration et Absorption ... 13 5.2- Distribution : ... 14 5.3-Métabolisme ... 14 5.4-Élimination : ... 15 6. Utilisation des fluoroquinolones : ... 16
2ème Partie : La Resistance Bacterienne aux Fluoroquinolones ... 19
I. Historique: ... 20
II.La resistance bacterienne aux fluoroquinolones : ... 23
1. Définition de la résistance bactérienne ... 23 1.1. Définition thérapeutique : ... 23
2.3- Protéines d’efflux : ... 26 2.4 Mécanismes chromosomiques : ... 29 2.4.1 Mutation de l’ADN gyrase : ... 29 2.4.2 Mutation de la topoisomérase IV : ... 29 2.5 Résistance plasmidique : ... 30 2.5.1 Protéines Qnr ... 30 2.5.2 Enzyme AAC (6’)-Ib-cr ... 30 2.5.3 Pompe à efflux QepA ... 31 2.6 Détection des premiers niveaux de résistance : ... 31 2.7 Rôle des microbiotes : ... 33 III. Mecanisme de resistance bacterinne des enterobacteries : ... 34 1 Phénotypes de résistance naturelle : ... 34 1.1 Groupe 0 et 1 ... 35 1.2 Groupe 2 ... 35 1.3 Groupe 3 ... 36 1.4 Groupe 4 ... 36 1.5 Groupes 5 et 6 ... 36 2. Phénotypes de résistance acquis : ... 37 2.1 Résistances non enzymatiques : ... 37 2.1.1 Modification de la cible : ... 37 2.1.2 Diminution de la perméabilité : ... 37 2.1.3 Hyperproduction de système d’efflux : ... 37 2.2 Production de β-lactamases : ... 37 2.2.1 Pénicillinase acquise : ... 37 2.2.2 Pénicillinase résistante aux inhibiteurs : ... 38 2.2.3 β-lactamase à spectre étendu : ... 38
2.3Hyperproduction d’enzymes chromosomiques (autre que les céphalosporinases de classe C) ... 38 2.4 Carbapénèmase : ... 38 IV. Mecanisme de resistance bacterinne des staphylocoques : ... 40 V. Mecanisme de resistance bacterinne des pnemeucoques : ... 40
3ème Partie : Épidémilogie de la resistance aux fluoroquinolnes ... 41
I. Épidémilogie de la résistance aux quinolones : ... 42 1. Épidémilogie de la resistance bacterienne des enterobacteries aux fluoroquinolones : ... 42 2. Épidémilogie de la resistance bacterienne des pneumocoques aux fluoroquinolones : ... 47 3. Épidémilogie de la resistance bacterienne des staphylocoques aux fluoroquinolones : ... 48 4. Épidémilogie de la resistance bacterienne des pseudomonas aeruginosa aux fluoroquinolones : ... 50 5. Épidémilogie de la resistance bacterienne des legionella pneumophila et autres bacteries intracellulaires aux fluoroquinolones : ... 50 6. Épidémilogie de la resistance bacterienne des neisseria gonorrhoeae aux fluoroquinolones : ... 51 7. Épidémilogie de la resistance bacterienne de la tuberculose aux fluoroquinolones : ... 54 8. Evolution de la resistance de l’helicobacter pylori aux fluoroquinolones : ... 55
4ème Partie : Developpement de la resistance bacterienne ... 63
I. Origine de la résistance bactérienne : ... 64 II. Les facteurs de développement de la résistance bactérienne : ... 66 1. Prescription inappropriée des antibiotiques : ... 66 2. Automédication et mauvais usage : ... 67 3. Mondialisation et Augmentation des voyages : ... 69 4. Usage vétérinaire : ... 69 III. Gènes de résistance: ... 72 IV..Etat actuel des principaux germes pathogenes au maroc : ... 75
5ème Partie : Surveillance, stratégie de prévention et conseils en antibiothérapie ... 76
I. Surveillance de la résistance aux antibiotiques : ... 77 II. Stratégie de prévention: ... 80 1. Renforcer la coordinationVVnationaleVVmultisectorielleVen vue d’endiguer la résistance aux antibiotiques : ... 81 2. Renforcer la surveillance de la résistance aux antibiotiques : ... 81 3. Promouvoir des stratégies pour l’utilisation rationnelle des antibiotiques et renforcer la surveillance nationale de leur consommation : ... 82 4. Renforcer la lutte anti-infectieuse et la surveillance de la résistance aux antibiotiques dans les services et établissements de soins de santé : ... 82 5. Prévenir et lutter contre le développement et la propagation de la résistance aux antibiotiques dans les secteurs vétérinaire et agricole : ... 83 6. Promouvoir l’innovation et la recherche sur les nouveaux médicaments et les nouvelles technologies :... 83 7. Améliorer la sensibilisation, la sécurité des patients et les partenariats : ... 83
III. Conseils en antibiotherapie : ... 84 1. Principes généraux: ... 84 2. Éviter une prescription inutile d’antibiotique : ... 85 3. Conseils concernant les indications et les modalités de prescription : ... 86 4. Préserver l’efficacité de certains antibiotiques : ... 87
Conclusion ... 88 Résumés ... 91 Bibliographie ... 95
Les fluoroquinolones forment une classe d’antibiotiques utilisée depuis les années 1980. Des progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires de leur action contre les bactéries, l’induction de résistances, et leur potentiel à induire une toxicité. Elles occupent une place importante dans notre arsenal d’antibiotiques et sont très prescrites en villes. Les nombreux avantages qu’elles possèdent expliquent leur utilisation fréquente en pratique courante. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont particulièrement intéressants et elles ont un large spectre d’action, une efficacité bactéricide rapide, une bonne diffusion tissulaire, propriétés qui en font des antibiotiques de référence pour de nombreuses infections et dans différentes localisations. Elles possèdent donc de nombreuses indications. L’administration est simple : le traitement est de courte durée, la prise uni quotidienne par voie orale est possible (elle est moins coûteuse, et il n’y a pas de risque d’infection) [1].
La contrepartie de ces qualités est l’augmentation croissante des prescriptions de fluoroquinolones dans le monde que ce soit en ville ou à l’hôpital, pour des infections bactériennes probables ou documentées et son corollaire : l’émergence et la dissémination de bactéries résistantes, engendrant des échecs thérapeutiques mais aussi une augmentation majeure des coûts et des durées d’hospitalisations [2,3].
Dans le contexte de l’augmentation nombre de souches résistantes, la place de ces molécules dans le traitement d’infections non documentées est à remettre en cause, dans l’objectif d’éviter des échecs thérapeutiques et de préserver l’efficacité de cette classe. Dans le traitement d’infections documentées sévères, l’augmentation des concentrations minimales inhibitrices (CMI), bien que les souches restent sensibles, peut compromettre leur efficacité thérapeutique [4]. Enfin, l’impact écologique de l’utilisation des quinolones dans les microbiotes humains semble inévitable: la connaissance des facteurs liés à l’émergence de la résistance et l’amélioration des pratiques de prescription sont nécessaires pour tenter de préserver cette classe thérapeutique dans une ère où rares sont les nouvelles molécules antibiotiques en cours de développement [5-8].
L’objectif de cette revue est d’attirer l’attention sur cette classe de médicaments de prescription courante et qu’ils sont amenés à délivrer au quotidien, de faire l’état des lieux des connaissances concernant les mécanismes impliqués dans l’émergence de la résistance aux fluoroquinolones et les conséquences en termes épidémiologiques.
Au cours de cette thèse, les différents aspects de la résistance bactérienne aux fluoroquinolones seront abordés, avec tout d’abord une première partie qui établit des généralités sur les fluoroquinolones et le mécanisme résistance bactérienne.
Dans une seconde partie, nous détaillerons l’épidémiologie de cette résistance. La troisième partie sera réservée au développement de cette résistance ; origine, facteur de développement de la résistance et les gènes de résistance.
Enfin, Enfin, la quatrième partie on va aborder la surveillance et les stratégies de prévention, le conseil en antibiothérapie.