Médecine interne hospitalière : nouveautés en 2006

M. Nendaz

A. Perrier

Cet article présente un florilège d’études récentes dans des domaines variés qui concernent essentiellement des patho- logies fréquemment rencontrées en médecine interne hospi- talière. Un autre article de ce numéro de laRevue Médicale Suisse fait le point sur les nouveautés en médecine interne ambulatoire. Les auteurs assument l’arbitraire de leurs choix.

En revanche, ils ont tenté – autant que faire se peut – d’éviter les partis-pris dans leurs commentaires.

BRONCHOPNEUMONIE ET BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE

Itinéraire clinique et pneumonie acquise en institution pour personnes âgées

Les résidents d’institution pour personnes âgées sont souvent hospitalisés pour pneumonie. Dans une étude incluant vingt homes canadiens (680 patients de plus de 65 ans), Loeb et coll.¹ont testé la sécurité et la faisabilité d’un itiné- raire clinique(clinical pathway)proposant des critères de prise en charge au home ou à l’hôpital, en le comparant de façon randomisée à la prise en charge habi- tuelle. L’algorithme de l’itinéraire clinique recommandait le traitement d’une in- fection des voies respiratoires inférieures au home si le patient était capable de boire et manger, le pouls était inférieur à 100/minute, la fréquence respiratoire inférieure à 30/minute, la pression systolique supérieure à 90 mmHg et la satu- ration en oxygène supérieure à 92% (90% chez les bronchopneumopathies chro- niques obstructives (BPCO)) avec ou sans oxygénothérapie. Le traitement consis- tait en dix jours de lévofloxacine orale et d’hydratation sous-cutanée si besoin, sous contrôle serré des paramètres, et le résident était transféré à l’hôpital dès qu’un des critères de traitement au home n’était plus rempli. Si le patient devait être hospitalisé, il était recommandé de le faire rentrer au home dès que les cri- tères ci-dessus étaient à nouveau remplis. Le taux d’hospitalisation était plus bas avec l’itinéraire clinique (10% contre 22%), la durée de séjour hospitalier était plus courte (0,79 contre 1,74 jour) et la mortalité était similaire (8% contre 9%).

Des résultats similaires étaient retrouvés quand l’analyse se limitait aux patients avec infiltrat pulmonaire à la radiographie. La réduction de coût était estimée à 1500 US$ par résident, soit une économie globale à l’échelon du pays de plu- Update in hospital medicine 2006

This paper summarizes several important stu- dies published during the previous few years that have an impact on the practice of inpa- tient internal medicine, because they either modify or reinforce current practices. Selec- ted domains include management of com- munity-acquired pneumonia, diagnosis and treatment of stroke, diagnostic and therapeu- tic aspects in cardiology, an update on diag- nostic strategies for pulmonary embolism and various therapeutic novelties.

Rev Med Suisse 2007 ; 3 : 276-85

Cet article résume une série d’études parues durant ces der- nières années et qui, selon les auteurs, sont utiles à une pra- tique de médecine interne hospitalière, soit parce qu’elles sont susceptibles de la modifier, soit, au contraire, parce qu’elles confortent des attitudes déjà établies. Les domaines revus in- cluent la prise en charge de la pneumonie communautaire, le diagnostic et la prise en charge de la maladie cérébro-vascu- laire, quelques aspects diagnostiques et thérapeutiques en cardiologie, les nouveautés sur la stratégie diagnostique de l’embolie pulmonaire, et des aspects thérapeutiques divers.

Médecine interne hospitalière :

nouveautés en 2006

Pr Arnaud Perrier et Dr Mathieu Nendaz

Service de médecine interne générale Département de médecine interne HUG, 1211 Genève 14

arnaud.perrier@medecine.unige.ch

nouveautés en médecine interne

générale 2006

Revue Médicale Suisse

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sieurs millions par an. Dans des études ultérieures, le mê- me groupe a démontré que cette stratégie était bien ac- ceptée des patients et leurs proches,²des soignants³et du personnel administratif.⁴

La généralisation de ces résultats canadiens doit cepen- dant tenir compte de certains paramètres : la taille des ho- mes était relativement importante (plus de cent résidents) et le personnel consistait en au moins un infirmier et sept aides-soignants pour une unité de 30 à 50 résidents ; le traitement consistait en lévofloxacine, médicament pas forcément recommandé en première intention dans nos contrées ; finalement, la motivation d’introduire un tel iti- néraire clinique peut être variable en fonction du système de paiement. En effet, dans les pays où les payeurs sont multiples et différents entre le home et l’hôpital, des ré- sistances risquent de surgir car le surcoût d’un traitement au home peut éventuellement retomber sur un organisme qui ne bénéficie pas des économies réalisées en milieu hospitalier.

Traitement de la pneumonie

Les données scientifiques sur lesquelles repose la durée traditionnelle de l’antibiothérapie des pneumonies d’une à deux semaines sont faibles. Des auteurs néerlandais⁵ ont démontré dans une étude de non-infériorité randomi- sée et contrôlée en double aveugle qu’un traitement de trois jours d’amoxicilline intraveineuse était suffisant et sûr chez les patients immunocompétents souffrant de pneu- monie acquise en communauté de gravité moyenne (score de Fine 110 ou moins), sans épanchement pleural impor- tant, et qui s’amélioraient dès le début du traitement. Ces résultats se confirmaient même si une bactériémie à pneu- mocoques était retrouvée. Si cette étude ouvre des pers- pectives intéressantes, notamment en permettant une di- minution de la pression de sélection sur les germes et des effets secondaires liés aux antibiotiques, elle demande à être confirmée par d’autres travaux incluant plus de patients et utilisant des antibiotiques recommandés en première ligne dans d’autres pays.

Il est fréquemment admis qu’un critère de qualité de la prise en charge d’une pneumonie est l’administration de la première dose d’antibiotique dans les quatre heures suivant l’admission du patient. Deux articles du même numéro de Chest apportent des nuances à ce principe.

Dans une étude prospective⁶de 451 patients non immu- nosupprimés, d’âge moyen de 58 ans, admis pour pneu- monie dans un seul établissement du Tennessee, le délai d’administration d’antibiotiques était certes corrélé avec la mortalité, mais n’était pas un facteur indépendant en analyse multivariée, alors que l’altération du status men- tal et l’absence de fièvre prédisaient la mortalité de manière indépendante. Les auteurs suggèrent ainsi que le délai avant l’administration d’antibiotiques est plus le reflet de la présence de comorbidités rendant la présen- tation clinique atypique qu’une cause indépendante de mortalité. Il peut donc être non pertinent d’utiliser ce délai comme seul critère de qualité. Cette impression est confirmée par une étude rétrospective⁷de revue de dos- siers de patients avec pneumonie, parmi lesquels 22% ont une présentation atypique rendant le diagnostic initial de

pneumonie incertain et justifiant donc possiblement un certain délai avant l’antibiothérapie.

Même si ces études semblent surtout insister sur le bien- fondé d’utiliser ce seul délai comme critère de qualité, no- tamment dans les centres dépendant des assurances pu- bliques américaines Medicare et Medicaid, elles nous rap- pellent que les présentations atypiques de pneumonie, comme l’absence de râles, de désaturation, ou de foyer ra- diologique initial, peuvent entraîner un retard de traitement contribuant à l’augmentation de la mortalité des pneumo- nies, et qu’il convient donc d’y rester attentif.

Ce patient souffrant de brochopneumopathie chronique obstructive a-t-il une insuffisance car- diaque ?

Le diagnostic d’insuffisance cardiaque chez des patients souffrant de BPCO peut être difficile, entraînant une augmen- tation de demandes d’échographie. Des auteurs néerlandais⁸ ont étudié de façon transversale 405 patients de 65 ans et plus souffrant de BPCO mais non connus pour une insuffisance car- diaque. Parmi eux, après examen approfondi incluant une échocardiographie, 21% avaient une insuffisance systolique ou diastolique, droite ou gauche. Des modèles de régression logistique univariée et multivariée ont permis d’établir un score dont le total estime la probabilité de la présence ou de l’absence d’insuffisance cardiaque(tableau 1). Comme on le voit, ce score est plus utile pour écarter une insuffisance car- diaque que pour la confirmer mais il pourrait être utile à l’iden- tification des patients nécessitant une échocardiographie. Il faut noter par ailleurs que la valeur-seuil de NT-pro-BNP choi- sie est relativement basse, ce qui permet également d’exclure davantage la présence d’une insuffisance cardiaque (sensibili- té élevée) que de la confirmer (spécificité modérée).

Malgré une validation interne, ce score doit encore être validé prospectivement dans une autre population de pa- tients BPCO pour être utilisé avec confiance.

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Item Points

• Antécédent de cardiopathie ischémique 2

• Index de masse corporelle쏜30 kg/m² 3

• Déplacement latéral du choc de pointe 3

• Fréquence cardiaque쏜90/minute 3

• ECG anormal 3

• N-terminal pro-BNP쏜14,75 pmol/l (125 ng/l) 4

Score total VPP (IC 95%) VPN (IC 95%)

2-5 0,24 (0,20-0,29) 0,95 (0,88-0.99)

6-9 0,35 (0,28-0,43) 0,91 (0,87-0,99)

10-14 0,57 (0,43-0,70) 0,85 (0,81-0,89) VPP : valeur prédictive positive d’insuffisance cardiaque.

VPN : valeur prédictive négative d’insuffisance cardiaque.

Tableau 1.Score de prédiction d’insuffisance cardia- que chez les patients souffrant de bronchopneumo- pathie chronique obstructive et valeurs prédictives positives (VPP) et négatives (VPN) de quelques seuils avec leur intervalle de confiance (IC 95%) (Adapté de Rutten).⁸

Tiotropium et exacerbations de bronchopneu- mopathie obstructive

Les exacerbations de bronchopneumopathie obstructi- ve mènent souvent à une utilisation accrue des ressources de santé. Le tiotropium, un anticholinergique de longue durée d’action, s’est révélé efficace contre le placebo ou l’ipratropium pour améliorer les capacités fonctionnelles pulmonaires, la dyspnée et la qualité de vie. Si ceci se tra- duit en une diminution des exacerbations n’est pas certain.

Dans une étude randomisée et contrôlée par placebo de 1829 patients souffrant de BPCO modérée à sévère suivis durant six mois, Niewoehner et coll.⁹démontrent qu’une dose journalière de 18µg de tiotropium rajoutée au trai- tement habituel standard (sauf anticholinergiques) dimi- nue le taux d’exacerbations (NNT 25), tend à diminuer la fréquence d’hospitalisations pour cette cause (NNT 40), et diminue le nombre de consultations en urgence et le re- cours aux antibiotiques, confirmant ainsi des études euro- péennes antérieures. Il faut cependant relever que cette étude a été faite dans un seul système de soins (centres médicaux des Vétérans américains), que le suivi a été rela- tivement court, et que le médicament a été comparé au placebo, alors qu’il aurait été intéressant de le comparer à d’autres anticholinergiques topiques déjà utilisés en pra- tique courante, ce que reconnaissent les auteurs.

MALADIE CÉRÉBROVASCULAIRE

Imagerie non invasive de la sténose carotidienne

En prévention secondaire, on recommande l’endarté- rectomie carotidienne pour les sténoses de 70-99% (selon les critères américains NASCET) et dans certains cas de sténoses entre 50 et 69%. L’artériographie carotidienne était le test de référence dans ces études. La venue de nou- velles technologies non invasives, moins dangereuses et moins chères, comme l’ultrason-Doppler, l’angio-CT, ou l’an-

gio-IRM avec ou sans contraste, nécessite de déterminer leur précision. Dans une méta-analyse incluant 41 études représentant 2541 patients, Wardlaw et coll.¹⁰ ont déter- miné les caractéristiques de ces tests pour les divers de- grés de sténose habituellement considérés pour les déci- sions thérapeutiques(tableau 2). Il faut relever que malgré une large utilisation de ces examens, le nombre et la qua- lité des données sont étonnamment faibles, surtout pour les degrés de sténose entre 50 et 69%. Les populations de ces études sont hétérogènes et leurs résultats peu précis (intervalles de confiance importants), et ces résultats doivent donc être considérés avec prudence avant l’arrivée d’étu- des plus solides testant plusieurs méthodes non invasives chez les mêmes patients et généralisant leur utilisation.

Accident vasculaire cérébral et ses mécanismes présumés

Le mécanisme présumé d’accident vasculaire cérébral (AVC) sans cause apparente (cryptogénique) reste encore bien débattu. Deux études cas-contrôles successives vien- nent en effet d’infirmer l’association de l’AVC cryptogénique avec un foramen ovale perméable¹¹ et avec la présence de plaques athéromateuses sur l’arc aortique.¹²Comme le soulève l’éditorialiste,¹³on se demande si on n’a pas répé- té l’histoire en étant trop prompt à conclure à une relation causale entre maladies fréquentes et «nouvelles» étiolo- gies et à proposer des recommandations thérapeutiques basées sur des preuves qui deviennent encore plus ténues avec ces études.

Pronostic de l’accident vasculaire cérébral et tension artérielle en phase aiguë

En cas d’AVC aigu, les recommandations actuelles préco- nisent un traitement antihypertenseur seulement si la TA systolique est supérieure à 220 mmHg et la diastolique supérieure à 120 mmHg, en l’absence d’autres facteurs exi-

Ultrason-Doppler Angio-CT Angio-IRM Angio-IRM avec contraste Sténose 70-99%

Sensibilité 0,89 0,77 0,88 0,94

(0,85-0,92) (0,68-0,84) (0,82-0,92) (0,88-0,97)

Spécificité 0,84 0,95 0,84 0,93

(0,77-0,89) (0,91-0,97) (0,76-0,97) (0,89-0,96)

Sténose 50-69%

Sensibilité 0,36 0,67 0,37 0,77

(0,25-0,49) (0,30-0,90) (0,26-0,49) (0,59-0,89)

Spécificité 0,91 0,79 0,91 0,97

(0,87-0,94) (0,63-0,89) (0,78-0,89) (0,93-0,99)

Sténose 0-49% ou 100%

Sensibilité 0,83 0,81 0,81 0,96

(0,73-0,90) (0,59-0,93) (0,70-0,88) (0,90-0,99)

Spécificité 0,84 0,91 0,88 0,96

(0,62-0,95) (0,74-0,98) (0,76-0,95) (0,90-0,99)

Tableau 2.Caractéristiques (avec intervalles de confiance à 95%) de plusieurs méthodes non invasives d’évalua- tion carotidienne, en fonction du degré de sténose déterminé par angiographie

(D’après Wardlaw).¹⁰

Revue Médicale Suisse

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geant une diminution plus importante de la TA. Dans une étude d’observation, Stead et coll.¹⁴ont analysé l’associa- tion entre valeurs de TA et mortalité de 357 patients admis pour AVC aigu et suggèrent qu’une TA inférieure à 155/70 mmHg augmente la mortalité. Une TA supérieure à 220/105 mmHg était également associée, mais de manière non signi- ficative, à une augmentation de la mortalité. Si on peut conclure à une fourchette de TA optimale de 155-220/70-105 mmHg en cas d’AVC aigu, il reste toujours incertain de savoir s’il faut intervenir activement pour augmenter cette pression chez les patients en dessous de ces valeurs.

CARDIOLOGIE

Insuffisance cardiaque à fonction systolique nor- male

Deux études nous donnent des informations épidémio- logiques sur l’insuffisance cardiaque à fonction systolique conservée (insuffisance diastolique). Dans deux études des caractéristiques de 4596 patients hospitalisés de 1987 à 2001 pour insuffisance cardiaque,¹⁵et de 2802 patients entre 1999 et 2001,¹⁶ 31-47% avaient une fonction systo- lique conservée, une proportion qui augmentait au fil des ans. Les caractéristiques plus fréquemment retrouvées dans ce type d’insuffisance cardiaque étaient l’âge (moyenne 75 ans), le sexe féminin, l’obésité, l’hypertension, une anémie, une bronchopneumopathie obstructive, et la fibrillation au- riculaire. Non seulement la mortalité de l’insuffisance dias- tolique est similaire à celle de l’insuffisance systolique, mais contrairement à cette dernière, elle ne tend pas à diminuer au fil des ans. Il reste à mieux préciser les inter- ventions qui peuvent clairement réduire cette mortalité et le clinicien doit particulièrement rester attentif au suivi de tels patients.

Syncope et bêta-bloqueurs

Une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle a montré l’absence d’efficacité du méto- prolol à prévenir une syncope vaso-vagale sur une pério- de de plus d’une année de traitement, chez des patients d’âge moyen de 42 ans avectilt-testpositif.¹⁷Il faut cepen- dant garder une réserve quant à la possibilité de généra- liser ces résultats à des patients plus âgés ou dont letilt- testest négatif.

Syncope et défibrillateur

L’implantation d’un défibrillateur est considérée comme efficace à prévenir une mort subite dans des indications bien définies. Un modèle d’analyse décisionnelle (Markov)¹⁸ suggère un coût inférieur à 100 000 US$ par année de vie ajustée pour sa qualité (QALY) gagnée, tant que l’efficacité du défibrillateur à diminuer la mortalité dure plus de sept ans, ce qui doit être pris en compte au moment de la déci- sion pour un patient particulier.

EMBOLIE PULMONAIRE

Diagnostic de l’embolie pulmonaire

Deux études majeures sur le diagnostic de l’embolie pulmonaire sont parues cette année. La première, l’étude

PIOPED II (Prospective Investigation of Pulmonary Embo- lism Diagnosis), est une étude de comparaison destinée à établir la sensibilité et la spécificité du CT-scan multicoupes dans la suspicion d’embolie pulmonaire.¹⁹Les auteurs ont enrôlé 1090 patients, essentiellement aux urgences, dont 824 avaient un diagnostic établi selon des critères prédé- finis et communément acceptés (scintigraphie de ventila- tion-perfusion (V/Q) de forte probabilité, angiographie pulmonaire positive ou thrombose veineuse profonde pro- ximale à l’échographie veineuse des membres inférieurs avec une scintigraphie V/Q anormale). La majorité des CT utilisés dans cette étude étaient des scanners 4-coupes et l’hypothèse de départ était que la sensibilité de cette nouvelle génération de CT pour l’embolie pulmonaire se- rait supérieure à celle des scanners mono-détecteurs qui n’était que de 70%.²⁰Les résultats sont quelque peu déce- vants, la sensibilité du CT multicoupes n’étant que de 83%.

En revanche, la spécificité est excellente, de 96%. Toutefois, le résultat le plus intéressant de cette étude est la confir- mation de l’importance de la clinique dans l’interprétation des résultats du CT. En effet, la valeur prédictive négative d’un CT négatif était bonne en présence d’une probabili- té clinique faible ou moyenne (établie au moyen du score de Wells²¹). En revanche, 40% des patients ayant une pro- babilité clinique élevée avaient une embolie pulmonaire malgré un CT négatif (il est vrai que cette catégorie ne comportait que quinze patients). A l’inverse, la valeur pré- dictive positive du CT était élevée pour les patients dont la probabilité clinique était moyenne ou forte, alors que seuls 58% des patients avec une faible probabilité clinique et un CT positif avaient une embolie pulmonaire confir- mée par les tests de référence. Ainsi, l’étude PIOPED II est une démonstration quasi expérimentale du théorème de Bayes²²et la conclusion pratique en est que le clinicien doit se méfier des discordances entre l’appréciation cli- nique et le résultat du CT – ce qui est du reste une règle de sagesse applicable à tous les tests diagnostiques.

Enfin, l’étude PIOPED II démontre la relative inutilité du véno-CT, à savoir l’imagerie des veines des membres infé- rieurs, des veines iliaques aux veines du mollet, au cours du même examen que le CT thoracique, en suivant la pro- gression d’une unique injection de produit de contraste pour le thorax et le réseau veineux. En effet, si la réalisa- tion du véno-CT combiné à l’angio-CT thoracique amélio- re quelque peu la sensibilité de l’examen par rapport au CT thoracique seul, l’effet sur les valeurs prédictives posi- tive et négative est modeste.

Ces résultats contrastent avec l’excellente performance du CT multicoupes dans l’étude CHRISTOPHER.²³Cette étude de résultat (outcome study) a évalué la sécurité du CT multi- coupes – à nouveau en majorité des scanners 4-coupes – pour exclure l’embolie pulmonaire. Il s’agissait d’une étude prospective multicentrique incluant des patients en majorité aux urgences (80% de la population étudiée) chez qui l’on suspectait une embolie pulmonaire. La probabilité clinique était évaluée au moyen du score de Wells²¹à deux niveaux (embolie pulmonaire probable ou improbable). Un dosage de D-dimères par un test rapide ELISA ou immunoturbidi- métrique était réalisé lorsque l’embolie pulmonaire était considérée comme improbable(figure 1). Le résultat a été

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normal chez 1057 (32%) des 3306 patients que comptait l’étu- de, qui n’ont pas subi d’autre test et n’ont pas été traités par anticoagulants. Le critère de jugement pour évaluer la sécu- rité de ce critère diagnostique était le risque de présenter une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse durant le suivi de trois mois en l’absence de traitement anticoagu- lant, risque élevé en cas de faux négatif du bilan initial. Ce risque n’était que de 0,5% (IC 95% 0,2 à 1,1%), soit très faible et comparable à celui de patients non traités sur la base d’une angiographie pulmonaire négative. Les patients dont les D-dimères étaient élevés et ceux chez lesquels l’embolie pulmonaire était considérée comme probable subissaient un CT et 1436 des 1505 patients dont le CT s’est révélé négatif n’ont pas été traités. Là encore, le risque thromboembolique à trois mois était faible (1,3% (IC 95% 0,7 à 2,0%)). Ainsi, le CT multicoupes a une bonne valeur d’exclusion de l’embolie pulmonaire malgré sa sensibilité décevante. Les hypothèses pour expliquer ce paradoxe apparent sont exposées dans l’éditorial accompagnant l’étude PIOPED II.²⁴

STATINES

Statines et maladie coronarienne stable

Dans les syndromes coronariens aigus, il est recomman- dé de diminuer intensivement le taux de cholestérol LDL.

Dans la maladie coronarienne stable, définie par un anté- cédent d’infarctus ou de revascularisation, ou par un angor avec une maladie athéromateuse prouvée, ceci n’est pas clairement établi. Deux études récentes, portant les acro- nymes de TNT²⁵et IDEAL²⁶ont traité cette question. Dans la première, randomisée, contrôlée, en double aveugle, conduite sur 10 001 patients d’un âge moyen de 61 ans (35- 75) avec un taux de LDL inférieur à 3,4 mmol/l, on compa- re l’effet de l’atorvastatine 10 mg contre 80 mg sur le taux de LDL et les événements cardiovasculaires majeurs incluant les AVC, durant un suivi de 4,9 ans. Les patients recevant 10 mg d’atovarstatine aboutissent à un taux de LDL de 2,6 mmol/l et 10,9% souffrent d’un événement cardiovasculai- re. Pour ceux prenant 80 mg d’atorvastatine, ces valeurs

sont respectivement de 2,0 mmol/l et 8,7%, soit une diffé- rence absolue significative de survenue d’événements de 2,2%, représentant un nombre de patients à traiter de 45.

Sous 80 mg d’atorvastatine cependant, les taux de trans- aminases sont significativement plus élevés et il existe une tendance non significative à une augmentation de la mortalité non cardiovasculaire faisant proposer à l’édito- rialiste²⁷de bien peser les avantages et les risques poten- tiels de cette stratégie pour un patient individuel.

La seconde étude (IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggresive Lipid Lowering) compare de façon prospective et randomisée, mais ouverte, la simvastatine 20 mg/j avec l’atorvastatine 80 mg/j chez 8888 patients si- milaires à l’étude précédente. A 4,8 ans de suivi moyen, le taux de LDL est respectivement dans les deux groupes de 2,1 et 2,6 mmol/l et la proportion de patients souffrant d’un événement cardiovasculaire majeur n’incluant cette fois-ci pas l’AVC de 10,4 et 9,3% respectivement, une différence non significative. On note cependant une différence significati- ve dans la réduction des événements cardiovasculaires non fatals, ou de tout événement cardiovasculaire incluant les AVC, au prix d’une augmentation des transaminases.

Ainsi, à l’issue de ces deux études, on peut conclure que chez des patients avec maladie coronarienne stable, un traitement intensif de statines visant à réduire le taux de LDL en dessous de 2,6 mmol/l diminue le risque de sur- venue d’événements cardiovasculaires non fatals, incluant les AVC, au prix d’une augmentation de transaminases et d’effets secondaires mineurs n’incluant étonnamment que peu d’épisodes de rhabdomyolyse.²⁸Cette intensification de traitement n’affecte pas la mortalité globale dans ces études, ce qui a été récemment confirmé dans une méta- analyse,¹⁹et introduit un léger doute sur la survenue de décès d’origine non vasculaire, ce qui est à prendre en considération dans la balance décisionnelle.

Statines et recommandations pour la pratique

De multiples recommandations ont été édictées par les sociétés de nombreux pays pour aider le processus déci- sionnel concernant le traitement hypolipémiant d’un patient individuel. Peu d’entre elles, cependant, donnent égale- ment une idée des bénéfices, effets secondaires et coûts que l’on peut attendre à l’échelon d’une population dès l’instant où une condition fréquente (l’hyperlipidémie) est traitée préférentiellement avec une seule classe médica- menteuse (les statines). Manuel et coll.²⁹ont étudié diver- ses recommandations internationales en estimant le nom- bre d’événements évités (efficacité) si elles sont appliquées à une population canadienne dont on connaît les caracté- ristiques cardiovasculaires et les facteurs de risque avant l’ère des statines, et en calculant le nombre de patients à mettre sous statines pour éviter ces événements (efficien- ce). Ils concluent que les recommandations, comme celles des sociétés européennes (2003) ou américaines (2004) no- tamment, qui se basent de manière importante sur le taux de lipides plutôt que sur des indicateurs cliniques de ris- que, tendent à ne pas reconnaître des patients à haut ris- que qui auraient bénéficié d’un traitement, tout en recom- mandant une thérapie à des patients à plus faible risque.

Les recommandations les plus efficientes selon ces auteurs Figure 1.Algorithme diagnostique appliqué dans

l’étude CHRISTOPHER²³

Les chiffres en bleu représentent le pourcentage de patients par rapport à l’ensemble de la cohorte.

TE : thromboembolique.

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sont celles qui, comme en Nouvelle-Zélande, se basent avant tout sur des critères cliniques de risque. Au-delà de ses faiblesses, cette étude nous rend conscients de la va- riabilité potentielle des recommandations émises pourtant à partir de la même littérature scientifique et de l’impor- tance de connaître la manière dont elles ont été élaborées et l’impact attendu au niveau de la population à laquelle elles s’adressent.

MÉDICAMENTS ET SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE

Inbibiteurs de l’enzyme de conversion : faut-il les prescrire chez des patients coronariens sans insuffisance cardiaque ?

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont fait la preuve de leur efficacité dans l’insuffisance cardiaque systo- lique et cet effet semble indépendant de leur effet antihy- pertenseur.³⁰Mais qu’en est-il chez des patients vasculaires (ayant une athérosclérose coronarienne ou autre) qui n’ont pas d’insuffisance cardiaque ? Trois grandes études, les études HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), EUROPA (European trial on Reduction Of Cardiac event with Perindopril in patients with stable coronary Artery disease) et PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition) ont étudié cette question et leurs résultats ont fait l’objet d’une méta-analyse regroupant 29 805 patients.³¹ Les critères d’inclusion étaient relative- ment homogènes et consistaient en une maladie corona- rienne ou vasculaire documentée, l’absence d’insuffisance cardiaque systolique, et l’absence d’infarctus, AVC, ou revas- cularisation récentes. La durée moyenne de suivi était de 4,5 ans. Les résultats sont à première vue concluants avec une réduction de la mortalité globale de 8,9% à 7,8% par les IEC, ce qui représente tout de même la nécessité de traiter 91 patients pendant quatre ans et demi pour éviter un décès (à titre de comparaison, ce chiffre n’est que de 25 pendant quatre ans pour les patients qui ont une dysfonction systo- lique ventriculaire gauche). Le nombre de patients à traiter est identique pour prévenir un infarctus non fatal et encore plus élevé pour prévenir un AVC (167 pendant 4 ans).

Toutefois, un examen attentif révèle que les résultats de HOPE et EUROPA étaient positifs alors que ceux de l’étude PEACE ne l’étaient pas. Ceci est probablement dû au fait que cette étude excluait les patients diabétiques et à haut risque cardiovasculaire et souligne le fait que les techniques statistiques pour tenir compte de l’hétérogénéité des études dans une méta-analyse sont encore peu puissantes.

Ainsi, la conclusion des auteurs est que la prescription d’IEC devrait être envisagée chez tous les patients artériopathes, alors que, comme le souligne l’éditorialiste,³² on devrait conclure que les IEC bénéficient surtout aux patients dont le risque cardiovasculaire est élevé, aux diabétiques et à ceux dont l’hypercholestérolémie est mal contrôlée.

Clopidogrel et aspirine : aussi efficaces que les antivitamines K dans la fibrillation auriculaire ?

La fibrillation auriculaire est un facteur de risque impor- tant d’AVC et les antivitamines K (AVK) sont efficaces pour prévenir cette complication (réduction du risque d’AVC de

70% environ). Toutefois, ils sont associés à un risque annuel d’hémorragie majeure de 1 à 4%, voire davantage selon le type de patients. L’aspirine fait moins saigner mais est éga- lement moins efficace et ne réduit le risque d’AVC que de 30% environ. Les investigateurs de l’étude ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan of Prevention of Vascular Events) ont donc évalué si l’association aspiri- ne-clopidogrel était aussi efficace que la warfarine chez des patients en fibrillation auriculaire chronique ayant au moins un autre facteur de risque thromboembolique (antécédent d’AVC, AIT ou autre embolie artérielle ; fraction d’éjection inférieure à 45% ; diabète ou maladie coronarienne).³³Les résultats sont clairs et prévisibles : l’association aspirine- clopidogrel a été grevée de 5,6% d’événements défavora- bles (AVC, autre embolie artérielle, infarctus du myocarde ou mort de cause cardiovasculaire) par année contre 3,9%

seulement dans le groupe warfarine. La surprise en revan- che vient du risque hémorragique annuel élevé lié à l’as- sociation aspirine-clopidogrel (2,4%), qui était équivalent à celui de la warfarine (2,2%). C’est un message important vu la fréquence de cette association dans d’autres situa- tions cliniques.

Clopidogrel et aspirine : l’association est-elle plus efficace que l’aspirine seule chez les patients vasculaires en dehors d’un événement aigu ?

L’aspirine a obtenu droit de cité en prévention cardio- vasculaire chez les patients à haut risque.³⁴Le clopidogrel, un inhibiteur du récepteur plaquettaire à l’ADP, a un effet additif à celui de l’aspirine en présence d’une lésion vascu- laire active. Les investigateurs de l’étude CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) ont donc voulu évaluer si cette association était plus efficace que l’aspirine seule chez des patients à risque d’événements cardiovas- culaires mais en dehors d’un événement aigu. Les critères d’inclusion de CHARISMA sont complexes vu la variété de définitions utilisées pour le risque cardiovasculaire élevé chez des patients n’ayant pas de maladie cardiovasculaire établie. Néanmoins, 78% des patients inclus avaient une ar- tériopathie, soit un antécédent d’angor, infarctus ou revas- cularisation, d’AVC ou AIT, une claudication intermittente ou un antécédent d’intervention pour insuffisance artérielle des membres inférieurs. Le critère de jugement principal était la survenue d’un infarctus du myocarde, d’un AVC, ou d’un décès de cause cardiovasculaire. La taille d’échantillon était impressionnante (15 603 patients inclus) et le suivi de plus de deux ans (28 mois). L’étude CHARISMA a abouti à un résultat négatif : 6,8% d’événements dans le bras aspiri- ne-clopidogrel versus 7,3% dans le groupe aspirine-place- bo, une différence non significative. En revanche, le risque de saignement lié à la combinaison aspirine-clopidogrel était plus élevé, en tout cas pour ce qui est des saigne- ments modérés, c’est-à-dire ayant nécessité une transfu- sion sans toutefois remplir les critères d’une hémorragie grave (fatale, intracrânienne, ou causant une compromission hémodynamique) : 2,1 versus 1,3%. Les auteurs ont effectué un nombre important d’analyses de sous-groupespost hoc dont les dangers ont été revus récemment dans un article

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qui ne saurait être trop chaudement recommandé.³⁵ Ils concluent que les patients «symptomatiques», définis comme ceux qui avaient une maladie vasculaire documen- tée et pas seulement des facteurs de risque cardiovascu- laires multiples, bénéficieraient de l’association. Même en admettant la validité de cette analyse qui est au mieux dis- cutable, la différence n’est que de 1% en faveur d’aspirine- clopidogrel, soit cent patients à traiter pendant une année pour éviter un infarctus ou un AVC, sans aucune influence sur la mortalité. De plus, même la significativité statistique de ce résultat est très limitée (risque relatif 0,88 ; IC 95% 0,77 à 0,99 ; p = 0,046). En résumé, cette association n’offre aucun bénéfice et peut mettre certains patients à risque de sai- gnement, et la règle selon laquelle il faut se méfier des ana- lyses de sous-groupe se trouve encore une fois vérifiée.

Efficacité des bêta-bloqueurs dans la réduction de la morbidité périopératoire en chirurgie non cardiaque

L’activation du système nerveux sympathique par le stress chirurgical pourrait avoir des effets cardiovasculaires défavorables en raison de l’augmentation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle. Pour cette raison, plu- sieurs sociétés savantes recommandent l’emploi des bêta- bloqueurs dans le périopératoire dans la chirurgie non car- diaque.³⁶Néanmoins, la taille et la qualité des études sur lesquelles se basent ces recommandations étant faibles, l’usage des bêta-bloqueurs dans cette indication est tou- jours controversé. Une méta-analyse récente réalisée par des auteurs de McMaster University (la Mecque de l’épi- démiologie clinique) vient confirmer ces doutes.³⁷Les au- teurs ont recensé vingt-deux études qui ont randomisé un total de 2437 patients. Les critères de jugement étaient la mortalité totale et cardiovasculaire, la survenue d’un infarc- tus myocardique ou d’un arrêt cardiaque non fatal à trente jours. Les bêta-bloqueurs n’ont eu d’effet statistiquement significatif sur aucune de ces issues. Ils réduisaient en re- vanche de 56% la survenue de ces complications prises ensemble, mais avec un intervalle de confiance très large (3 à 80%). D’autre part, le risque d’effets indésirables des bêta-bloqueurs était très significatif, avec un doublement du risque de bradycardie et 30% d’augmentation du risque d’hypotension, effets suffisamment importants pour néces- siter la mise en route d’un traitement spécifique. Les au- teurs concluent que ces résultats sont encourageants mais insuffisants pour justifier l’utilisation des bêta-bloqueurs en périopératoire à large échelle et appellent de leurs vœux la réalisation d’un essai randomisé de grande envergure.

MÉDICAMENTS DIVERS

Maladie d’Alzheimer et inhibiteurs de la cholinestérase

Les inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, rivastig- mine et galantamine) sont largement recommandés par les sociétés savantes dans le traitement de la maladie d’Al- zheimer, même par le National Institute for Clinical Excel- lence britannique, connu pour ses critères exigeants. Tou- tefois, les effets secondaires de ces médicaments ne sont pas négligeables. Des investigateurs allemands ont donc

réalisé une méta-analyse de vingt-deux essais randomisés publiés entre 1996 et 2004. Des quatorze études qui ont utilisé la «Alzheimer’s disease assessment scale» pour éva- luer l’efficacité de ces médicament sur la cognition, douze ont eu un résultat positif avec des différences de 1,5 à 3,9 points dans les sous-échelles de cet outil, soit des diffé- rences significatives mais cliniquement très modestes.

D’autre part, les auteurs mettent en évidence la mauvaise qualité méthodologique de ces essais (absence de correc- tion pour comparaisons multiples, patients exclus après randomisation, nombre excessif de patients perdus au suivi, notamment). Certes, on pourrait reprocher aux auteurs de cette revue systématique un excès de rigorisme, ce qui expliquerait notamment que les conclusions de la col- laboration Cochrane concernant le donépézil soient moins négatives.³⁸Mais il est bon de se souvenir que la prescrip- tion à large échelle de ces médicaments face à des résul- tats aussi maigres est probablement en partie motivée par le désespoir du corps médical, des proches et des patients devant le caractère inéluctable de cette maladie.

Furosémide dans le traitement de l’insuffisance rénale aiguë

L’insuffisance rénale aiguë induit une mortalité élevée et les formes anuriques ont un pronostic plus sombre que les formes à diurèse conservée. Il n’est donc pas étonnant que l’utilisation du furosémide, un diurétique de l’anse, pour relancer et/ou soutenir la diurèse en cas d’insuffisance rénale aiguë soit assez répandue. Pourtant, certains travaux ont fait état d’une aggravation du pronostic par les diuré- tiques dans ce syndrome.³⁹Deux investigateurs australiens ont donc réalisé une méta-analyse sur l’effet du furosémi- de dans la prévention ou le traitement de l’insuffisance ré- nale aiguë. Cette analyse porte sur neuf essais randomisés incluant 849 patients. L’utilisation de ce diurétique n’a eu aucun effet bénéfique sur la mortalité, la nécessité de re- courir à l’hémodialyse, le nombre de séances de dialyse ou la proportion de patients demeurant oliguriques. Ces résul- tats étaient identiques lorsque seules les études recourant au furosémide dans le traitement de l’insuffisance rénale aiguë constituée étaient analysées. Il y avait bien une ten- dance à une augmentation de la mortalité (risque relatif 2,1) mais cette mesure n’était pas statistiquement signifi- cative. En pratique, l’utilisation du furosémide chez ces pa- tients devrait donc être prudente et non systématique.

Prévention de la récidive d’hémorragie digestive : clopidogrel, ou aspirine et oméprazole ?

L’aspirine à doses faibles (75 à 100 mg/jour) est un des médicaments les plus prescrits. Or, même à ces doses, elle double le risque d’hémorragie digestive haute. De plus, un antécédent d’hémorragie digestive haute est le facteur de risque le plus important pour cette complication : 15% des patients prenant de l’aspirine et ayant déjà saigné récidi- vent dans l’année. Que faire chez de tels patients? Certaines sociétés savantes recommandent l’association d’un inhibi- teur de la pompe à protons à l’aspirine, d’autres l’emploi du clopidogrel qui est un antiagrégant efficace sans toxicité gastro-intestinale. Une étude chinoise a comparé ces deux

Revue Médicale Suisse

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stratégies chez 320 patients qui avaient une indication car- diovasculaire à la prise d’aspirine et avaient eu une hémor- ragie sur ulcère peptique non causé parHelicobacter pylo- ri.⁴⁰Ils étaient randomisés après guérison de l’ulcère con- trôlée par endoscopie en deux groupes : clopidogrel 75 mg/j versus aspirine 80 mg/j et oméprazole deux fois 20 mg/jour.

La différence a été spectaculaire en faveur de l’association aspirine-oméprazole : 0,7% de récidives de saignement à un an contre 8,6% dans le groupe clopidogrel. Le mécanis- me exact par lequel le clopidogrel serait à l’origine de réci- dives d’ulcère est inconnu, mais les investigateurs ont été

frappés par le fait que 71% des récidives dans le groupe clopidogrel se situaient à l’emplacement de l’ulcère initial.

Il est possible que les patients ayant saigné constituent une population à haut risque d’ulcère même sans l’inter- vention d’Helicobacter pyloriou la prise d’anti-inflammatoi- res non stéroïdiens. Quoi qu’il en soit, le risque très faible de récidive d’hémorragie digestive sous aspirine avec une couverture d’oméprazole est une bonne nouvelle et un mes- sage cliniquement utile.

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie