Thesis
Reference
Evaluation des altérations cérébrales liées à l'anorexie mentale par des techniques avancées IRM
BOTO, Jose Manuel
Abstract
L'anorexie mentale est associée à l'un des taux de mortalité les plus élevés de tous les troubles psychiatriques, touchant principalement des femmes jeunes et adolescentes et touche plusieurs systèmes organiques, y compris le système nerveux central. L'objectif de ce projet est ainsi d'étudier la déshydratation cérébrale liée à l'anorexie et l'épuisement de la myéline en analysant les temps de relaxation T1, T2 et T2* de différentes structures cérébrales par IRM chez des anorexiques et des témoins. Nos résultats ont montré des temps de relaxation T1 de la substance blanche et substance grise significativement plus courts (p=0,009, p
BOTO, Jose Manuel. Evaluation des altérations cérébrales liées à l'anorexie mentale par des techniques avancées IRM. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2021, no. Méd. 11055
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:151522 URN : urn:nbn:ch:unige-1515226
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:151522
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Section de médecine Clinique, Fondamentale, ou Dentaire Département Diagnostique Service de Neuroradiologie
Diagnostique et Interventionnelle
Thèse préparée sous la direction du Professeur Maria Isabel Vargas
" Evaluation des altérations cérébrales liées à l'anorexie mentale par des techniques avancées IRM "
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
José BOTO
originaire du Portugal
Thèse n° 11055
Genève 2021
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Table des matières
Remerciements ...
Résumé ...
1. Introduction ...
1.1 Démographie et aspects cliniques de l’anorexie mentale ...
1.2 Effets somatiques de l’anorexie mentale ...
1.3 Effets de l’anorexie mentale sur le système nerveux central ...
1.3.1 Atrophie cérébrale ………...….
1.3.1.1 Morphométrie cérébrale automatisée par des techniques IRM avancées ……...
1.3.2 Altérations de la composition cérébrale ………...
1.3.2.1 Evaluation de la composition cérébrale par des techniques IRM avancées …...
1.4 Objectif de la thèse ………..…….
2. Matériel et méthodes ...
2.1 Sujets ...
2.2 Protocole d'imagerie IRM ...
2.3 Segmentation automatique et analyse des images ...
2.4 Analyse statistique ...
3. Résultats ...
3.1 Données démographiques ...
3.2 Différences entre anorexiques et témoins ...
3.3 Différences entre régions cérébrales ...
4. Discussion ...
4.1 Déshydration cérébrale liée à l’anorexie mentale ……….…
4.2 Perte de myéline cérébrale liée à l’anorexie mentale ………….…...
4.3 Différences régionales de la composition cérébrale ……….…..
4.4 Le rôle de l’imagerie médicale en générale dans la prise en charge des patients anorexiques ………
4.5 Limitations de l’étude ………..
5. Conclusion ...
Bibliographie ...
Annexe 1 "Cerebral gray and white matter involvement in anorexia nervosa evaluated by T1, T2 and T2* mapping"
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Remerciements
Je tiens à remercier les personnes suivantes :
La Professeure Maria Isabel Vargas pour son enthousiasme, sa disponibilité inconditionnelle et son énorme contribution pour ce projet.
Les Professeurs Christoph Becker et Karl-Olof Lövblad pour leur soutien pendant toutes les années de ma formation clinique en radiologie et neuroradiologie aux Hôpitaux Universitaires de Genève.
Nurten Ceren Askin pour sa contribution fondamentale pour l'analyse des images sur MATLAB, sans laquelle ce projet n'aurait pas été possible.
La Dre Alice Regnaud pour son importante contribution à ce projet dans le recrutement des témoins et la relecture de cette thèse.
Tobias Kober pour sa contribution à la segmentation automatique des images.
Le Dr Georgios Gkinis pour sa collaboration dans le recrutement des patients et dans les aspects cliniques du projet.
Le Professeur François Lazeyras pour sa collaboration sur l'analyse des images.
Mme Brigitte Beaulant pour la relecture de cette thèse.
Ma famille.
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Résumé
L'anorexie mentale est associée à l'un des taux de mortalité les plus élevés de tous les troubles psychiatriques, touchant principalement des femmes jeunes et adolescentes. Cette maladie entraîne une perte de poids sévère avec de graves conséquences sur la santé touchant plusieurs systèmes organiques, y compris le système nerveux central. Dans ce contexte, des altérations de la composition cérébrale des anorexiques pourraient être attendues, ouvrant ainsi la possibilité à de nouvelles approches d'imagerie, où l'IRM quantitative et qualitative pourrait jouer un rôle important. Dans cette logique, l'objectif de ce projet est d'étudier la déshydratation cérébrale liée à l'anorexie et l'épuisement de la myéline en analysant les temps de relaxation T1, T2 et T2* de différentes structures cérébrales chez des anorexiques et des témoins. Dans le contexte de cette thèse, un objectif plus général de ce travail est de comprendre la physiopathologie de l’anorexie mentale et de considérer l’imagerie médicale, notamment la neuro-imagerie, dans la prise en charge des patients anorexiques, par exemple pour la détection rapide de complications liées à l’anorexie mentale, détection de pathologies organiques qui peuvent mimer cette maladie et monitorer les effets du traitement.
Pour ceci, nous avons établi cette étude cas-témoins rétrospective. Une IRM cérébrale a donc été effectuée à 38 patientes anorexiques (âge moyen, 26,2 ans; IMC moyen, 14,5 kg/m2) et à 16 femmes en bonne santé comme témoins (âge moyen, 28,0 ans; IMC moyen, 20,9 kg/m2). Les temps de relaxation T1, T2 et T2* ont été obtenus pour différentes structures cérébrales.
Nos résultats ont montré des temps de relaxation T1 de la substance blanche et substance grise significativement plus courts (p=0,009, p<0,001) et des temps de relaxation T2 de la substance grise plus longs (p<0,001) chez les anorexiques. Il n'y a pas eu de
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différences statistiquement significatives des temps de relaxation T2* de la substance grise ou des temps de relaxation T2 et T2* de la substance blanche entre les anorexiques et les témoins. La matière grise du lobe occipital a montré les temps de relaxation T1, T2 et T2* les plus courts de toutes les régions du cerveau (p<0,05).
Cette étude confirme des altérations significatives de la composition cérébrale chez les anorexiques où le raccourcissement des temps de relaxation T1 suggère à la fois une déshydratation et une perte de myéline, tandis que le prolongement des temps T2 indique une perte de myéline (l'eau de myéline a un T2 plus bas), ce qui semble être moins perceptible dans la substance blanche. Nous avons aussi démontré, qu'en général, les temps de relaxation T1, T2 et T2* sont plus courts dans les régions les plus postérieures du cerveau ce qui suggère une teneur en fer plus élevée au niveau de ces régions.
Dans un cadre clinique, ces découvertes pourraient, selon nous, potentiellement ouvrir des possibilités thérapeutiques pour les patients anorexiques tant du point de vue de la déshydratation cérébrale que du point de vue de la perte de myéline. Dans cette dernière optique, la recherche continue dans le domaine de la remyélinisation peut ramener un espoir pour des traitements spécifiques pour l’anorexie mentale de manière à obtenir un rétablissement plus rapide et soutenu des patients anorexiques.
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1. Introduction
1.1 Démographie et aspects cliniques de l’anorexie mentale
L'anorexie mentale (AM) est associée à l'un des taux de mortalité les plus élevés de tous les troubles psychiatriques, touchant généralement les jeunes femmes et les adolescents très performants, chez qui une perception subjective de surpoids et des pensées intrusives d'obésité entraînent une restriction alimentaire auto-induite. Cette maladie se caractérise par une perte de poids excessive due à une consommation insuffisante de nourriture1 et à l'incapacité du patient de comprendre ou d’accepter la gravité de la situation. Ces patients présentent généralement un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 17,5 kg/m2, et donc inférieur au seuil défini par l'Organisation Mondiale de la Santé, de 18,5 kg/m2, comme limite inférieure d'un poids normal.
L'AM peut toucher des individus de tous âges, sexes, races et origines ethniques.
Toutefois, ce sont les adolescentes et les jeunes femmes adultes qui sont particulièrement atteints.2 Un faible poids corporel ou un faible IMC sont les caractéristiques centrales de l'AM. Selon les critères ICD-113, l’AM est définie chez les adultes comme un poids corporel significativement bas pour l'âge, la hauteur de l'individu et son stade de développement avec un IMC inférieur à 18.5 kg/m2 non dû à d'autres problèmes de santé ni au manque de disponibilité de nourriture; un bas poids corporel qui s'accompagne de comportements qui visent à éviter la restauration d'un poids normal. Ce bas poids corporel joue un rôle important dans l'auto-évaluation personnelle où il est incorrectement aperçu comme normal ou même excessif. Dans, l'AM, il existe des sous-types de restriction et de purge excessive et des spécificateurs de rémission et de gravité. L'aménorrhée par exemple n'est plus requise comme critère de diagnostic. Les principales raisons de l'élimination de ce critère sont basées sur des conflits qui sont survenus lors de l'inclusion de patients de sexe masculin, d’adolescentes qui
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n'ont pas encore atteint la ménarche et aussi de femmes qui utilisent des hormones exogènes.
Un sous-type d’AM atypique, qui inclut des comportements restrictifs sans répondre au critère de faible poids, est également décrit.2
L'AM se caractérise par une peur intense de la prise de poids et une image corporelle perturbée, qui motivent une restriction alimentaire sévère1 ou d'autres comportements de perte de poids tels que la purge ou une activité physique excessive.4,5 De plus, le fonctionnement cognitif et émotionnel est fortement perturbé chez les anorexiques. Une morbidité médicale grave et une comorbidité psychiatrique sont fréquentes.6,7 L'AM chez les adultes et les adolescents plus âgés a généralement une évolution récurrente ou prolongée7, les niveaux d'incapacité et de mortalité étant élevés,8,9 en particulier sans traitement.
Dans les pays développés, la prévalence à vie de l’AM dans la population générale est d'environ 1% chez les femmes et inférieure à 0,5% chez les hommes.10 Certaines études des 20 à 30 dernières années démontrent une augmentation de l’AM chez les adolescents.10 L'AM commence généralement entre le début et le milieu de l'adolescence, même si elle peut survenir à tout âge.11 Le pronostic diffère de façon importante selon l'âge, avec des taux plus élevés de rétablissement complet et une mortalité plus faible chez les adolescents que chez les adultes.12
Presque 75% des patients souffrant d'AM souffrent d'un trouble de l'humeur à vie, le plus souvent un trouble dépressif majeur.13 Le trouble obsessionnel-compulsif survient chez 15% à 29% des anorexiques, 14 dont jusqu'à 79% éprouvent des obsessions ou des compulsions à un moment de leur vie.14 La prévalence d'abus ou de dépendance à l'alcool se situe entre 9% et 25% dans l'AM.15 Une corrélation génétique a également été établie entre
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l'AM et la schizophrénie 16 et entre l'AM et le trouble obsessionnel-compulsif indiquant que ces maladies peuvent avoir des prédispositions génétiques communes, l'AM étant fortement familiale17 avec une héritabilité estimée entre 28% et 74%18.
Les troubles neuro-comportementaux de l'AM incluent une résistance au changement et des difficultés à basculer entre différentes tâches.19 Ces comportements ont également été observés chez les sœurs non atteintes d’AM de personnes souffrant d'AM et persistent dans une certaine mesure après le rétablissement.20 Les anorexiques ont également des difficultés dans le domaine socio-émotionnel, montrant des biais, des altérations de la reconnaissance, de la régulation et de l'expressivité des émotions .21 Ces difficultés sont présentes à la fois dans la phase active de la maladie et de forme latente après la guérison. Des études longitudinales prospectives d'enfants présentant un risque familial élevé de troubles de l'alimentation suggèrent que certaines vulnérabilités neuro-cognitives et socio-cognitives se présentent dès le plus jeune âge.22
1.2 Effets somatiques de l’anorexie mentale
Les patients souffrant d'AM présentent une grande variété de complications somatiques dans plusieurs systèmes organiques à différents stades de la maladie.23 Dans l'état aigu, les patients souffrant d'AM présentent de nombreuses plaintes telles que des étourdissements, de la fatigue ou même des syncopes.24 Chez les anorexiques chroniques, presque tous les systèmes organiques peuvent être touchés, y compris le système nerveux central (SNC)23, ceci en raison de la malnutrition ou de comportements de frénésie alimentaire et de purge.6 21% des patients souffrant d'AM souffrent d'ostéoporose et plus de 54% souffrent d'ostéopénie de la colonne lombaire,25 ceci malgré les adaptations des axes endocriniens comme réponse à la malnutrition.
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1.3 Effets de l’anorexie mentale sur le système nerveux central
1.3.1 Atrophie cérébrale
En ce qui concerne l'atteinte du système nerveux central par l'AM, l'un des effets les mieux documentés est l'atrophie cérébrale,26–29 en particulier dans la phase aiguë de la maladie,26 touchant à la fois la substance grise (SG) et la substance blanche (SB) et pouvant même entraîner des déficits cognitifs2. Des études d'imagerie en coupe transversale avec tomodensitométrie (TDM) et imagerie par résonance magnétique (IRM) réalisées sur des patients anorexiques ont systématiquement démontré une atrophie du cerveau ainsi qu’une atrophie des principales structures cérébrales.26–37
La SB est souvent touchée par des états de sous-alimentation, l'atrophie de la SB étant largement démontrée chez les patients anorexiques.26–28,32,34–38 De même, l'atrophie de la SB est également fréquente chez les patients anorexiques,26,33,35,36,38. Cela peut être dû soit à une perte de tissu adipeux étant donné que la myéline est une substance riche en lipides, soit à une diminution de la synthèse de la myéline par le cerveau en raison d'une diminution de l'apport calorique.39 Une perte de volume a également été démontrée chez des patients anorexiques au niveau du cervelet,30,38 du lobule paracentral,32 du mésencéphale,40 des corps mamillaires41 et de l'insula28. L'atrophie cérébelleuse peut être due à la vulnérabilité particulière de cette structure aux déséquilibres électrolytiques, à la carence en thiamine et à la synthèse réduite de protéines, généralement observés chez les alcooliques,42 mais également susceptibles de survenir chez les patients anorexiques. L'augmentation du volume de liquide céphalorachidien (LCR) dans la cavité crânienne est une conséquence attendue de l'atrophie cérébrale et, en tant que tel, une augmentation du volume de LCR30,31,33,35,38 et des ventricules27,43 a été documentée chez les patients anorexiques.
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Contrairement à d'autres pathologies telles que l’alcoolisme chronique qui provoquent une atrophie cérébrale, dans l'AM les changements cérébraux sont généralement complètement ou partiellement réversibles lorsque le poids corporel revient à la normale.26,36,43–46 Néanmoins, la persistance des anomalies cérébrales associées à l'AM, même après rétablissement du poids normal a également été documentée. C'est le cas de la SG,44,45 SB,46 du cortex paracentral32 et du cortex cingulaire antérieur34. La persistance d'une augmentation du volume de LCR a également été mise en évidence chez des anorexiques récupérés chez qui une atrophie cérébrale a persisté.35,44,46 En plus des changements morphologiques cérébraux, la déficience fonctionnelle est une caractéristique de l'AM. Des problèmes cognitifs chez les patients anorexiques récupérés ont également été documentés.47
Bien que l'atrophie de la SG et SB est probablement la principale raison de la diminution du volume cérébral total, car ce sont les principaux constituants cérébraux, la déshydratation pourrait aussi être envisagée comme l'une des causes de l'atrophie cérébrale, à la fois en raison d'un apport insuffisant en eau ou d'un mécanisme également observé chez les patients atteints du syndrome de Cushing. Cette hypothèse repose sur le fait que, à l'instar des patients de Cushing chez lesquels une atrophie corticale est souvent présente, les patients anorexiques ont tendance à souffrir d'hypercortisolisme.48 Cela entraîne une réduction de la synthèse des protéines conduisant à une baisse de la pression oncotique intracellulaire qui, à son tour, favorise le mouvement de l'eau dans l'espace extracellulaire.38 La déshydratation en tant que cause d'atrophie cérébrale a néanmoins été rejetée dans l'étude de Katzman et al.
(1996)33 dans laquelle aucune différence n'a été trouvée dans le volume de SB des patients anorexiques avant et après une hydratation adéquate. Le facteur de croissance de l'insuline 1 (IGF-1) a également été impliqué dans l'atrophie cérébrale liée à l'anorexie.38 Cette hormone, qui joue un rôle dans la prolifération et la différenciation des précurseurs en oligodendrocytes
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et dans la myélinisation, est généralement associée à la malnutrition,49 ce qui pourrait expliquer l'atrophie de la SB chez les patients anorexiques.35
Fait intéressant, bien qu'indirectement associée à l'anorexie par une corrélation positive significative avec le poids du patient et l'IMC, la différence de volume de SB entre les anorexiques et les témoins n'était pas statistiquement significative dans l'étude de Boto et al. (2017)29. Cela nous amène à penser que la différence de volume de SG est probablement le plus grand contributeur à l'atrophie cérébrale globale chez les anorexiques. Cela peut être dû à un système de sauvegarde physiologique pour protéger l'utilisation de la myéline comme source d'énergie. Au fur et à mesure que la malnutrition progresse, les réserves de graisse corporelle sont utilisées comme source de carburant, avec des lipides dans des localisations moins cruciales étant préférentiellement utilisés. La myéline, une substance riche en lipides, abondamment présente dans la SB cérébrale et essentielle à la conduction nerveuse normale, sera probablement conservée aussi longtemps que possible et utilisée pour la production d'énergie uniquement lorsque d'autres sources seront épuisées. Une diminution de la production de myéline due à une réduction de l'apport énergétique est également un mécanisme probable de l'atrophie de la SB car il s'agit d'un processus dépendant de l'énergie médié par les mitochondries.39
Il a été démontré que l'insula en particulier est atteinte chez les patients anorexiques28,29 probablement dû au fait que l'insula est composée principalement de SG, qui s'est révélé particulièrement susceptible aux effets de la famine. De plus, la dysfonction insulaire a été liée à un risque accru de développer une AM,50 ce qui pourrait expliquer la récupération lente et souvent difficile des patients anorexiques qui ont tendance à rechuter dans des habitudes alimentaires anormales. Une autre étude récente menée sur des adolescents
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anorexiques37 a montré une corrélation positive significative entre le temps de réaction de la mémoire de travail et le volume de l'insula dans le groupe anorexique mais pas dans le groupe témoin.
Le cervelet est une autre structure cérébrale qui est particulièrement atteinte chez les patients anorexiques.29,30,38 Bien que l'atrophie cérébelleuse soit documentée chez les alcooliques en raison de déséquilibres électrolytiques, d'une carence en thiamine et d'une diminution de la synthèse des protéines,42 les patients anorexiques sont également susceptibles de souffrir de carences nutritionnelles similaires. De plus, la dysfonction cérébelleuse pourrait être en partie responsable de certains aspects de la psychopathologie de l'AM tels que le comportement rituel et obsessionnel souvent manifesté par ces patients.51 Dans l'étude récente de Solstrand Dahlberg et al. (2017)37, les mesures de contention et d'obsession étaient positivement corrélées avec le volume cérébelleux dans le groupe anorexie, traduisant peut-être le rôle important de cette structure dans la physiopathologie de l'anorexie mentale.
L’augmentation du volume de LCR intracrânien chez les anorexiques29 est conséquence directe de l'hypothèse de Monro-Kellie,52 qui stipule qu'une diminution de l'une des trois composantes intracrâniennes non compressibles (cerveau, sang, LCR) devrait entraîner l'augmentation des autres afin de maintenir un équilibre dynamique. En supposant que le volume sanguin reste relativement constant, l'atrophie des tissus cérébraux entraînera une augmentation du volume du LCR intracrânien total ainsi que des ventricules.
12 1.3.1.1 Morphométrie cérébrale automatisée par des techniques IRM avancées
La mesure de l'atrophie cérébrale et la confirmation que ces changements peuvent être réversibles reposent sur des techniques d'imagerie capables de produire des résultats précis et reproductibles. Il est également important d'unifier la méthodologie et d'éliminer la variabilité liée à l'opérateur, notamment en utilisant des techniques de segmentation automatisées. La morphométrie cérébrale est l'une des techniques développées pour évaluer la morphologie cérébrale de manière objective et fiable.27,28,37,53–56 Nous considérons que la séquence IRM pondérée en T1 MP2RAGE (magnetization-prepared 2 rapid acquisition gradient echo) récemment développée peut actuellement produire des images adéquates pour permettre la morphométrie et segmentation cérébrales automatisées. Cette technique a été validée pour la comparaison de la reconstruction de la surface corticale cérébrale,57 la segmentation automatisée de plusieurs structures cérébrales58 et l'investigation des altérations cérébrales liées à l'âge59. La séquence MP2RAGE a été développée comme une modification de la séquence MPRAGE (magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo) afin de surmonter le problème d'inhomogénéité spatiale dans le champ de transmission sur des images IRM acquises à des intensités de champ élevées. Deux images différentes à deux temps d'inversion différents sont générées puis combinées pour produire des images 3D pondérées en T1 avec une excellente différenciation substance grise/blanche,60 ce qui permet une analyse morphologique du cerveau et la détection d'éventuelles anomalies structurelles.
Ceci est particulièrement important dans le contexte de l'AM pour la segmentation cérébrale pour, d'une part, estimer le volume de différentes structures cérébrales et, d'autre part, isoler ces structures en produisant des masques qui peuvent être superposés sur d'autres séquences pour effectuer de l'imagerie quantitative, par exemple. De plus, les images peuvent être utilisées directement par le logiciel de morphométrie (figure 1) sans manipulation secondaire.
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L'analyse qualitative des images débruitées permet également la détection d'anomalies cérébrales associées à l'AM comme, par exemple, la myélinolyse centropontique.61
Figure 1 Images IRM MP2RAGE (magnetization-prepared 2 rapid acquisition gradient echo) axiales (a,b) et coronales (c,d) d'un sujet anorexique illustrent les images isovoxel 3D T1 produites par cette séquence (a,c) et la capacité d'effectuer immédiatement une morphométrie cérébrale automatisée sur le mêmes images (b,d).
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La capacité de la séquence MP2RAGE de différencier la SG de la SB, en particulier la SG profonde, est supérieure à celle de la séquence T1 MPRAGE standard.62 Le logiciel de segmentation automatisée est donc en mesure d'identifier correctement les différentes structures cérébrales et d'estimer avec précision leur volume. L'un des désavantages de la séquence MP2RAGE est le bruit d'image avec un effet "sel et poivre" dans l'arrière-plan extra-crânien et dans les cavités aériennes intracrâniennes telles que les sinus paranasaux et les cellules mastoïdiennes. Cependant, certaines techniques peuvent être appliquées directement dans le scanner pour générer, en plus d’un contraste uniforme, une image dans laquelle le bruit de fond est supprimé en intra et extra-crânien. Ceci est réalisé au détriment d'une réduction de l'homogénéité du champ, considérée comme faible et acceptable par des radiologues.63 Les images isovoxel 3D T1 débruitées produites ont ainsi un aspect plus habituel pour la lecture radiologique comme illustrée sur la figure 2, permettant une analyse qualitative du cerveau et la détection d'éventuelles anomalies structurelles.
1.3.2 Altérations de la composition cérébrale
Compte tenu des multiples affronts à la structure du cerveau susmentionnés, des changements dans la composition cérébrale des patients anorexiques pourraient être attendus, tels que l'épuisement de la myéline. Ceci pourrait entraîner de nouvelles approches d'imagerie, où l'analyse quantitative et qualitative jouerait un rôle dans l'exploration des altérations cérébrales associées à l'AM. L'analyse quantitative des paramètres de relaxation IRM est une considération évidente. En effet, son objectif inhérent est de mesurer les temps de relaxation caractéristiques de différentes structures cérébrales, qui peuvent à leur tour être utilisées pour estimer les concentrations de constituants cérébraux tels que l'eau64 et la myéline.
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Figure 2 Images IRM 3D T1 débruitées axiales (a,b) et coronales (c,d) obtenues à partir de la séquence MP2RAGE (magnetization-prepared 2 rapid acquisition gradient echo) à travers le centrum semiovale (a), les vallées sylviennes (b), le troisième ventricule (c) et la fosse postérieure (d) montrent une atrophie cérébrale marquée chez une patiente anorexique (36 ans, IMC=10 kg/m2).
16 1.3.2.1 Evaluation de la composition cérébrale par des techniques IRM avancées
Des temps de relaxation IRM T1, T2 et T2 * du cerveau humain normal ont été rapportés pour la première fois pour IRM 3T dans une étude de Wansapura et al. (1999).65 Cela a permis d'établir des valeurs normales de différentes structures cérébrales, tout en mettant en évidence les différences entre les sexes et les régions cérébrales. Une comparaison avec les prévisions théoriques et les valeurs obtenues avec d'autres intensités de champ a ainsi également été possible.66
L'imagerie IRM quantitative a précédemment été utilisée pour étudier un certain nombre de pathologies du SNC telles que l'épilepsie,67 la sclérose en plaques,68–70 et les accidents vasculaires cérébraux.71 Cette technologie a également été largement utilisée pour évaluer les maladies d'autres systèmes d'organes comme le cœur,72 le foie73 et l'appareil locomoteur.74 Cependant, à notre connaissance, ces techniques n'ont jamais été appliquées à l'AM, ni à l'étude de la SB et de la SG dans lesquelles des pathologies pourraient potentiellement être attendues, telles que des altérations de la teneur relative en eau et en myéline.
La concentration de myéline, une substance riche en lipides, peut être estimée de manière fiable en mesurant la fraction d'eau de la myéline (FEM), définie comme le rapport entre les composantes à T2 court de l'eau de la myéline (10-40 ms) et la surface totale de la distribution T2. La FEM a été initialement estimée64,75 sur la base du principe selon lequel l'environnement local dans lequel les molécules d'eau existent affecte leur temps de relaxation T2.76 En raison de son environnement microstructural différent, l'eau entre les couches de myéline a un temps T2 plus court que l'eau non myélinique (>60 ms).77 De même, les temps de relaxation T1 pourraient potentiellement démontrer des altérations dans la concentration de
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myéline,78 ainsi que dans la teneur totale en eau d'une certaine structure cérébrale lors d'un état de déshydratation.
1.4 Objectif de la thèse
Dans l'exposition précédente, il a été fait référence, à plusieurs reprises, à une étude antérieure effectuée par le même auteur29. Certains des patients et témoins ont également été utilisés dans l’étude actuelle. L'étude précédente portait principalement sur l'influence de l'anorexie mentale sur l'atrophie du cerveau et de différentes structures cérébrales clés. Ce travail était donc basé sur la segmentation automatique et les techniques volumétriques comme moyen de discerner l'atrophie cérébrale chez les anorexiques, ce qui a été confirmé.
La prochaine étape logique serait donc de s'appuyer sur ces résultats en utilisant les mêmes techniques avancées d'IRM afin d'étudier les altérations cérébrales liées à la composition cérébrale.
Suivant cette logique, le but de ce travail a été d'étudier les altérations cérébrales associées à l'AM d'un point de vue quantitatif en analysant les temps de relaxation IRM T1, T2 et T2* de différentes structures cérébrales chez des patients souffrant d'AM, ainsi que chez des témoins sains, comme moyen de détecter d'éventuelles réductions dans la concentration d'eau et de myéline. Un objectif plus général de ce travail a été d'approfondir nos connaissances sur l'anorexie mentale et sa physiopathologie en vue de comprendre les aspects neuro-comportementaux de la maladie et d'ouvrir la porte à des possibles approches thérapeutiques pour ces patients fragiles souvent jeunes. L’imagerie médicale, notamment la neuro-imagerie, est également considérée dans la prise en charge des patients anorexiques, par exemple pour la détection rapide de complications liées à l’anorexie mentale, détection de pathologies organiques qui peuvent mimer cette maladie et monitorer les effets du traitement.
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2. Matériel et méthodes
2.1 Sujets
Cette étude rétrospective cas-témoins a été approuvée par le comité d'éthique de notre institution. 46 patients (45 femmes, un homme) se présentant consécutivement à notre institution pour une IRM cérébrale avec suspicion clinique d'AM entre août 2014 et août 2018 ont été considérés pour cette étude. L'AM a été suspectée par l'entourage des patients principalement en raison de leur faible poids corporel. Ces patients ont été hospitalisés dans l'unité des troubles alimentaires aigus de notre établissement, pour des investigations complémentaires, après recommandation d'un médecin de soins primaires, d'un psychiatre non spécialisé dans les troubles alimentaires ou du service d'urgence en raison d'un IMC inférieur à la normale et d'au moins un autre problème somatique comme l'aménorrhée, l'hypokaliémie, la neutropénie ou un épisode de bradycardie. Une IRM cérébrale a été demandé par l'unité de troubles alimentaires aigus comme partie des investigations complémentaires. Les critères d'inclusion dans cette étude comportaient des patients admis pour la première fois dans l'unité des troubles alimentaires aigus à la suite des démarches susmentionnées, absence d'autres comorbidités, âge entre 16 et 50 ans, IMC<18,5 kg/m2 et images IRM de qualité adéquate sans artefacts significatifs qui pourraient interférer avec l'analyse.
Cela a conduit à l'exclusion de huit patients (un de plus de 50 ans, six avec un IMC>18,5 kg/m2 et un en raison d'une qualité d'image inadéquate avec des artefacts dus à une prothèse dentaire). Au final, 38 patients (toutes des femmes; âge moyen : 26,2 ans; tranche d'âge : entre 16,2 et 48,7 ans; IMC moyen, 14,5 kg/m2; intervalle d'IMC : entre 10,0 et 18,4 kg/m2) remplissaient ces critères. Les témoins sains ont été prospectivement scannés et comprenaient 16 femmes volontaires en bonne santé (âge moyen : 28,0 ans; tranche d'âge : entre 22,3 et 34,7 ans; IMC moyen : 20,9 kg/m2; intervalle d'IMC : entre 18,4 et 26,6 kg/m2).
19
Vingt patients et dix témoins de cette étude ont été également inclus dans une autre étude préalable.29 L'étude précédente, par le même auteur et largement citée dans l'introduction et utilisée comme fondement à cette thèse, visait à évaluer l'atrophie cérébrale chez les patients anorexiques et reposait surtout sur des techniques de segmentation et volumétrie automatiques, tandis que l'étude actuelle traite de la détection des altérations de la composition cérébrale liées à l'AM. Les données démographiques des patients et des témoins sont présentées sur le tableau 1.
Tableau 1 Données démographiques des anorexiques et témoins Anorexiques
Moyenne±ES (intervalle)
Témoins
Moyenne±ES (intervalle) p
n 38 16 -
Age (ans) 26,2±9,5 (16,2-48,7) 28,0 ±3,5 (22,3-34,7) 0,292 Poids (kg) 38,3±6,7 (22,0-56,0) 57,6±8,6 (43,0-75,0) <0,001 Taille (m) 1,62±,06 (1,48-1,76) 1,66±0,07 (1,52-1,76) 0,087 IMC (kg/m2) 14,5±1,9 (10,0-18,4) 20,9 (18,4-26,6) <0,001 ES = écart standard; IMC = index de masse corporelle
2.2 Protocole d'imagerie IRM
Un scanner IRM 3T Magnetom Prisma (Siemens Healthcare, Erlangen, Allemagne) a été utilisé pour scanner tous les sujets. Le protocole d'imagerie avait un temps d'acquisition de 43 min 43 s et comprenait une séquence MP2RAGE. La cartographie T1 a été générée automatiquement par la séquence MP2RAGE, basée sur une double inversion-récupération pour produire deux images différentes. Ces images sont ensuite combinées pour créer une image 3D classique pondérée en T1.60 Des séquences de cartographie 2D axiales T2 et 3D sagittales T2* ont été acquises en utilisant respectivement sept et onze temps d'écho différents. Les détails des paramètres techniques de ces séquences sont présentés sur le
20
tableau 2. Le protocole d'imagerie comprenait également les séquences morphologiques conventionnelles suivantes : T2WI axiale, FLAIR 3D sagittale, DWI 2D axiale et MPRAGE 3D sagittale. Des cartographies T1 étaient disponibles pour tous les patients et témoins.
Cependant, en raison de problèmes techniques, des cartographies T2 n'étaient pas disponibles pour un patient et six témoins. De même, des cartographies T2* n'étaient pas disponibles pour un autre patient et les six mêmes témoins.
Tableau 2 Paramètres techniques des séquences de cartographie T1, T2 and T2*
MP2RAGE Cartographie T2 Cartographie T2*
Orientation Sagittale Axiale Sagittale
2D/3D 3D 2D 3D
Résolution (pixels) 256x256 128x100 240x160
Taille du voxel
(mm) 1,0x1,0x1,0 1,8x1,8x4,0 1,5x1,5x1,5
TR (ms) 5.000 3.140 36
TE (ms) 2.88 14; 28; 42; 56; 70;
84; 98
1,80; 3,09; 4,38;
5,17; 6,96; 8,25;
9,54; 10,83; 12,12;
13,41; 15,20; 16,49
AB 4°/5° 180° 7°
TI1 (ms) 700 - -
TI2 (ms) 2,500 - -
Temps
d'acquisition 8 min 22 s 2 min 51 s 4 min 48 s
MP2RAGE = magnetization-prepared 2 rapid acquisition gradient echo; TR = temps de répétition; TE = temps d'écho; AB = angle de bascule; TI = temps d'inversion; ms = milliseconde
2.3 Segmentation automatique et analyse des images
Le prototype MorphoBox a été utilisé pour effectuer la segmentation automatisée du cerveau basée sur la séquence MP2RAGE.56 Le volume intracrânien total est estimé selon la
21
méthode décrite par Fujimoto et al. (2014).57 La classification des tissus et la segmentation du cerveau sont ensuite effectuées à l'aide des images dépouillées de la structure osseuse. Cela génère un masque 3D du cerveau correspondant parfaitement à la cartographie T1 obtenue à partir de la séquence MP2RAGE (car acquis simultanément). Différents labels sont également générés attribuant une valeur différente à chaque composant du masque afin de permettre une identification automatique ultérieure des différentes structures cérébrales. Les structures cérébrales appariées ont été analysées ensemble (figure 3). Afin de permettre de comparer les temps de relaxation de la SB et SG, les structures cérébrales suivantes ont également été analysées ensemble: SG (SG frontale, SG pariétale, SG occipitale, SG temporale, cingulum et insula), SB (SB frontale, SB pariétale, SB occipitale, SB temporale, corps calleux et SB profonde).
Le masque de segmentation basé sur la séquence MP2RAGE a été superposé aux images des cartographies T1, T2 et T2* à l'aide de scripts MATLAB internes (The MathWorks, Inc.). Etant donné que les cartographies T2 et T2* ont été obtenues par différentes séquences, un enregistrement et un ré-échantillonnage des images ont dû être effectués pour corriger des éventuelles discrépances dues aux mouvements de la tête entre les différentes acquisitions. De plus, nous avons dû appliquer une matrice d'orientation appropriée aux cartographies T2 et T2* pour prendre en compte des différences d'orientation et de taille des voxels. Les cartographies T1, produites à partir de la même séquence (MP2RAGE) que les masques, n'ont donc pas nécessité ces opérations. Les masques ont ensuite été érodés (opération morphologique consistant à retirer la couche externe de voxels de chaque composant du masque) afin de réduire le risque d'inclure des voxels voisins de différentes structures cérébrales.
22
Figure 3 Femme de 27 ans (indice de masse corporelle 11,8 kg/m2. (A) Reformatage axial débruité de MP2RAGE (magnetization-prepared 2 rapid acquisition gradient echo) illustrant une différenciation exquise entre la substance grise et la substance blanche ainsi qu'une atrophie cérébrale, mieux appréciée au niveau du lobe pariétal gauche. (B) Segmentation cérébrale automatisée basée sur la séquence MP2RAGE avec différentes couleurs attribuées à différentes structures cérébrales. (C) Les structures cérébrales appariées ont été analysées ensemble comme illustré par les différentes couleurs. Cartographies axiales T1 (D), T2 (E) et T2*. GM = substance grise; WM = substance blanche
23
De plus, des opérations morphologiques, telles que l'ouverture et la fermeture, ont été appliquées aux cartographies T2 et T2* afin de supprimer des valeurs de haute intensité dues au LCR, qui fausseraient les résultats. Les médianes des temps de relaxation ont été utilisées à la place des moyennes pour minimiser l'effet de valeurs extrêmes. Bien que des volumes absolus et relatifs de différentes structures cérébrales aient été générés à partir de la segmentation automatisée, une analyse volumétrique n'entre pas dans le cadre de l'étude actuelle. Le même auteur en a cependant effectué une lors d’une étude précédente.29
2.4 Analyse statistique
Une analyse statistique descriptive a été effectuée pour l'âge, la taille et le poids des patientes et des témoins, y compris l'asymétrie et le kurtosis des distributions. Afin de déterminer si les données étaient distribuées de manière excessivement non normale pour effectuer des tests paramétriques, nous avons utilisé les critères d'asymétrie au-dessus d'une valeur absolue de 2 et de kurtosis au-dessus d'une valeur absolue de 9.79 Si les données n'étaient pas excessivement non normalement distribués, les moyennes des données démographiques ont été comparées par un test T à échantillons indépendants. L'homogénéité des variances entre les groupes a été évaluée par le test de Levene qui, s'il est significatif, conduit à ne pas supposer l'égalité des variances. Si les données étaient distribuées de façon excessivement non normale, les médianes ont été comparées par le test non paramétrique U de Mann-Whitney.
Les moyennes des médianes des temps de relaxation T1, T2 et T2* pour les différentes structures cérébrales ont été comparées entre les groupes (anorexiques et témoins) et à travers les régions cérébrales par un modèle mixte linéaire utilisant une fonction REML (restricted maximum likelihood), avec somme de carrés de type III et en supposant une matrice de
24
covariance diagonale. Ce modèle prend en compte l'absence d'indépendance entre les observations sur un même sujet. Une distribution excessivement non normale des résidus non normalisés a ensuite été vérifiée par la méthode décrite précédemment. Les résultats obtenus après chaque essai de modèle mixte linéaire n'ont été pris en compte que si les résidus n'étaient pas distribués de façon excessivement non normale. Des comparaisons par paires ont ensuite été effectuées par le test T en utilisant la correction de Bonferroni de façon à corriger pour des comparaisons multiples. La méthode Bonferroni a été choisie en raison de sa nature conservatrice pour minimiser le nombre de faux positifs. Si les résidus non normalisés étaient excessivement distribués de manière non normale, les médianes des médianes des temps de relaxation T1, T2 et T2* ont été comparées par le test non paramétrique de Kruskal-Wallis, et des comparaisons par paires ont été effectuées par le test U de Mann-Whitney.
Le seuil de significativité statistique a été défini comme p<0,05 pour tous les tests statistiques. Le logiciel SPSS (Version 22)80 a été utilisé pour effectuer toutes les analyses statistiques.
3. Résultats
3.1 Données démographiques
Le poids corporel et l'IMC ont été significativement plus bas chez les anorexiques que chez les témoins (p<0,001). Aucune différence significative d'âge (p=0,292) ou de taille (p=0,087) n'a été trouvée entre les deux groupes (tableau 1).
3.2 Différences entre anorexiques et témoins
Lors de l'analyse des temps de relaxation T1 des structures cérébrales individuelles, la SG cingulaire a montré des temps de relaxation plus courts chez les anorexiques que chez les
25
témoins (1.379 ms contre 1.393 ms, p=0,045). Les temps de relaxation T2 ont été significativement plus élevés chez les anorexiques que chez les témoins dans les structures cérébrales suivantes : pallidum (59,0 ms vs 55,6 ms, p=0,014), hippocampe (113,1 ms vs 106,8 ms, p=0,019), SG pariétale (98,9 ms vs 93,3 ms, p=0,003) et SG temporale (101,2 ms vs 97,8 ms, p=0,012). Aucune différence statistiquement significative n'a été démontrée pour les temps de relaxation T2* entre les deux groupes lors de l'analyse des structures cérébrales individuelles.
Lors de la comparaison des valeurs de SG et SB entre les anorexiques et les témoins, le temps de relaxation T1 de SB a été significativement plus bas chez les anorexiques (1.365 ms contre 1.374 ms, p=0,009) tandis que le temps de relaxation T2 a été plus élevé dans le groupe anorexique (101,0 ms vs 97,0 ms, p<0,001). Aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée dans les temps de relaxation T2* de la SG entre les deux groupes.
Le temps de relaxation T1 de la SB a été significativement plus bas chez les anorexiques (819 ms vs 829 ms, p<0,001). Nous n'avons trouvé aucune différence dans les temps de relaxation T2 ou T2* de la SB entre les anorexiques et les témoins (tableau 3 et figure 4).
Table 3 Comparaison des temps de relaxation T1, T2 and T2* de la substance grise et substance blanche entre anorexiques et témoins
Anorexiques Moyenne±ET (ms)
Témoins
Moyenne±ET (ms) p
T1 1.365±8 1.374±10 0.009
Substance grise T2 101,0±0.9 97,0±1.6 <0.001
T2* 57,2±0.7 56,4±1.1 0.461
T1 819±4 829±5 <0.001
Substance blanche T2 85,2±0.5 85,9±0.9 0.082
T2* 44,2±0.4 44,0±0.7 0.606
ES = erreur type de la moyenne; ms = milliseconde
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Figure 4 Comparaison des temps de relaxation T1, T2 et T2* de la substance grise corticale cérébrale (A,B,C) et de la substance blanche cérébrale (D,E,F) entre les anorexiques et les témoins (moyenne ± 95% IC de la moyenne; IC = intervalle de confiance; * p<0,05; **
p<0,01; *** p<0,001; NS = non significatif; ms = milliseconde).
3.3 Différences entre régions cérébrales
Nous n'avons pas trouvé de différences significatives entre des régions cérébrales de SG pour les temps de relaxation T1, T2 et T2* lorsqu'ils ont été analysés séparément dans les groupes anorexique et témoin. En général, les régions cérébrales les plus postérieures, à savoir le lobe occipital et le cervelet, ont montré les temps de relaxation T1 les plus courts de toutes les structures cérébrales composées de SG dans les deux groupes. De même, le lobe occipital
27
a également montré les temps de relaxation T2 et T2* les plus courts de toutes les structures cérébrales de SG chez les anorexiques et les témoins. Lorsque l'on considère l'analyse réalisée sur les structures cérébrales composées de SB dans les deux groupes, le corps calleux a montré le temps de relaxation T1 le plus court, et le cervelet les temps de relaxation T1 et T2 les plus longs. Les différences les plus notables dans les valeurs T1 ont été observées entre le lobe occipital (1.268 ms chez les anorexiques, 1.280 ms chez les témoins) et les régions les plus antérieures comme les lobes frontaux (1.377 ms chez les anorexiques, 1.396 ms chez les témoins). La même tendance a été observée dans les temps de relaxation T2 et T2* lors de la comparaison entre les lobes occipital et frontal.
De façon moins frappante mais toutefois de manière significative (p<0,001), les temps de relaxation entre les structures cérébrales de SB différaient également. Les résultats les plus notables montrent que le corps calleux présentait les temps de relaxation T1 (791 ms chez les anorexiques, 801 ms chez les témoins) et T2* (40,0 ms chez les anorexiques, 40,6 ms chez les témoins) les plus courts de toutes les structures de SB alors que la SB cérébelleuse avait les temps de relaxation T1 (870 ms chez les anorexiques, 879 ms chez les témoins) et T2 (90,5 ms chez les anorexiques, 91,5 ms chez les témoins) les plus longs. Ces résultats sont résumés dans la figure 5.
4. Discussion
4.1 Déshydration cérébrale liée à l’anorexie mentale
Notre étude a montré des différences substantielles en IRM 3T entre les temps de relaxation T1, T2 et T2* du tissu cérébral chez les anorexiques et les témoins. Les temps de relaxation T1 de la SG se sont avérés significativement plus courts chez les anorexiques que chez les témoins. Une bonne corrélation entre le temps de relaxation T1 du tissu cérébral et la
28
teneur tissulaire en eau déterminée par gravimétrie et d'autres méthodes validées par IRM a été précédemment décrite.81 Elle suggère ainsi une déshydratation, définie comme une perte de la teneur en eau dans le tissu cérébral, qui pourrait être une explication possible du raccourcissement des temps de relaxation T1 de la SG chez les anorexiques. Par ailleurs, Meyers et al. (2016)82 ont montré que, dans une cohorte de sujets sains, le volume cérébral
Figure 5 Comparaison des temps de relaxation T1 (A,B), T2 (C,D) et T2* (E,F) entre les structures cérébrales de substance grise et de substance blanche chez les anorexiques (barres rouges) et les témoins (barres bleues) (les barres solides représentent la moyenne ± IC 95% de la moyenne, les barres de couleur en gradient représentent la médiane ± l'intervalle interquartile; les comparaisons par paires entre les régions du cerveau sont indiquées par des lettres de la même couleur, deux régions du cerveau partageant la même lettre ne sont pas significativement différentes, deux régions du cerveau sans des lettres en commun sont significativement différentes, seules les lettres de la même couleur doivent être comparées;
GM = substance grise; WM = substance blanche; ms = milliseconde).
29
n’est pas significativement atteint par l'état d'hydratation dans une série de différents états d'hydratation physiologique, ce qui suggère que la déshydratation liée à l'anorexie est probablement plus sévère et se situe en dehors de ce qui pourrait être considéré comme un simple état physiologique transitoire de déshydratation.
Par ailleurs, il a été démontré que la malnutrition et la déshydratation entraînent des changements dynamiques de la structure du cerveau. L'imagerie cérébrale fonctionnelle et les études comportementales ont proposé l’existence de circuits cérébraux liés à l'apprentissage qui peuvent contribuer à la restriction alimentaire dans l'AM. Ces circuits impliquent des régions corticales, striatales, insulaires et frontales qui stimulent l'apprentissage de la récompense et de la punition, ainsi que l'apprentissage des habitudes. Des perturbations dans ces circuits peuvent conduire à un cercle vicieux qui entrave ainsi le rétablissement.83
La déshydratation cérébrale liée à l’AM peut toutefois être abordée de manière différente, notamment pas comme une conséquence mais plutôt comme cause de l’AM. Dans ce contexte, de nombreuses études animales et humaines ont systématiquement identifié l'anorexie secondaire à la déshydratation comme une véritable entité caractérisée par une diminution de l'appétit suite à une déshydratation importante.83–87 L'effet de la déshydratation en général, et plus spécifiquement de la déshydratation cérébrale, peut ainsi conduire à un cercle vicieux dans lequel une décision volontaire de consommer une quantité insuffisante de nourriture et de liquides entraîne une déshydratation et provoque une perte involontaire de l'appétit.
La présence du cercle vicieux sus décrit par rapport à la relation complexe entre l’AM et la déshydratation, en générale mais notamment cérébrale, est, selon nous, un aspect
30
important qui devrait être considéré plus sérieusement dans la prise en charge des patients anorexiques. Pendant l’hospitalisation non psychiatrique d’un patient anorexique due à un problème somatique, l’état d’hydratation du patient sera évidemment évalué et une perfusion intraveineuse sera débutée dans la plupart des cas. Cette intervention dans l’état aigu est cruciale pour rétablir une volémie adéquate le plus rapidement possible. Toutefois, avec l’utilisation de perfusions intraveineuses plus spécifiques, nous pouvons aussi corriger d’éventuels déséquilibres électrolytiques, tels qu’une hypokaliémie ou une hyponatrémie ainsi qu’une alcalose ou acidose métaboliques, et ainsi contribuer à un rétablissement plus rapide et efficace. Ces problèmes d’électrolytes et de pH du plasma sanguin sont souvent trouvés chez les patients anorexiques.88
Selon notre opinion, la logique de la correction de ces déséquilibres dans des situations aiguës ou d’urgence pourrait aussi être appliquée de façon plus générale à la prise en charge des anorexiques. Lors de l’hospitalisation de moyen à long terme dans des unités psychiatriques dédiées aux troubles alimentaires, une attention surajoutée pourrait être donnée à l’importance de garantir, à tout moment, un état adéquat d’hydratation du patient ainsi que d’empêcher l’installation de déséquilibres électrolytiques. Au vu de la relation complexe entre la déshydratation cérébrale et l’AM sus décrite et du potentiel cercle vicieux entre les deux, l’adoption de ces mesures, comme soutient au traitement psychiatrique, pourrait conduire à une prise en charge plus adaptée ainsi qu’à un rétablissement plus rapide de ces patients.
4.2 Perte de myéline cérébrale liée à l’anorexie mentale
Bien que la myéline soit plus abondante dans la SB, une quantité considérable de fibres myélinisées peut être trouvée dans la matière grise corticale.89 Etant donné que le temps de relaxation T1 de la SB était également raccourci chez les anorexiques par rapport aux
31
témoins, ce phénomène observé aussi bien dans la SG que dans la SB, pourrait être dû à une perte de myéline. Il a été démontré auparavant qu'il existe une corrélation entre les temps de relaxation T1 et la microstructure de la SB cérébrale avec des structures composées de grands axones myélinisés telles que les voies corticospinales, celles-ci ayant des temps de relaxation T1 plus longs que les régions composées d'axones plus petits comme le genou et le splénium du corps calleux.90 Cela pourrait probablement s'expliquer par le rapport surface/volume de la myéline, plus faible dans les grands axones, ce qui entraîne moins d'interactions eau- membrane et un taux de relaxation longitudinal (T1) plus long.91 Il est donc concevable que la perte de myéline chez les patients anorexiques pourrait entraîner une réduction du diamètre des axones, ce qui raccourcirait par conséquence le temps de relaxation T1 de la SB et, possiblement, de la SG.
Les temps de relaxation T2 de la SG plus longs trouvés chez les anorexiques pourraient à nouveau s'expliquer par une perte de myéline. L'eau attrapée entre les couches de myéline a un temps de relaxation T2 plus court (20 ms) que l'eau dans les compartiments intra et extracellulaires (80 ms).77 Une concentration plus faible de myéline entraînerait donc des temps de relaxation T2 relativement plus longs. L'absence de différences dans les temps de relaxation T2 de la substance blanche entre les deux groupes pourrait d'une part être due à un mécanisme de protection physiologique, basé sur la préservation de la myéline là où elle est le plus nécessaire ou, d'autre part, à un effet relativement moindre de la perte de myéline en raison de la concentration plus élevée de ce constituant dans la SB du cerveau.
A l'instar du cercle vicieux entre déshydratation et AM précédemment mentionné, un parallèle pourrait être établi entre la perte de myéline mise en évidence chez les anorexiques et les comportements compulsifs et rituels souvent observés chez ces patients. L’AM est un trouble psychiatrique hautement héréditaire18 et associé à des changements de la structure
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intrinsèque du cerveau. La nature précise de ces changements reste incertaine, tout comme leur évolution dans le temps et leur réversibilité lors de la restauration d’un poids normal.
Dans l'étude de neuroimagerie par Miles et al. (2019)92, des changements dans la microstructure de la SB chez des femmes atteintes d'AM de façon aiguë et chez des femmes récupérées d'AM ont été investigués. Des altérations dans le cerveau de ces femmes ont été trouvées. Elles suggèrent une myélinisation atypique et une altération de l'intégrité des axones, ceci établissant un possible lien entre la microstructure modifiée de la SB et la vulnérabilité à développer l'AM. Le fait que la densité d'oligodendrocytes est réduite chez les anorexiques soutient cette hypothèse. Les potentiels mécanismes d'action suggérés par les auteurs comprennent un développement neurologique atypique et une inflammation systémique.
La perte de myéline dans la substance blanche ainsi que dans la substance grise chez les patients anorexiques pourrait être potentiellement confrontée aux altérations de la microstructure de la substance blanche observées par Miles et al. (2019)92 suggérant ainsi, une fois de plus, qu'un mécanisme de rétroaction positive pourrait être en jeu dans l’AM. Cela pourrait également aider à expliquer la raison pour laquelle les anorexiques semblent invariablement tomber dans des habitudes alimentaires anormales et compulsives qui progressent inévitablement avec le temps, à moins qu'une intervention hautement ciblée n'ait lieu. Cette hypothèse est soutenue par les trouvailles de l'étude de Via et al. (2014)93 dans laquelle une pathologie de la SB chez les patients souffrant d'AM a été identifiée.
Particulièrement, les altérations observées au niveau du faisceau longitudinal supérieur et du fornix (une structure clé impliquée dans la régulation de l'équilibre de l'énergie corporelle et traitement des réponses aux récompenses)94 peuvent être pertinentes pour les symptômes clés de l'AM tels que la distorsion de l'image corporelle ou les altérations de l'équilibre
33
énergétique corporel et des processus de récompense. Les altérations aperçues dans ces deux régions du cerveau reproduisent celles trouvées dans des études antérieures95–97 et soutiennent une pathologie de la SB et de circuits neuronaux spécifiques chez les personnes souffrant d'AM.
Les altérations des temps de relaxation T1 et T2 de différentes structures cérébrales trouvés chez les anorexiques dans notre étude évoquent fortement une perte de myéline de la SB et SG du cerveau. Ceci pourrait éventuellement ouvrir la porte à de nouvelles options thérapeutiques si un parallèle était établi entre l’AM et d’autres maladies caractérisées par une perte de myéline telle que la sclérose en plaques même si, dans ce dernier cas, il s’agit d’une destruction de la myéline et non pas d’une déplétion de myéline comme dans l’AM. Plusieurs études ont exploré la possibilité de remyélinisation d’axones endommagés par la perte de la couche protectrice de myéline. Malgré les défis considérables de cette possibilité, des progrès ont été faits dans ce domaine. Il y a actuellement un réel espoir que des chercheurs s’approchent de plus en plus à une thérapie efficace98 avec même la possibilité de régimes neuro-régénérateurs99.
Plus spécifiquement dans le domaine des troubles alimentaires et dans le cadre de développements récents dans le domaine de la génétique, un gène potentiellement responsable des comportements alimentaires pathologiques a été identifié (Cyfip2).100 Les chercheurs de cette étude ont également découvert un réseau d'autres gènes qui seraient également liés à des troubles alimentaires, gènes qui sont impliqués aussi dans le processus de myélinisation. Ce développement pourrait ainsi aider à développer de nouveaux traitements pour des troubles de l'alimentation, notamment l'anorexie mentale. Selon le responsable principal de l’étude,100 compte tenu que des changements dans le cerveau ont été identifiés suite à l'hyperphagie
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boulimique qui prédisaient une diminution de la myélinisation, la promotion thérapeutique de la remyélinisation peut représenter une nouvelle voie de traitement pour favoriser la récupération des comportements alimentaires négatifs dans les troubles alimentaires.
4.3 Différences régionales de la composition cérébrale
Des différences substantielles ont été trouvées dans les temps de relaxation T1, T2 et T2* entre les différentes régions du cerveau, à la fois chez les anorexiques et chez les témoins. Comme supposé, nous avons trouvé des différences très importantes entre les temps de relaxation de la SG et SB. Pourtant, cette analyse n'a pas été menée pour étudier ces différences qui étaient prévisibles mais, plutôt, pour générer des valeurs de référence, en particulier dans le groupe témoin composé de femmes en bonne santé. Les résultats de notre étude concernant les temps de relaxation T1 et T2 de SG et SB dans le groupe témoin, sont similaires à ceux obtenus par Wansapura et al. (1999) 65 chez des femmes en bonne santé (T1 SG : 1.374±10 vs. 1.393±16, T2 SG : 97,0±1,6 vs. 99±2,0; T1 SB : 829±5 vs. 893±13, T2 SB : 85,9±0.9 vs. 78,4±0,9).
L'analyse la plus pertinente, examinant les variations des temps de relaxation suivant les différentes régions du cerveau, histologiquement similaires (SG et SB), a révélé que les plus grandes différences entre les temps de relaxation T1, T2 et T2* étaient observées entre le lobe occipital et les régions plus antérieures du cerveau. Cela est probablement dû à la concentration plus élevée de fer dans la région occipitale,101 raccourcissant les temps de relaxation longitudinale et transversale. Dans le cerveau, il est reconnu que les dépôts de fer intéressent particulièrement le pallidum, puis le mésencéphale. Afin de confirmer et de renforcer notre hypothèse, une analyse séparée a été réalisée comparant le temps de relaxation T1, T2 et T2* de ces structures avec ceux de la SG corticale. L'analyse a montré des temps de
35
relaxation T1, T2 et T2* significativement plus bas au niveau du pallidum par rapport à toutes les autres régions de matière grise (p<0,001), à la fois chez les anorexiques et les témoins. La même tendance a été observée, dans une moindre mesure, au niveau du mésencéphale, avec des temps de relaxation significativement différents comparativement à toutes les autres structures cérébrales, à l’exception du temps de relaxation T2 de la matière grise occipitale dans le groupe témoin. Ceci confirme ainsi que les variations régionales de la teneur en fer sont responsables des différences observées dans les temps de relaxation. Inversement, les différences moins frappantes observées entre les structures composées essentiellement de SB pourraient être dues à la plus faible contribution de la teneur en fer au temps de relaxation de la SB.102
4.4 Le rôle de l’imagerie médicale en générale dans la prise en charge des patients anorexiques
Notre étude se base sur des aspects très spécifiques du rôle de l’imagerie médicale dans la détection d’altérations cérébrales liées à l’AM. Toutefois, une approche plus générale pourrait être considérée par rapport à l’utilité de l’imagerie médicale dans la prise en charge des patients anorexiques. L’imagerie médicale se révèle être un outil intéressant dans la prise en charge de l’AM, concernant notamment 4 aspects: l’identification de pathologies somatiques que peuvent mimer l’AM, le diagnostic des complications organiques liées à l’AM, le monitorage d’un éventuel traitement pour s’assurer de la résolution des anomalies cérébrales liées à l’AM et, possiblement le plus important, la possibilité de thérapies basées sur l’imagerie médicale.
De rares cas de pseudo AM ont été décrits dans des pathologies somatiques, mimant un trouble alimentaire. L’identification de ces cas est évidemment très importante, d’une part
