I -Généralités:II-Ergot de seigle: LES ALCALOIDES INDOLIQUES «ERGOLINES»PLAN

Département de pharmacie Batna Laboratoire de pharmacognosie (3^ème année)

A-Structure chimique

B-Distribution des alcaloïdes dérivés de l’ergoline C-Biogénèse

A -In t rodu ct ion

B-Etude botanique C-Composition chimique

D-Extraction, caractérisation et dosage E-Propriétés pharmacologiques F-Emploi

LES

I

II-Ergot de seigle :

Tous les alcaloïdes de ce groupe sont desdérivés d'un noyau tétracyclique octahydro- indo loqu ino lé iqu e, l'e rgo line .

Champignons: (parasitent les Poaceae, Pinaceae, Juncaceae et Cyperaceae)

Certains végétaux supérieurs : Convolvulaceae.

Tryptophane (tyramine) + isoprène ? alcaloïdes indoloisopréniques: dérivés de l’acide lysergique.

I

B-Distribution des alcaloïdesdérivés de l’ergoline:

C-Biogénèse:

Claviceps

Aspergi llus, Balansia, Penici llium, Rhizopus.

N indole

N dihydroindole

N N

H

2 4 5 7 6 8 9

10

12 11 13

14

ergoline

L 'e rgot ism e « feu s ac ré » ou « feu d e S a in t An to ine »: ép id ém ies ré su lte d e l'in ge st ion de céréales contaminées par le champignon, se présentait couramment sous deux formes :

Forme gangréneuse Form e con vu ls ive

II-Ergot de seigle :

Ergot de seigle : (Fries) Tulsane.

A -In tr od u cti on :

Claviceps purpurea

Ø Ø

O H

C O O H O H

a ci de m é valo niq u e P -P - O

D M AP P

N

N H₂

H

C O O H

tr yp to p h an e N

N H₂

H

C O O H

N

N H

H

C H₃

H N H

N H

C H₂O H

H

C H₃

ch a n o cla vin e

H N

H

C H₂O H

H

N C H₃

el ym o cla vi ne

H

N H

H

N C H₃ C O O H

8 9

a cid e p as p aliq u e H

N H

N C H₃ C O O H

8 9

a cid e l ys er giq u e

1 0

m é thio n in e

Embranchement:Mycomycophytes -Classe :Ascomycètes

-Ordre :Clavicipitales -Famille :Clavicipitaceae -Genre :

-Espèce: (Fries) Tulsane

Le champignon existe sous deux formes :

stroma conidiogène appelé sphacélie (formée du mycélium) La forme de résistance : sclérote : est une m asse allongée, arquée, pourpre noirâtre, destinée à passer l'hiver sur le sol.

comm ence au printemps avec la form ation, sur le sclérote, de masses stromatiques pédicellées contenant chacune de nombreuses ascothecies.Les ascospores filamenteuses (60-70 x 2 µm) libérées et emportées par le vent vont infester les fleurs du seigle. Le mycélium se développe alors en un stroma conidiogène, des phialides atypiques produisant les conidiospores;

les conidiospores véhiculées par les insectes, assurent une reproduction asexuée du gamétophyte haploïde mycélien.

B-Etude botanique: B-1-Position botanique: -

B-2-Le champignons: le sclérote :

B-3-Cycle végétatif : Claviceps

purpurea

La forme végétative:

-le cyc le sexué :

-le cycle asexué :

Caractères macroscopique :

Les sont des masses allongées, plus ou moins arquées, amincies aux deux extrémités, mesurant 1 à 4 centimètres de long sur 2 à 7 m illimètres de diamètre, les ergots de culture étant plus gros que les ergots sauvages.

La surface, d'un noir violacé, présente plusieurs sillons longitudinaux, dont l'un plus marqué du côté concave.

On remarque aussi quelques crevasses transversales.

La cassure est nette, blanchâtre au centre et bordée d'un liséré brun violacé.

L'odeur désagréable « aminée » s'accentue avec le vieillissement.

La saveur est nauséabonde et légèrement amère.

Caractères microscopique:

On distingue des filaments enchevêtrés, en coupe transversale,

Les hyphes centrauxont l'aspect d'un pseudo-parenchyme formé de cellules ovales ou arrondies, renfermant des granulations protéiques et des gouttelettes huileuses,

Les cellules de la périphérie sont brunes et rectangulaires.

La poudre ne contient ni spores ni cristaux.

Récolte: elle se fait avant la moisson sur les épis de seigle murs.

Ces ergots sont obtenus par infestation artificielle de céréales à l'aide de souches du champignon sélectionnées pour leur virulence et pour leur productivité an alcaloïdes.

L e Cham p ignon s e dé ve lopp e fa c ilem en t su r m ilie u synt hé t iqu e .

-glucides -aminoacides, -lipides : 20 à 40

-stéro ls (e rgosté rol et com posés apparentés), -pigmentsanthraquinoniques.

B-4-La drogue :sclérote.

B-5-Sources de la drogue:

C-Composition chimique : Ø

Ø Ø Ø Ø Ø

ð

ð

Ä

Les ergots de culture:

Fermentation industrielle :

Substances banales:

%

1-Les am ines : issues de la décarboxylation d'am ino-acides (tyram ine dérivé de la tyrosine, histamine de l’histidine)

2-Les alcaloïdes :

0,15 -0,5 %, l % chez les souches destinées à l'infestation artificielle de céréales.

On distingue deux groupes :

-Les dérivés de l’acide lysergiques, -Les clavines.

Sont des am ides de l’acide lysergique et de son isomère l’acide d-lysergique.

20% des alcaloïdes totaux.

Solubles dans l’eau.

L’alcaloïde majoritaire est l’ergométrine (=ergobasine=ergonovine) am ide de l’acide lysergique et du 2-am ino-propanol.

Ä

Ø Ø Ø

Principes actifs :

2-1-Les dérivés de l’acide lysergiques :

2-1-1-Les amides simples : O

H CH₂ CH COO

NH₃

O

H CH₂ CH₂ NH₂

tyrosine tyramine

+

-

H

H N H

N CH

O N

OH H

ergométrine

2 4 5

6 7 8 9 10 11 12 13

14

80% des alcaloïdes totaux.

Insolubles dans l’eau.

Am ides de l’acide lysergique par un systèm e peptidique cyclique constitué par 3 acides am inés.

Le prem ier acide am iné perm et de les diviser en 3 groupes :

Ergotam ines (L-hydroxy-alanine)

Ergoxines (a-hydroxy a -am inobutyrique) Ergotoxines (L-hydroxyvaline)

Le deuxième acide am iné est le m ême pour tous les alcaloïdes : L-proline.

Le troisième acide am iné est variable pour chaque alcaloïde.

2-1-2-Les amides à chaine polypeptidique : Ø

Ø Ø

ð

Ø Ø Ø ð ð

2 4 5

6 7 8 9

10 11 12

13

14

H

H N H

N CH

O

1

' OH

2

'

3

'

H

H R'

R

N

N

O N

O O

5

'

7

'

8

'

9

'

10

' AA1

AA2

L-proline

AA3

A

2 4 5

6 7 8 9

10 1 1 1 2 13

14

H

H N H

N C H

O

1

' OH

2

'

3

'

H

H C

H

R

N N

O N

O O

5

'

7

'

8

'

9

'

10

'

ergo tam ines

2 4 5

6 7 8 9

1 0 1 1 1 2

1 3

1 4

H

H N H

N C H

O

1

' O H

2

'

3

'

H

R H

N N

O N

O O

C H

5

'

7

'

8

'

9

'

1 0

'

Groupe

ERGOTAMINES

Groupe ERGOXINES

Groupe

ERGOTOXINES AA1

AA3

(R’=CH3) (R’= -CH2-CH3)

(R’= )

(R= -CH2-CH3) Ergobine Ergobutine Ergobutyrine

(R= )

Ergovaline Ergonine

(R= )

ß-ergosine ß-ergoptine

(R= )

a -ergosine a -ergoptine

(R= )

Ergostine L-hydroxy-

alanine

a-hydroxy a - aminobutyrique

L-hydroxyvaline

Valine Ergocornine

L-leucine ß-ergocryptine

Isoleucine a-ergocryptine

Phénylalanine Ergotamine Ergocristine

2 4 5

6 7 8 9

1 0 1 1 1 2

1 3

1 4

H

H N H

N C H

O

1

' O H

2

'

3

'

H

R H

N N

O N

O O

C H

C H

5

'

7

'

8

'

9

'

1 0

'

C e r g o to xin e s

C H C H₃ C H ₃

C H C H₃ C H₃

CH CH₂

CH₃ CH₃

CH₂ CH₂ CH₃

CH₃

CH₂

Ce sont des dérivés m éthylés ou hydroxyméthylés de l’ergoline en C8.

Exemple : elymoclavine.

Elle est délicate : il s'agit de bases instables, altérables en milieu alcalin.

Il faut séparer l'ergométrine, soluble dans l'eau, des autres alcaloïdes.

L'extraction industrielle utilise des résines échangeuses d'ions et des solvants sélectifs (le toluène pur puis additionné de phénol ou d'alcools aliphatiques).

(rouges ou jaunes)

Les pigm ents rouges sont caractérisés par extraction à l’éther en m ilieu acide.

L’éther prend une coloration rose qui vire au violet par alcalinisation.

(huile à acide gras non saturés)

Caractérisés après extraction à l’éther de pétrole par : coloration orangé.

( caractérise les dérivés indoles)

La poudre est dégraissée par l'éther de pétrole, Humectée d'ammoniaque et additionnée d'éther.

Le solvant décanté est agite avec une solution aqueuse d'acide tartrique à 1%.

1 m l de la phase aqueuse + 1 ml solution sulfurique para- diméthylam inobenzaldéhyde (p.D.A.B) : coloration bleu violacé.

révélation par para-diméthylaminobenzaldéhyde (p.D.A.B).

2-2-Les clavines :

D-2-2-Essai physico-chimiques : a-Essai quantitatif :

Réactions colorés :

CCM :

D-Extraction, caractérisation et dosage : D-1-Extraction :

D-2-Caractérisation :

Soudan III

réaction de Van Urk Ø

Ø Ø

Ä

Ø Ø Ø Ø

Ä

Caractérisation des pigments anthraquinoniques :

Matières grasses :

Les alcaloides :

2 4 5 6 7 8 9

10

12 11 13

14

H

H

N N CH₃

H OH

elymoclavine

<5%

<5%

avec para-diméthylaminobenzaldéhyde (p.D.A.B).

HPLC et HPLC/SM/SM, CPG et CPG/SM.

L'action pharmacologique des alcaloïdes de l'ergot trouve son origine dans l'analogie structurale qu'ils présentent avec la noradrénaline,la dopamine et lasérotonine.

Exerçants des effets agonistes ou antagonistes.

puissant ocytocique (a -adrénergique)

ce dérivés hém i-synthétique est plus actif au niveau de l’utérus.

vasoconstrictrice (a -adrénergique et sérotoninergique) activité antagoniste (adrénolytique faible)

L’ergotam ine est un ocytocique.

L'hydrogénation de la double liaison en 9,10 dim inue fortement l'activité agoniste au niveau des récepteurs adrénergiques a et sérotoninergiques et renforce son pouvoir antagoniste, adrénolytique et antisérotonine à dose forte. Plus active sur les veines que sur les artères, c'est un vasorégulateur, un « stabilisant du tonus vasculaire ».

b-Essai quantitatif :

Dosage colorimétrique : Dosage chromatographique : Dosage immunologique.

Dérivés hydrogénés des alcaloïdes naturels : Ä

Ä Ø Ø Ø

ð ð

ð

ð

Teneur en eau :

Teneur en cendre sulfurique : D-3-Dosage des alcaloïdes :

E-Propriétés pharmacologiques :

Ergométrine :

Méthylergométrine :

Ergotamine :

9,10-Dihydroergotamine : A faible dose :

A dose élevé :

-Stimulationdes récepteurs centraux -Vasodilatation périphérique

-Action régulatrice dumétabolism e neuronal.

La m éthvlation de l'azote indolique de la méthylergom étrine conduit au methysergide.

-antagoniste des récepteurs serotoninergiques.

-t ra it em en t d e fond d e la m igra in e.

-a-1-adrénolytique.

-Vasodilatateur cérébral.

-Antiagrégant plaquettaire.

Agonistes dopaminergiques post synaptiques : -inhibe la sécrétion de prolactine.

-pallie la déplétion de dopam ine consécutive à la dégénérescence des voies nigro-striées observée au cours de la maladie de PARKINSON.

Dopaminergiques sont à noter : -action hypotensive, -ém étisante.

-induction des troubles psychiques, à doses fortes.

dérivé de type 8a -am ino-ergoline.

-agoniste dopaminergique à action centrale prédominante, -freinant la sécrétion de prolactine,

-palliant la déplétion en dopamine au niveau nigro-strié.

Non utilisé en thérapeutique, est un puissant psychodysleptique.

ð

ð

ð

ð

ð

ð

9,10-Dihydroergotoxine :

M éthysergide :

Nicergnline:

2-Bromo-a -ergocryptine (bromocriptinc, DCI).

Lis uride :

Diéthylamide de l'acide lysergique, LSD :

Autres dérivés hém isynthétiques ou synthétiques

En relais des ocytociques par voie parentérale, dans les hémorragies de la délivrance et du post-partum liées à une atonie utérine.

Métrorragies d’origines diverses.

Traitement d'appoint des ménorragies, en dehors de la grossesse, après bilan étiologique.

Traitement de la crise de migraine

Traitement de fond de la migraine.

Amélioration des symptômes en rapport avec l'insuffisance veinolymphatique.

Proposé dans le traitement de l'hypotension orthostatique.

Traitement de la crise migraineuse.

Traitement à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l'exclusion de la maladie d'Alzheimer et des autres démences).

Traitement d'appoint des baisses d'acuité et troubles du champ visuel présumés d'origine vasculaire.

Les mêmes indications de Dihydroergotoxine.

Traitement de fond de la migraine et des algies vasculaires de la face.

F-Emploi :

F-1-Alcaloïdes naturels ou modifiés : Méthylergométrine (maléate) : MÉTHERGIN^®

Ergotamine : GYNERGÈNE^® (ergotamine, caféine)

Dihydroergotamine:

Dihydroergotoxine: HYDERGINE^®

Dihydroergocristine : ISKÉDYL^®

Méthysergide: DÉSERNIL-SANDOZ^® ð

Ø

Ø Ø ð

Ø ð

Ø Ø Ø

Ø ð

Ø

Ø

ð

ð Ø

Comprimé et solution buvable:

Solution injectable:

Les mêmes indications de Dihydroergotoxine

Traitement d'appoint de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs (au stade 2).

Maladie de Parkinson.

Conséquences cliniques de l'hyperprolactinémie : Chezla femme :

troubles sévères du cycle menstruel (avec ou sans galactorrhée), stérilité,

galactorrhée ;

Chez l'homme: gynécomastie et impuissance.

Prolactinomes :

traitement de fond des prolactinomes: micro ou macroadénomes,

en particulier préparation à l'acte chirurgical en cas de macroadénome où Bromo-Kin peut favoriser l'intervention en réduisant le volume tumoral, notamment en cas d'extension extra-sellaire,

en cas d'échec précoce ou tardif de la chirurgie : réapparition d'une hyperprolactinémie.

Conséquences cliniques de l'hyperprolactinémie Maladie de Parkinson.

Traitement de la maladie de Parkinson

Hyperprolactinémie

F-2-Analogues des alcaloides de l’ergot: Nicergoline: SERMION^®

Bromocriptine :

PARLODEL^®

BROMO-KIN^®

Lisuride : DOPERGINE^®

Pergolide :CELANCE^®

Cabergoline:DOSTINEX^®: ð

Ø

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.

Neurologie:Comprimé, gélules:

Endocrinologie:Comprimé :

Endocrinologie: Neurologie :