Article
Reference
Médecine interne hospitalière : l'année 2012 en revue
JOHN, Gregor Raphaël, et al.
Abstract
In an era in which primary and secondary prevention have important implications for public health and health care costs, a series of publications and guidelines give added weight or precision to current medical practice in the fields of hospital based internal medicine. This article presents a selective review of new guidelines and therapeutic options for areas of cardiovascular disease, pulmonary disease, gastroenterology and oncology.
JOHN, Gregor Raphaël, et al . Médecine interne hospitalière : l'année 2012 en revue. Revue médicale suisse , 2013, vol. 9, no. 370, p. 193-198
PMID : 23413649
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:98794
nouveautés en médecine interne générale 2012
G. John P. Darbellay M. Drepper H. Spechbach M. Becerra
Fosenbauer A. Perrier S. Carballo
pathologiescardiovasculaires
L’association de statine et diabète de type II signale-t-elle un changement de paradigme ?
Les statines représentent une des classes de médicaments les plus prescrites, notamment en raison d’un seuil cible de LDL-cholestérol continuellement revu à la baisse. Suite à la publication de l’étude JUPITER, quelques études ont décrit une augmentation du risque de diabète de type II sous statine, poussant en 2012 la Food and Drug Administration (FDA) à im- poser un avertissement sur les emballages.1
Une cohorte rétrospective de plus de 150 000 femmes méno- pausées démontre une augmentation de cas de diabète sous statine après un ajustement extensif (HR : 1,71 ; IC 95% : 1,61- 1,83).2 Il s’agissait de cas de diabète autorapportés. Il est donc possible que la différence observée soit due au fait que les patients sous statine soient plus fréquemment dépistés. Cette étude rejoint cependant plusieurs publications et méta-ana- lyses sur le sujet. L’augmentation du risque est identique quelle que soit la statine utilisée, et indépendante des antécédents cardiovasculaires.
L’association statine-diabète relance le débat sur le bénéfice des statines en prévention primaire. Dans une analyse post hoc de l’étude JUPITER, les auteurs tentent de calmer les inquiétudes.3 Ils démontrent une augmentation du risque de diabète significative uniquement pour les patients présentant un facteur de risque préalable de diabète : intolérance au glucose, obésité, HbA1c L 6%, ou un syndrome métabolique. Par ailleurs, la diminution du risque composite d’infarc- tus du myocarde, d’AVC, d’angor instable, de revascularisation artérielle, ou de mort d’origine cardiovasculaire, dépasse celui de développer un diabète. Ainsi, l’augmentation modeste de cas de diabète, chez les patients déjà à risque au début de l’étude, entache d’autant moins le bénéfice global des statines que ce bénéfice est retrouvé chez les 486 patients qui ont développé un diabète dans l’étude. En raison de l’arrêt prématuré de l’étude JUPITER ainsi que l’absence de suivi à long terme, il est probablement difficile d’extrapoler le bénéfice net à long terme dans cette indication.
En conclusion, le risque de diabète sous statine est faible et ne doit pas en limiter la prescription dans les indications reconnues. Cependant, le risque/bé- néfice des statines doit être soigneusement discuté en prévention primaire, sur- tout chez les patients à bas risque cardiovasculaire et/ou à risque préexistant de Hospital based internal medicine in 2012
In an era in which primary and secondary pre- vention have important implications for pu- blic health and health care costs, a series of publications and guidelines give added weight or precision to current medical practice in the fields of hospital based internal medicine.
This article presents a selective review of new guidelines and therapeutic options for areas of cardiovascular disease, pulmonary disease, gastroenterology and oncology.
Rev Med Suisse 2013 ; 9 : 193-8
A l’ère où les préventions primaire et secondaire ont d’impor
tantes implications sur la santé publique et les coûts de la santé, une série de publications et de recommandations vien
nent étayer la pratique de la médecine dans les domaines de la médecine interne hospitalière. Cet article présente une revue sélective des nouvelles recommandations et d’options thé ra
peutiques pour des pathologies cardiovasculaires, pulmo nai
res, gastroentérologiques et oncologiques.
Médecine interne hospitalière : l’année 2012 en revue
Drs Gregor John, Pauline Darbellay, Michael Drepper, Hervé Spechbach, Maria Becerra Fosenbauer et Sebastian Carballo
Pr Arnaud Perrier
Service de médecine interne générale HUG, 1211 Genève 14
sebastian.carballo@hcuge.ch
diabète. L’élucidation du mécanisme physiopathologique et l’identification de statine à potentiel diabétogène moindre permettront peut-être d’affiner les recommandations.
Quelles sont les nouveautés dans les recommandations pour l’insuffisance cardiaque ?
La Société européenne de cardiologie (ESC), en colla- boration avec la Heart Failure Association, a publié en 2012 ses nouvelles recommandations de prise en charge de l’in- suffisance cardiaque aiguë et chronique (tableau 1).4 En ce qui concerne le diagnostic, l’utilisation du BNP (brain natriu
retic peptide) est préconisée en plus de la radiographie du thorax et de l’ECG. En cas de symptomatologie non aiguë, le seuil de BNP recommandé pour renoncer à la réalisa- tion d’une échographie cardiaque en cas d’ECG normal est fixé à 35 pg/ml. En aigu, ce seuil est fixé à 100 pg/ml.
Pour l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection abais- sée, les recommandations appellent à une utilisation plus large des antagonistes de l’aldostérone (MRA) qui s’étend aux patients symptomatiques en dépit d’un traitement à dose cible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et de bêtabloquant (BB) (tableau 2). Ceci est basé sur les études EMPHASIS-HF, RALES et EPHESUS, couvrant ainsi tout le spectre des patients insuffisants cardiaques.5-7
Une emphase est également mise sur la réduction de la fréquence cardiaque (FC) par l’utilisation d’ivabradine en cas de persistance d’une fréquence supérieure à 70 bpm en dépit d’un traitement BB, IEC et MRA à dose cible. Ceci se fonde sur l’étude SHIFT, incluant des patients NYHA 2-4, FEVG m 35% (fraction d’éjection du ventricule gauche), avec une FC de repos L 70 bpm sans fibrillation auriculaire (FA), et en majorité déjà correctement traités par des IEC, des BB et des MRA, qui montre un bénéfice significatif sur le nombre d’hospitalisations et de décès en lien avec l’insuf- fisance cardiaque.8 Les recommandations se basent égale- ment sur l’étude BEAUTIFUL.9 L’ivabradine supplante ainsi la digoxine dans les recommandations de l’ESC. Ceci doit être toutefois suivi avec prudence en raison du faible recul dont on dispose avec cette molécule.
En ce qui concerne la resynchronisation cardiaque (CRT),
son indication s’étend aux patients avec une bonne qualité de vie et une espérance de vie L 1 an, en rythme sinusal (RS) avec une FEVG m 30% et un QRS M 120 ms d’aspect bloc de branche gauche (BBG), dès la classe NYHA 2. Ceci est fondé sur les études MADIT-CRT et RAFT.10,11 A noter toutefois que les patients inclus dans ces deux études avaient en moyenne 66 ans et que seule l’étude RAFT, qui a inclus des patients à l’insuffisance cardiaque plus sévère, ainsi qu’en témoigne la mortalité plus élevée dans le grou pe contrôle, démontre un bénéfice en termes de mortalité.
Une place réduite est laissée aux modifications des ha- bitudes de vie, en l’absence de nouvelles évidences depuis
Thérapies Indications Bénéfices Classes de recommandation
Antagonistes de l’aldostérone FEVG m 35%, NYHA 2-4, IEC et BB à dose cible Mortalité et hospitalisations IA (éplérénone/spironolactone)
Ivabradine RS L 70/mn, FEVG m 35%, NYHA 2-4 Hospitalisations IIa-B
IEC, BB et MRA à dose cible
CRT/BBG QRS M 130 ms, NYHA 2, RS, FEVG m 30% Mortalité et hospitalisations IA
Espérance de vie avec bon status fonctionnel L 1an
CRT/BBG QRS M 120 ms, NYHA 3-4, RS, FEVG m 35% Mortalité et hospitalisations IA
Espérance de vie avec bon status fonctionnel L 1 an
CRT/non BBG QRS M 150 ms, FEVG m 35% si NYHA 3-4, Mortalité et hospitalisations, IIa-A
FEVG M 30% si NYHA 2 incertain
Espérance de vie avec bon status fonctionnel L 1 an
FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; NYHA : New York Heart Association ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; BB : bêtabloquants ; MRA : antagonistes de l’aldostérone ; CRT : resynchronisation cardiaque ; BBG : bloc de branche gauche.
Tableau 1. Quelques nouveautés dans les recommandations de la Société européenne de cardiologie pour le traitement de l’insuffisance cardiaque
(Adapté de réf. 4).
Doses de départ Doses cibles Inhibiteurs de l’enzyme de convesrion
Captopril 3 fois 6,25 mg/jour 3 fois 50 mg/jour
Enalapril 2 fois 2,5 mg/jour 2 fois 10 à 2 fois 20 mg/jour Lisinopril 2 fois 2,5 1 fois 20 à 1 fois 35 mg/jour
à 2 fois 5 mg/jour
Ramipril 1 fois 2,5 mg/jour 2 fois 5 mg/jour Bêtabloquants
Bisoprolol 1 fois 1,25 mg/jour 1 fois 10 mg/jour
Carvédilol 2 fois 3,125 mg/jour 2 fois 25 à 2 fois 50 mg/jour Métoprolol 1 fois 12,5 à 1 fois 200 mg/jour succinate (CR/XL) 1 fois 25 mg/jour
Nébivolol 1 fois 1,25 mg/jour 1 fois 10 mg/jour Antagonistes du récepteur de l’angiotensine II Candesartan 1 fois 4 à 8 mg/jour 1 fois 32 mg/jour Valsartan 2 fois 40 mg/jour 2 fois 160 mg/jour Losartan 1 fois 50 mg/jour 1 fois 150 mg/jour Antagonistes de l’aldostérone
Eplérénone 1 fois 25 mg/jour 1 fois 50 mg/jour
Spironolactone 1 fois 25 mg/jour 1 fois 25 à 1 fois 50 mg/jour Tableau 2. Doses cibles des traitements pharmaco- logiques de l’insuffisance cardiaque
2008, à l’exception de l’exercice aérobie régulier (30 mi- nutes 3 x/semaine à 70% de la FC maximale selon l’étude HF-ACTION) et de l’inclusion dans des programmes mul- tidisciplinaires de prises en charge qui reçoivent une re- commandation IA.12
pathologiespulmonaires
Comment prendre en charge l’asthme ?
Les recommandations du traitement de l’asthme, révi- sées en janvier 2012 et basées sur la British Thoracic Society, maintiennent les b2-mimétiques de courte durée d’action à la demande comme le premier traitement de choix pour l’asthme modéré intermittent.13 Viennent ensuite les cor- ticostéroïdes inhalés (CSI), puis les b2-mimétiques de longue durée d’action (b2LA) et finalement les antileucotriènes ou la théophylline. Ces recommandations ne reconnaissent pas encore de place aux anticholinergiques comme le tio- tropium dans le traitement de l’asthme modéré.
Une étude s’est intéressée aux patients âgés de 18 à 75 ans avec un asthme insuffisamment contrôlé sous CSI et b2LA (défini par un VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) l 80% du prédit après aérosols) et ayant présenté au moins une exacerbation ayant nécessité des CS (corti- costéroï des) systémiques durant la dernière année écou- lée.14 Dans cette étude multicentrique en double aveugle, 912 patients ont été randomisés entre une prise de tiotro- pium 5 mg 1 x/jour et un placebo. Tous les autres traitements de l’asthme étaient admis dans les deux groupes. Les pa- tients sous tiotropium présentaient une amélioration du VEMS mesuré dans les trois heures après les aérosols et du VEMS résiduel de respectivement 86 w 34 ml et 88 w 31 ml (p = 0,01) dans la première partie de l’étude et 154 w 32 ml et 111 w 30 ml (p l 0,001) dans la deuxième. Le délai jus qu’à la première exacerbation asthmatique nécessitant l’intro- duction ou le doublement des CS systémiques au moins pendant trois jours était augmenté de 56 jours dans le groupe tiotropium. Par contre, aucune différence n’a pu être mise en évidence en ce qui concerne la qualité de vie ni le contrôle des symptômes.
Les CSI devraient être administrés au dosage minimum pour obtenir un bon contrôle de l’asthme. L’étude BASALT, randomisée, en aveugle, a analysé 342 patients avec un asthme persistant léger ou modéré bien contrôlé sous CSI seuls, répartis en trois groupes : ajustement du dosage des CSI selon l’appréciation des médecins traitants lors de con- sultations chaque six semaines (114 patients), selon la me- sure du NO (oxyde nitrique) expiré chaque six semaines (115 patients) ou selon une utilisation au besoin des CSI en fonction des symptômes ressentis par le patient (113 pa- tients).15 Il n’y a pas eu de différence dans le délai jusqu’à l’échec de traitement (taux d’échecs de traitement à neuf mois de 22% groupe médecin traitant (IC 97,5% : 14-33), 20%
groupe mesure du NO (IC 97,5% : 13-30) et 15% groupe ajusté par le patient (IC 97,5% : 9-25)), le nombre d’exacerbations, les symptômes, ni le VEMS. L’adaptation des CSI par les médecins traitants est donc tout aussi efficace que par la mesure du NO expiré ou leur modification selon les symp- tômes du patient.
Suite à des préoccupations concernant la sécurité des
b2LA, les recommandations internationales préconisent le sevrage des b2LA après obtention d’un bon contrôle des symptômes sous b2LA et CSI.16 Une méta-analyse a fait une revue de la littérature et a sélectionné cinq études parmi 1497 s’étant intéressées au sevrage des b2LA chez les patients bien contrôlés sous b2LA et CSI.17 Les auteurs concluent que les b2LA ne devraient pas être arrêtés car cela conduit à une diminution de la qualité de vie. Tou- tefois, la faible diminution de la qualité de vie, la courte période de stabilité sous b2LA (quatre semaines), et l’ab- sence de différence sur le nombre d’exacerbations aiguës, d’hospitalisations et de décès sont autant de limites de l’étude. Une tentative de sevrage des b2LA chez les pa- tients asthmatiques bien contrôlés pendant au minimum trois mois sous b2LA et CSI reste donc à envisager, mais devrait se faire sous surveillance.
pathologiesgastroentérologiques
Quelles sont les perspectives dans le traitement de la rectocolite ulcéro-hémorragique ?
L’arsenal thérapeutique concernant la rectocolite ulcéro- hémorragique (RCUH) consiste actuellement en mésalazine, corticoï des, azathioprine et agents anti-TNFa (infliximab et adalimumab). Chez certains patients, la rémission ne peut pas être induite ou maintenue, notamment en raison d’effets secondaires, situation pouvant aboutir en dernier recours à une colectomie totale.18 Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif oral de la janus kinase (JAK) 1 et 3, une tyrosine ki- nase intervenant dans la signalisation de la prolifération lymphocytaire. Une étude multicentrique randomisée pla- cebo contrôlée en double aveugle s’est intéressée à l’effet thérapeutique de 0,5, 3, 10 et 15 mg de tofacitinib deux fois par jour comparés au placebo pour une durée de traite- ment de huit semaines suivie de quatre semaines de sur- veillance. Elle a inclus 195 patients avec une RCUH modé- rée à sévère et échappant souvent au traitement maximal (environ 25% au traitement par corticoïdes et 40% au trai- tement par anti-TNFa). L’issue primaire, une réponse cli- nique à huit semaines se basant sur le Mayo score for ulcera
tive colitis a démontré une différence significative pour les patients traités par 15 mg de tofacitinib. Concernant les issues secondaires, une réponse endoscopique, prouvée par une coloscopie ou une sigmoïdoscopie au début et après huit semaines de traitement, n’a été significative qu’à partir de 15 mg mais une rémission clinique a pu être cons- tatée dès la dose de 3 mg. Des complications infectieuses sérieuses sont survenues chez environ 5% des patients trai- tés par 10 ou 15 mg, tout autre immunosupresseur hormis les corticoïdes ayant été préalablement arrêté. Une éléva- tion réversible du taux du cholestérol LDL et HDL ainsi que des neutropénies non sévères ont été observées.19
En résumé, le tofacitinib pourrait être une molécule pro metteuse chez les patients échappant au traitement standard d’une poussée de RCUH. Par contre, nous ne dis- posons pour l’instant d’aucune information quant à son ef- ficacité et à sa toxicité à long terme dans cette indication.
En revanche, le tofacitinib a été approuvé en août 2012 par la FDA américaine pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Peut-on prévenir la thrombose porte chez les patients atteints de cirrhose hépatique ?
La thrombose porte est une complication fréquente de la cirrhose provoquant un déclin de la fonction hépatocel- lulaire ainsi que des complications liées à l’augmentation de l’hypertension portale, essentiellement hémorragi ques.
Une étude récente s’est intéressée à la prévention de la thrombose porte chez des patients cirrhotiques avancés (CHILD PUGH B7 à C10) non décompensés depuis trois mois et sans carcinome hépatocellulaire ou thrombose porte préexistante.20 Septante patients ont été randomisés à recevoir soit un traitement d’énoxaparine 40 mg 1 x/jour, soit un placebo pendant 48 semaines, suivies d’une année de surveillance clinique. L’apparition d’une thrombose porte était significativement réduite dans le bras énoxapa- rine à 48 semaines et l’effet persistait durant l’année de surveillance après son interruption (8,8% vs 27,7%, p = 0,001).
La mortalité était également significativement réduite à deux ans dans le bras énoxaparine et aucune différence concernant les événements indésirables, notamment hé- morragiques, n’a été observée.20 Même si cette étude de petite taille et unicentrique doit encore être validée, une anticoagulation prophylactique semble être bénéfique chez des patients en stade de cirrhose avancée, surtout en cas de projet de greffe hépatique ultérieur.
pathologiesoncologiques
L’aspirine (acide acétylsalicylique) permet-elle de prévenir tous les cancers ?
Plusieurs études observationnelles et essais randomi- sés ont mis en évidence que la prise à long terme d’acide acétylsalicylique (ASA) peut réduire l’incidence et la mor- talité du cancer colorectal.14,21 Une méta-analyse, regrou- pant huit essais randomisés allant jusqu’à vingt années de suivi, a mis en évidence une réduction substantielle (RR : 0,79 ; IC 95% : 0,68-0,92) de la mortalité associée à tous les cancers dans le groupe sous acide acétylsalicylique.22 La différence en termes de mortalité est statistiquement si- gnificative pour les cancers d’origine digestifs, l’adénocar- cinome pulmonaire et prostatique. Le bénéfice de morta- lité devient significatif après cinq années de prise d’acide acétylsalicylique à 75 mg PO par jour. Rappelons toutefois que ces études n’étaient pas conçues pour analyser la sur- venue des cancers, ni la mortalité associée. En 2012, une méta-analyse a étudié l’effet protecteur de l’ASA sur la survenue de cancers, cette fois à court terme.23 L’analyse comprend 51 essais randomisés, dont 34 études représen- tant 89% des patients, qui documentaient la cause de dé- cès. On note une diminution des décès dus aux cancers avec un OR à 0,85 (IC 95% : 0,76-0,96, p = 0,008), après trois ans déjà de prise quotidienne d’aspirine, et l’OR est en- core davantage réduit à 0,63 après cinq ans. L’ASA semble avoir un effet protecteur contre le cancer colorectal et le lymphome, mais pas contre les cancers gynécologiques.
Tout récemment, Liao et coll. ont mis en évidence une sur- vie plus longue dans le cancer colorectal chez les patients traités par aspirine et porteurs de la mutation PIK3CA, avec un OR à 0,18, (IC 95% : 0,06-0,61, p l 0,001).24 La réfé- rence était les patients porteurs de la mutation PIK3CA
mais non traités par ASA. D’autre part, l’ASA ne semble pas protéger les patients non porteurs de la mutation.
Ces deux méta-analyses ont exclu les résultats de la Wo men’s Health Study (WHS), un essai randomisé en double aveugle avec un suivi de dix années comprenant au total 39 876 participantes, allouées soit au groupe ASA 100 mg/jour un jour sur deux ou au placebo, avec comme analyse secondaire le nombre de néoplasies malignes.25 Cette étude ne met pas en évidence de différence statis- tiquement significative.
L’ASA doit-elle donc être prescrite en prévention primaire et/ou secondaire des adénocarcinomes et autres néopla- sies ? Certainement pas en l’absence d’études prospectives avec un long suivi et conçues pour répondre à la question.
A l’heure actuelle, aucune recommandation en vigueur ne propose l’acide acétylsalicylique dans cette indication.
Implications pratiques Pathologies cardiovasculaires
• Le risque de diabète sous statine est faible et ne doit pas en limiter la prescription dans les indications reconnues.
Cependant, le risque/bénéfice des statines doit être soi- gneusement discuté en prévention primaire
• Le BNP (brain natriuretic peptide) est intégré aux examens diagnostiques de l’insuffisance cardiaque. En l’absence de symptôme aigu, un taux de BNP inférieur à 35 pg/ml exclut l’insuffisance cardiaque sans nécessiter le recours à l’écho- cardiographie. En aigu, ce seuil est fixé à 100 pg/ml
• Dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection abaissée, les recommandations appellent à une utilisation plus large des antagonistes de l’aldostérone (MRA) qui s’étend aux patients symptomatiques en dépit d’un traitement à dose cible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion et de bêtablo- quant
Pathologies pulmonaires
• Pour le traitement de l’asthme, les corticostéroïdes inhalés et les b2 mimétiques de longue durée d’action (b2LA) demeurent les traitements de référence. Les recommandations ne reconnaissent pas encore de place aux anticholinergiques comme le tiotropium
• Une adaptation des doses de corticostéroïdes inhalés basée sur la décision du médecin traitant est aussi effi- cace que l’adaptation basée sur la mesure du NO (oxyde nitrique) expiré
• Une tentative de sevrage des b2LA chez les patients asthmatiques bien contrôlés pendant au minimum trois mois sous b2LA et corticostéroïdes inhalés est à envi- sager, mais devrait se faire sous surveillance
Pathologies gastroentérologiques
• Le tofacitinib pourrait être une molécule prometteuse chez les patients échappant au traitement standard d’une poussée de RCUH. On dispose toutefois de peu de recul
• Il semble être bénéfique de proposer une anticoagulation prophylactique chez des patients en stade de cirrhose avancée, surtout en cas d’un projet thérapeutique ultérieur, notamment de greffe hépatique
Pathologies oncologiques
• A l’heure actuelle, aucune recommandation en vigueur ne propose l’acide acétylsalicylique en prévention primaire et/
ou secondaire des adénocarcinomes et autres néoplasies
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