Place de la chirurgie dans la prise en charge des métastases pancréatiques des cancers du rein

Progrèsenurologie(2014)24,307—312

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ARTICLE ORIGINAL

Place de la chirurgie dans la prise en charge des métastases pancréatiques des cancers du rein

Impact of surgery in management of pancreatic metastases of renal cell cancer

J. Bertrand

, B. Saint-Aubert , E. Joly , C. Philippe , F. Quenet , S. Carrere , P. Rouanet , J. Domergue

InstitutducancerdeMontpellier(ICM),208,avenuedesApothicaires,34298Montpellier cedex5,France

Rec¸ule8mars2013;acceptéle24septembre2013 DisponiblesurInternetle25octobre2013

MOTSCLÉS Cancerdurein; Métastases pancréatiques; Chirurgie; Thérapiesciblées

Résumé

Introduction.—Lecancer du rein estun cancerfréquent enaugmentation. Les métastases pancréatiquesdescancersdureinsontrares.L’objectifdecetteétudeétaitd’évaluerlasurvie globalechez despatientsopérésdemétastases pancréatiquesdecancerdurein auseinde l’institutducancerdeMontpellier(ICM).

Patientsetméthodes.—De2000à2012auseindel’ICM,nousavonsétudiérétrospectivement lespatientsayanteuunechirurgiecurativedemétastasespancréatiquesetleursuiviavecla miseounonsousthérapieciblée.

Résultats.—Trente-huitpatientsontétéprisenchargedansnotrecentrepourdesmétastases pancréatiquesdecancerdurein.Douzepatientsontsubiunerésectionpancréatiquepourdes métastasesmétachrones.Quatrepatients(33,3%)étaientenvieaprèsavoirétéopérésdeleurs métastasespancréatiques,toussanstraitementmédicamenteuxadjuvantetenrémission.Sur ces12patients,6onteudesthérapiesciblées(50%)dufaitd’uneprogressionmétastatique, 5sontdécédésetle6^eétaitenprogressionsousthérapiecibléeparTKI.Ledélaimoyenentre l’apparitiondesmétastasesetledécèsétaitde89,9mois,quandunechirurgiecurativepan- créatiqueétaitréalisée.Silespatientsn’étaientpasopérés,ledélaimoyenentreapparition desmétastasesetledécèsétaitde33,1mois(p=0,004).

∗Auteurcorrespondant.

Adressese-mail:j.bertrand06@laposte.net,jbertrand06@hotmail.com(J.Bertrand).

1166-7087/$—seefrontmatter©2013ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2013.09.028

Conclusion.—Le traitementchirurgical des métastases pancréatiques quand il est possible permettraitd’augmenterl’espérancedeviedespatients,voired’amenerdespatientsenrémis- sion.D’autresétudessontnécessairespourévaluerl’impactdesthérapiescibléesdanscette indication.

Niveaudepreuve.—5.

©2013ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Renalcellcancer;

Pancreatic metastases;

Surgery;

Targetedtherapies

Summary

Introduction.—Incidenceofrenal cellcarcinoma(RCC)isincreasing overthe25lastyears.

PancreaticmetastasesofRCCarerare.Theaimofthisworkwastostudyoverallsurvivalof patientsoperatedforpancreaticmetastasesofRCCinMontpelliercancerinstitute.

Patientsandmethods.—Between2000and2012,aretrospectivemonocentricstudywasper- formed atMontpellier cancer institute.We evaluated the outcomesof curativepancreatic metastasesfromrenalprimaryandtheimpactoftargetedtherapies.

Results.—Thirty-eightpatientsweretreatedinourcenterforpancreaticmetastasesofRCC.

Twelvepatientshadacurativesurgeryofmetachronouspancreaticmetastases.Fourpatients werewithoutrecurrenceafter pancreaticresection(33.3%).Nonehadadjuvanttherapy.Six patients were treated by targeted therapies, because ofmetastatic progression. Five of6 died,thesixthevolvedwithtargetedtherapiesbythyrosinekinaseinhibitor.Averagedeadline between appearance ofmetastases anddeath was 89.9months for operated patients. Ave- ragedeadlinebetweenappearanceofcmetastasesanddeathwas33.1monthsfortheothers (P=0.004).

Conclusion.—Surgicaltreatmentofpancreaticmetastasesshouldincreaselifeexpectancyof patients.Othersstudiesarenecessarytoprovetheimpactoftargetedtherapiesinmetastatics patientsinthisindication.

Levelofevidence.—5.

©2013ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Le cancer du rein est en augmentation depuis les 25dernières années, plus importante chez les hommes (+1,8%)quechezlesfemmes (1,6%).L’incidenceestesti- méeà 10542cas enFranceen2010avecunemortalitéde 3788décès[1].

Vingt à 30% des cancers du rein sont d’emblée méta- statiqueset40à50%despatientsopérésvont développer desmétastasesaprèsréalisationd’unenéphrectomieélar- gie,avecuntauxdesurvieà5ansinférieurà10—15%chez lespatientsmétastatiques[2,3].

Lepancréasestunsitedemétastaseraremaisclassique dansl’histoire naturelledu cancerdurein; 0,25à3%des tumeurs pancréatiques sont des métastases de cancer du rein[4].Lestumeursquimétastasentleplusauniveaupan- créatiquesontlescancersdurein,lecancerpulmonaire,le carcinomelobulaireinfiltrantdusein,lecarcinomecolorec- tal,puislemélanomeetlessarcomesdestissusmous.Les métastasespancréatiquesdecancerdureinsontfréquem- mentununiquesitemétastatique,quiapparaîtàdistance dela néphrectomie [5].Le mécanisme dediffusion dela maladieestmalconnu.

L’objectifdecetteétudeétaitd’évaluerlasurvieglobale chezdes patients opérés demétastases pancréatiquesde cancerdureinavecl’apportdesthérapiescibléesàl’institut ducancerdeMontpellier(ICM).

Patients et méthodes

Une étude rétrospective monocentriqueà l’ICM de2000à janvier 2013a été réalisée, incluant tous les patients atteints de métastasespancréatiques de cancersdu rein, qu’ellessoientsynchronesoumétachrones.Certainsdenos patientsonteudesprisesenchargeinitialesdansd’autres centreshospitaliersavantdenousêtreadressés.

Deux groupes ont été individualisés: le groupe des patientsopérésd’unechirurgiecurativedesmétastaseset le groupe des maladesnon traitéschirurgicalement à but curatif.Nousnoussommesintéressésauxpatientsayantsubi une chirurgiecurativedu pancréasetàleur deveniravec l’utilisationounondesthérapiesciblées.

Les2groupes ont été considérés comme 2échantillons indépendants.LetestdeStudentaétéutilisépourlesvaria- blesqualitativesetletestdeChi²(ouletestexactdeFischer pourlespetitséchantillons)pourlesvariablesquantitatives.

Lap-valueétaitsignificativequandinférieureà0,05.

Touteslesanalysesstatistiquesontétéréaliséesenuti- lisant le logiciel BiostaTGV^® (BiostaTGV, faculté Jussieu Paris-VI,France).

Résultats

Nousavonssuividansnotrecentre38patientsprisencharge pourdesmétastasespancréatiquesdecancerdureinentre

Chirurgiedanspriseenchargedesmétastasespancréatiquesdescancersdurein 309 Tableau1 Comparaisondes2groupesdepatients,opérésounondemétastasespancréatiques.

Patientsopérésde métastasespancréatiques (n=12)

Patientsnonopérésde métastases

pancréatiques(n=26)

p

Sexe 0,30

Homme 6(50%) 18(69,3%)

Femme 6(50%) 8(30,7%)

Âgeaudiagnosticenannées (moyenne)

52,1 58,4 0,08

Typeanatomopathologique 1

Cellulesclaires 12(100%) 24(92,3%)

Carcinomesarcomatoïde 0(0%) 1(3,8%)

Sarcomerénal 0(0%) 1(3,8%)

Néphrectomieaudiagnostic 12(100%) 23(88,5%) 0,54

Délaiapparitionmétastase enmois(moyenne)

79,6 71,1 0,74

Délaiapparitionmétastase pancréatiqueenmois (moyenne)

91,5 87 0,86

2000et2012.Vingt-troissur38(60,5%)étaientdeshommes et 15/38 (39,5%) des femmes. Trente-six sur 38 (94,7%) des patients suivis étaient atteints d’un carcinomeà cel- lules claires, les2autresétaient atteints d’un carcinome sarcomatoïderénaloud’unsarcomerénal.

Trente-cinq patients (92%) ont subi une néphrectomie première. Douze patients (31,6%) étaient métastatiques d’embléelorsdudiagnostic.Ledélaidesurvenuedeméta- stases du cancer du rein dans notre série était de 0à 312mois(moyenne73,8mois)avecundélaipour lasurve- nuedesmétastasespancréatiquesde0à312mois(moyenne 88,4mois).Lesgroupesétaientcomparables(Tableau1).

Dix-huitpatientsontétéopérés,dont2dechirurgiepal- liative car symptomatiques (cœlioscopie exploratrice, et dérivation biliodigestive etgastrojéjunale). Les 16autres, opérésdemanièrecurative (42,1%),onteudes chirurgies extrapancréatiques(4) puis ontévolué au niveaudu pan- créassanschirurgiepossible(patientspolymétastatiquesou étatgénéraldupatient).Leschirurgiesextrapancréatiques ontétéàtypedethyroïdectomietotale,delobectomiepul- monaireetdenéphrectomiescontrolatéralespartiellesou élargiespourles2dernierspatients.

Douzepatients(31,5%)ontsubiunechirurgiecurativede métastasespancréatiquesmétachrones decancerdurein.

Les patients ont eu, une splénopancréatectomie caudale (6/12soit 50%), une duodénopancréatectomie céphalique (5/12soit 41,7%) ou une duodénopancréatectomie totale (1/12soit8,3%).Leslésionsmétastatiques pouvaientêtre multipleslorsdel’exérèsesurlepancréas,sanslocalisation préférentielle.Sixpatients(50%)ontétéopérésàdemul- tiplesreprises demétastasesuniquessurd’autresorganes (rein,pancréas,poumon,musclepectoral).Iln’yavaitpas demortalitépériopératoire.

Cinq patients étaient en vie (41,7%) dont 4en rémis- sion (33,3%) après le traitement chirurgical pancréatique et sans traitement médicamenteux adjuvant. Le dernier avait undélaientre apparitiondes métastases et le suivi de 14mois et était actuellement traité sous sunitinib en progression. Six patients ont eu des thérapies ciblées; le

délaimoyenentremisesousTKI etdécès étaitde33mois (Tableau2).

Lesthérapiesciblées ontétéinstauréesencasdepro- gressionmétastatiquedespatientsetnonenadjuvantjuste aprèsl’intervention.

Chez les patients opérés, le délai moyen entre l’apparitiondesmétastasesetledécèsétaitde89,9mois.

Pourlesautrespatients,ledélaimoyenentreapparitiondes métastasesetledécèsétaitde33,1mois(p=0,004).

Discussion

L’exérèse chirurgicale de la tumeur rénale primitive et des métastases reste le seul traitement à visée cura- tive, puisque la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées n’ont pas prouvé leur efficacité à être curatif [6]. Les résections de métastases pancréatiques peuvent se faire de manière standard, par duodénopan- créatectomiecéphalique,oupancréatectomiecaudale.Des résections atypiques ont aussi pu être envisagées selon certains auteurs, comme des énucléations, des pancréa- tectomies segmentaires, des résections de la tête du pancréasavecpréservation duodénale[7—9].La chirurgie demétastasesuniquespancréatiquesdoitêtreréaliséeaussi souvent que possible devant l’amélioration de la survie globale[10].

Lespatientsquiontsubidesrésectionschirurgicalesde métastasespancréatiquesonteuunesurvieglobaleà5ans de29à 35% [11,12]. Notre étudea mis en évidence une surviesemblablepuisquede33,3%.Unintervalleprolongé entrelanéphrectomie etl’apparitionde métastasespan- créatiquesaétéassociéàunpronosticplusfavorable[13].

Les métastases les plus fréquentes du cancer du rein sontlepoumon(50—60%),l’os(30—40%),lefoie(30—40%).

D’autressitesmétastatiquesexistent,commelecerveau,le pancréas,lathyroïde,lesmusclessquelettiquesoulestissus mous[14].Nousavonssuividans notrecentre400patients de2000à2012avecuncancerdureinmétastatiqueetnous

J.Bertrandetal.

Tableau2 Suividespatientsaprèschirurgiepancréatique.

Délai

néphrectomie-métastases pancréatiques(mois)

Surviesansrécidive aprèschirurgie pancréatique(mois)

Délaimétastases pancréatiques/décès (enmois)

Rémission? Misesous immunothérapie ILouTKIou inhibiteurde mTOR(ImTOR)

Délai traitement médical/décès (mois)

Patient1 108 60 108 Non IL 33

Patient2 39 24 102 Non ILetTKI 48

Patient3 108 32 78 Non TKIetImTOR 30

Patient4 83 54 — Oui(54mois) Non NA

Patient5 48 31 — Oui(16mois) Non NA

Patient6 156 8 36 Non Non NA

Patient7 24 2 — Oui(2mois) Non NA

Patient8 19 74 144 Non TKI 35

Patient9 33 11 104 Non ILetTKI 56

Patient10 228 4 57 Non TKI 51

Patient11 132 12 — Oui(44mois) non NA

Patient12 120 4 — Non TKI —

NA:nonapplicablecarlespatientsn’ontpaseudetraitementmédicamenteux.

Chirurgiedanspriseenchargedesmétastasespancréatiquesdescancersdurein 311 avonsobservéunefaibleprévalencedeslocalisationsméta-

statiquespancréatiquespuisque surla mêmedurée,9,5% denospatientsétaientatteintsdelésionssecondairespan- créatiques.Grassietal.retrouventdansleurétudesurles cancersdureinmétastaiques,7%depatientsavecdesméta- stasespancréatiques[15].

Le mécanismededisséminationdes cancersdureinau pancréasa été l’objet decontroverse bienque le cancer dureinaitune tendanceàunedisséminationveineuseou lymphatique. La dissémination hématogène se ferait par la préexistence des shunts porto caves. La dissémination lymphatique se feraitde manière rétrograde via les lym- phatiquesallantsdelatêtedupancréasàlafacedorsalede l’artèrerénale[13].

Laplupartdesmétastasespancréatiquesontétédiagnos- tiquées sur desbilans tomodensitométriques dans le suivi des patients;ces patientsneseplaignaient pasdesignes fonctionnelsà typede douleurs,oud’ictère. Ànoter que dansnotreétude2patientsonteudesrécidivesdiagnosti- quéessurdeshémorragiesdigestives.

Encasdelésionsnonrésécables,seulsdestraitements palliatifsontétéinstituésdanslebutd’améliorerlaqualité devie.Zerbietal. ontrapportéune médianede survieà 27moischezdespatientsquin’ontpaspusubirderésection enraison d’un envahissement locorégional etqui ont été traitésparimmunothérapie. Lasurvieglobale à2et5ans étaitrespectivementde59et47%[16].

Dans une série de cancers du rein métastatiques au pancréas, Konstantinidis et al. n’ont rapporté en analyse univariée,aucunimpactdunombredemétastasespancréa- tiques,delataille, dela localisationdans lepancréasou d’unerésectionR1surlasurvieglobale[17].

En cas d’impossibilité de résection chirurgicale, l’immunothérapie a été largement utilisée pendant de nombreuses années en première ligne de traitement.

Le taux de réponse était faible (5à 20%) et la médiane de survie était de 12mois approximativement [18]. De nouvelles molécules ont mis en évidence leur efficacité sur lescancers durein métastatiques, tels lesinhibiteurs de tyrosine kinase (sunitinib, sorafenib), les anti-VEGF (bevacizumab) ou les inhibiteurs de mTOR (temsirolimus, everolimus). Les traitements sont décidés en fonction du risque MSKCC, du type de tumeur et des traitements antérieurs.Deuxétudesdephase2ontrapportéuntauxde réponsede34à40%deplusenutilisantlesunitinibversus l’IFN ␣ [19]. Une étude rétrospective sur 15patients de Medioni en2009retrouvait une réponse selon les critères RECISTde 34% chezdespatients ayant uncancer durein avecdesmétastasespancréatiquesrecevantuntraitement par sunitinib avec unsuivi de 20mois [20]. Nous n’avons eu dans notre étude, aucun patient en rémission sous thérapie ciblée après avoir subi une chirurgie curative de métastases pancréatiques. L’apport des TKI est donc à réévaluer sur des études prospectives de plus grand effectif.

Pour les groupes MSKCC de pronostic favorable ou intermédiaire, le sunitinib est recommandé en première intention, ou l’association IFN ␣-bevacizumab. Pour le groupedepronosticdéfavorable,letemsirolimusestrecom- mandéenpremièreintention.Lesorafenibestindiquéen2^e ligne.Pourlespatientsayanteuplusieurslignesdetraite- ment,l’everolimusestrecommandé[5].

Des traitements alternatifs existent pour traiter les lésions pancréatiques de cancer du rein, tel la radiofré- quence.Celle-cin’estpasdénuéederisqueavecunrisque delésionthermiquedelavoiebiliaireprincipale,duduodé- num,ducôlontransverse,delaveineporte,depancréatite aiguë nécrosante, de fistule pancréatique [21]. Elias a rapporté2casdepatientsavecmétastasesmultiplesdupan- créas traitées par radiofréquence avec pancréatite aiguë nécrosantedans lessuitesetdestructionmassive detissu pancréatiquesain[22].

Notreétudeprésentedeslimites;elleesttoutd’abord rétrospective. Certains patients ont été initialement pris en charge dans d’autres centres; la variation des prises encharge était doncimportante. Certains patients inclus ont été traités par de l’immunothérapie et n’ont pas pu être traité par des TKI (ceux-là n’étant pas encore com- mercialisés);lestraitementsentrelespatientsétaientdonc hétérogènes.Nousavonségalementdespatientsperdusde vuequenousavonsconsidérécommedécédésàladatede point.

Conclusion

Les métastases pancréatiques de cancer du rein sont rares. Dans notre série, 42,1% des patients ont pu être opérés de manière curative et 33,3% des patients opérés de métastases pancréatiques de cancer du rein étaient en vie 5ans après l’apparition des métastases.

La survie globale moyenne après apparition des méta- stases était bien plus importante chez lespatients ayant subi une chirurgie curative (89,9mois versus 33,1mois p=0,004).

Quand la situation carcinologique le permet, réaliser l’exérèse de toutes les métastases résécables améliore- rait lasurvie globale dupatient etnotamment encas de métastases pancréatiques. L’apport des thérapies ciblées semblerait modeste dans ce contexte pour permettre la rémission de la maladie chez ces patients ayant eu une chirurgiepancréatique;ces résultatssont àconfirmerpar d’autresétudes.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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