GROSSESSE ET HEPATITE VIRALE B ET C

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31

Tout d’abord, à ALLAH, le miséricordieux

de m’avoir éclairci le bon chemin pour surmonter

toutes les difficultés, louanges et remerciements

pour votre clémence et votre miséricorde.

A mes parents,

Vous avez fait tant de sacrifices pour mon éducation,

vous avez été des piliers durant ces années d’études,

et vous m’avez permis d’avancer malgré les obstacles.

Vos prières sont et seront toujours mon guide et mon secours

dans les moments les plus difficiles.

Ces quelques lignes ne sauraient être suffisantes pour exprimer

tout amour et toute gratitude que je vous porte.

Je vous dédie ce travail, en reconnaissance de vos efforts

et vos sacrifices et en espérant être à la hauteur de vos attentes.

Puisse Dieu vous préserve et vous accorde une bonne santé

et une vie pleine de bonheur

A mon frère Houcine,

Je te remercie pour tout ce que tu as fait pour moi.

Je te dédie ce travail en mémoire de tous nos souvenirs et en

reconnaissance de ton affection, ta générosité et ton encouragement.

Je te souhaite beaucoup de succès et une longue vie pleine de bonheur.

A ma tante Touria IBEN JELLAL

et son mari Mohammed EL ALAOUI

En reconnaissance pour votre précieux amour, soutien

et assistance.

Que Dieu vous protège et vous accorde un brillant avenir

avec une vie pleine de bonheur et de succès.

A mes grands parents

A mes tantes et mes oncles

A mes cousins

Je vous remercie pour votre affection et vos encouragements. Je

m’estime honorée de faire partie de cette grande famille.

En témoignage de ma reconnaissance et mon amour,

je vous dédie cette thèse

Que Dieu vous protège et vous prête une longue

et belle vie.

A mes amies,

Nezha Zouhair, Fatima El Manir, Nourelhouda

Massouab, Ouachi Sara, Majda Zahid, Nour El Houda Seghrouchni,

Basma Bourotte, Asmae El Merroun.

Qui ont été mes piliers tout au long de ces années, qui m’ont soutenue,

encouragée, et n’ont cessé de me procurer joie et confiance en soi. Le

parcours n’aurait sans doute pas été le même sans vous.

En souvenir d’agréables moments passés ensemble et en témoignage de

notre amitié, je vous dédie ce travail.

A notre maître et Président de thèse

Monsieur le professeur ZOUHDI Mimoun

Professeur de Bactériologie

Il nous fait l’honneur et une grande joie d’accepter

la présidence de notre Jury de thèse, nous en sommes très sensibles.

Vos qualités humaines et vos compétences professionnelles

sont pour nous un exemple à suivre.

Nous espérons égaler un jour votre ardeur au travail

et votre sens de l’humain.

Veuillez agréer, l’expression de notre admiration,

cher Maître, ainsi que notre profonde reconnaissance.

A notre maître et Rapporteur de thèse

Monsieur le professeur SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie

Nous ne saurions exprimer notre gratitude

pour votre acceptation de nous confier ce travail et de nous

orienter à chaque étape de sa réalisation.

Tous nos remerciements à vous pour votre constante disponibilité

malgré vos obligations professionnelles, votre accueil chaleureux, votre

patience et surtout vos conseils précieux.

Votre dévouement au travail, votre rigueur, votre amabilité

et votre compétence imposent le plus grand respect.

C’est avec un immense plaisir que nous exprimons notre reconnaissance

pour tous vos efforts déployés pour la réalisation de ce travail.

A notre Maître et Co-Rapporteur de thèse

Madame le professeur CHADLI Mariama

Professeur de Microbiologie

C’est un grand honneur et privilège pour nous d’accepter aimablement

et sans réserve de juger ce travail.

Nous portons une grande considération tant pour votre extrême

gentillesse que pour vos qualités professionnelles.

A notre Maître et Juge de thèse

Monsieur le professeur GAOUZI Ahmed

Professeur de Pédiatrie

C’est avec une profonde gratitude et une joie immense

que nous avons reçu votre acceptation de faire partie

de notre jury de thèse.

Votre présence est, pour nous, l’occasion de vous exprimer notre

admiration de votre grande compétence professionnelle et de votre

grande sympathie.

Que ce travail soit l’humble témoignage de notre gratitude

et notre sincère reconnaissance.

LISTE DES ABREVIATIONS :

AAD : Antiviraux à action directe

ADN : Acide Désoxyribonucléique

ADNccc : Acide Désoxyribonucléique circulaire clos de façon covalente ADNrc : Acide Désoxyribonucléique relâché circulaire

AgHBc : Antigène du Core du virus de l’hépatite B AgHBe : Antigène «e» du virus de l’hépatite B

AgHBs : Antigène de surface du virus de l’hépatite B

ALAT : Alanine aminotransférase

ARN : Acide Ribonucléique

ASAT : Aspartate aminotransférase

AUDC : Acide ursodésoxycholique

CBP : Cirrhose biliaire primitive

CHC : Carcinome hépato-cellulaire

CIG : Cholestase intra-hépatique gravidique

CLIA : Chimie luminescence immunoassay

EASL : European Association for the Study of the Liver

ELISA : Enzyme-linked immunosorbent-assay

FDA : Food and Drug Administration

GGT : Gammaglutamyl-transpeptidase

HAI : Hépatite auto-immune

HELLP : Hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count

IFN : Interféron

IFN- : Interféron alpha

LDL : Low density lipoprotein

MFIU : Mort fœtale in utéro

NS : Non structurale

OMS : Organisation Mondiale de la Santé PBH : Ponction-biopsie hépatique

PCR : Polymerase chain reaction

PEG-IFN : Interféron pégylé

RIBA : Recombinant immunoblot assays

SA : Semaine d'aménorrhée

SHAG : Stéatose hépatique aiguë gravidique TDR : Test de diagnostic rapide

TP : Taux de prothrombine

UTR : Région non traduite

VHB : Virus de l'hépatite B VHC : Virus de l'hépatite C VHD : Virus de l'hépatite Delta

VIH : Virus de l'immunodéficience humaine

LISTE DES FIGURES :

Figure 1: Rapports du foie ...6

Figure 2: Vue antérieure et inférieure du foie ...8

Figure 3: Segmentation du foie ...11

Figure 4: Vascularisation du foie ...14

Figure 5: Voies biliaires extra-hépatiques ...15

Figure 6: Particule du virus de l’hépatite B (Dane) ...32

Figure 7: Structure du virus de l’hépatite C ...32

Figure 8: Génome du virus de l'hépatite B ...34

Figure 9: Génome du virus de l'hépatite C ...35

Figure 10: Cycle de réplication du virus de l'hépatite B ...37

Figure 11: Cycle de réplication du virus de l'hépatite C ...40

Figure 12: Prévalence de l'infection par le VHB ...48

Figure 13: Prévalence de l'infection par le VHC ...49

Figure 14: Distribution géographique des génotypes du VHB ...50

Figure 15: Distribution géographique des génotypes du VHC ...51

Figure 16: Histoire naturelle de l'infection par le VHB ...56

Figure 17: Phases de l'hépatite chronique B ...57

Figure 18: Histoire naturelle de l'infection par le VHC ...59

Figure 19: Évolution des ALAT et de la virémie C au cours de la grossesse ...63

Figure 20: Risque de transmission verticale en fonction de la charge virale maternelle ...65

Figure 21: Cinétique des marqueurs de VHB au cours de l'hépatite aigue (A) et l'hépatite

chronique (B) ...75

Figure 24: Algorithme de la prise en charge de l’infection par le VHC ... 101

Figure 25: Conduite à tenir en cas d'AgHBs + chez une femme enceinte... 104

Figure 26: Conduite à tenir en cas des anticorps anti-VHC + chez une femme enceinte ... 106

Figure 27: Couverture vaccinale contre l'hépatite B par région, de l'OMS, 2000-2015:

Augmentation importante de la couverture au début du 21e siècle ... 110

Figure 28: Transmission verticale du VHB malgré la vaccination ... 113

LISTE DES TABLEAUX :

Tableau I : Modifications physiologiques des tests hépatiques pendant la grossesse ...17

Tableau II: Principaux éléments du diagnostic d'une hépatopathie pendant la grossesse ...18

Tableau III: Hépatopathies spécifiques de la grossesse selon le terme ...19

Tableau IV: Génotypes du VHB...42

Tableau V: Interprétation des tests sérologiques de l'hépatite B ...72

Tableau VI: Classification Métavir ...87

Tableau VII: Classification de la FDA des antiviraux au cours de la grossesse ...91

Tableau VIII: Antiviraux disponibles pour l'hépatite B au cours de la grossesse ...92

SOMMAIRE :

INTRODUCTION...1 CHAPITRE 1 : GENERALITES : ...4

I. RAPPEL ANATOMIQUE DU FOIE : ...5 1. Description : ...5 2. Configuration extérieure : ...6 2.1. Bords du foie : ...6 2.2. Faces du foie : ...6 2.2.1. Face supérieure ou diaphragmatique :...6 2.2.2. Face inférieure ou viscérale : ...7 3. Moyens de fixité : ...9 3.1. Veine cave inférieure :...9 3.2. Ligament phréno-hépatique : ...9 3.3. Ligaments péritonéaux : ...9 3.4. Petit épiploon : ...9 4. Division du pédicule hépatique : ... 10 5. Segmentation hépatique : ... 10 6. Éléments du pédicule hépatique : ... 12 6.1. Veine porte et ses branches : ... 12 6.2. Artères hépatiques : ... 12 6.3. Voies biliaires extra-hépatiques : ... 14 6.3.1. Voie biliaire principale : ... 14 6.3.2. Voie biliaire accessoire : ... 15

6.4.2. Vaisseaux lymphatiques profonds : ... 16 6.5. Nerfs du foie : ... 16 II. FOIE ET GROSSESSE : ... 17 1. Modifications physiologiques au cours de la grossesse : ... 17 2. Circonstances de découverte d’une hépatopathie : ... 18 3. Pathologies spécifiques de la grossesse : ... 19 3.2. Vomissements gravidiques : ... 19 3.3. Cholestase intra-hépatique gravidique (CIG) : ... 20 3.4. Stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG) : ... 21 3.5. Pré-éclampsie/ syndrome HELLP : ... 22 4. Hépatopathies non liées à la grossesse : ... 23 4.1. Hépatites virales : ... 23 4.1.1. Hépatite A : ... 23 4.1.2. Hépatite E : ... 23 4.1.3. Hépatite B : ... 23 4.1.4. Hépatite C : ... 24 4.1.5. Hépatite D : ... 24 4.1.6. Autres virus hépatotropes : ... 24 4.2. Hépatopathies auto-immunes :... 25 4.2.1. Hépatite auto-immune (HAI) :... 25 4.2.2. Cirrhose biliaire primitive (CBP) : ... 25 4.2.3. Cholangite sclérosante primitive : ... 26 4.3. Hépatopathies de surcharge : ... 26 4.3.1. Maladie de Wilson : ... 26 4.3.2. Hémochromatose génétique : ... 26 4.3.3. Maladie de Fabry, maladie de Gaucher :... 27

4.4. Autres hépatopathies : ... 27 4.4.1. Infection urinaire : ... 27 4.4.2. Toxicité médicamenteuse : ... 27 4.4.3. Thrombose des vaisseaux hépatiques et de la veine porte : ... 27 4.4.4. Lithiase biliaire : ... 28 4.4.5. Tumeurs hépatiques : ... 28 4.4.6. Cirrhose : ... 29 4.4.7. Transplantation hépatique : ... 29 CHAPITRE2 : HEPATITE B ET C : ... 30 I.CARACTERISTIQUES VIROLOGIQUES : ... 31 1. Taxonomie : ... 31 2. Structure : ... 31 2.1. VHB : ... 31 2.2.VHC : ... 32 3. Organisation génomique : ... 33 3.1. VHB : ... 33 3.2. VHC : ... 34 4. Réplication : ... 36 4.1. VHB: ... 36 4.2.VHC : ... 38 5. Variabilité génétique : ... 41 5.1. VHB : ... 41 5.2. VHC : ... 42 II.ÉPIDEMIOLOGIE :... 45

1.2. Transmission parentérale : ... 45 1.3. Transmission horizontale : ... 46 1.4. Transmission verticale : ... 46 2. Co-infection avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : ... 47 3. Distribution géographique : ... 48 3.1. Dans le monde : ... 48 3.2 .Au Maroc : ... 49 3.3. Distribution géographique des génotypes : ... 50 III. PRESENTATION CLINIQUE ET HISTOIRE NATURELLE : ... 52 1. Infection par le VHB : ... 52 1.1. Hépatite B aiguë : ... 52 1.2. Histoire naturelle de l’infection chronique par le VHB : ... 52

1.2.1. Phase d’infection chronique avec positivité de l’antigène HBe+ (phase d’immunotolérance) : ... 53 1.2.2. Phase d’hépatite chronique avec AgHBe+ : ... 53 1.2.3. Phase d’infection chronique à AgHBe− : ... 54 1.2.4. Phase d’hépatite chronique à AgHBe− : ... 54 1.2.5. Phase de perte de L’AgHBs (portage inactif) : ... 54 1.3. Manifestations systémiques : ... 55 1.3.1. Complications hépatiques : ... 55 1.3.2. Complications extra-hépatiques : ... 55 2. Infection par le VHC: ... 57 2.1. Hépatite aiguë : ... 57 2.2. Hépatite chronique : ... 58 2.3. Manifestations extra-hépatiques : ... 58

CHAPITRE 3 : HEPATITE B ET C AU COURS DE LA GROSSESSe. ... 60

I. NATURE DU PROBLEME : ... 61 1. Influence de l'hépatite B et C sur le déroulement de la grossesse : ... 61 1.1. Hépatite B : ... 61 1.2. Hépatite C : ... 61 2. Influence de la grossesse sur l'infection par le VHB et le VHC : ... 62 2.1. Infection par le VHB : ... 62 2.2. Infection par le VHC : ... 63 3. Facteurs de risque de la transmission verticale du VHB et du VHC : ... 64 3.1. VHB : ... 64 3.2. VHC : ... 66 4. Séroprévalence de l'hépatite B et C chez la femme enceinte au Maroc : ... 66 4.1. Hépatite B : ... 66 4.2. Hépatite C : ... 67 II. DIAGNOSTIC : ... 68 1. Virologie et sérologie : ... 68 1.1. HépatiteB : ... 68 1.1.1. AgHBs : ... 68 1.1.2. Anticorps anti HBs : ... 70 1.1.3. Anticorps anti HBc totaux et IgM anti HBc : ... 70 1.1.4. AgHBc : ... 71 1.1.5. AgHBe : ... 71 1.1.6. Anticorps anti-HBe : ... 71 1.1.7. ADN du VHB : ... 73

1.2.1. Anticorps anti-VHC : ... 76 1.2.1.1. Tests de dépistage : ... 76 1.2.1.2. Tests de confirmation : ... 77 1.2.2. ARN du VHC :... 78 1.2.2.1. Détection qualitative d’ARN du VHC : ... 78 1.2.2.2. Détection quantitative de l'ARN du VHC : ... 79 1.2.3. Antigène de base du VHC : ... 80 2. Génotypage : ... 83 2.1. VHB : ... 83 2.2. VHC : ... 83 3. Tests rapides d'orientation diagnostique : ... 85 3.1. VHB : ... 85 3.2. VHC : ... 85 4. Ponction-biopsie hépatique (PBH) : ... 86 5. Biologie : ... 87 6. Marqueurs biologiques non invasifs de la fibrose hépatique : ... 88 7. Imagerie : ... 89 7.1. Echographie hépatique : ... 89 7.2. Fibroscan (élastométrie) : ... 89 7.3. Elastographie par IRM : ... 89 III. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE : ... 90 1. Hépatite B : ... 90 1.1. Traitement de l'hépatite B aiguë durant la grossesse : ... 93 1.2. Traitement de l'hépatite B chronique durant la grossesse : ... 93 1.3. Traitement de l'hépatite B chronique chez les femmes en âge de

1.4. Traitement antiviral en fin de grossesse : ... 96 2. Hépatite C : ... 99 IV. PREVENTION : ... 102 1. Dépistage :... 102 1.1. Hépatite B : ... 102 1.2. Hépatite C : ... 105 2. Sérovaccination : ... 106 2.1. Hépatite B : ... 106 2.1.1. Immunisation passive : ... 107 2.1.2. Immunisation active : ... 107 2.1.3. Vaccination des nouveaux nés de mères de statut AgHBs inconnu : .. 108 2.1.4. Couverture vaccinale : ... 109 2.1.5. Échec de la sérovaccination : ... 111 2.1.6. Prévention de la transmission in utéro par administration de

gammaglobulines spécifique du VHB (HBIG) pour la mère :... 113 2.2. Hépatite C : ... 114 3. Modalités d’accouchement : ... 115 3.1. Hépatite B : ... 115 3.2. Hépatite C : ... 116 4. Allaitement : ... 116 4.1. Hépatite B : ... 116 4.2. Hépatite C : ... 117 CONCLUSION ... 118 RESUMES ... 121 RÉFÉRENCES ... 125

Les affections hépatiques chez la femme enceinte sont divisées en atteintes spécifiques de la grossesse et en celles non liées à cette dernière survenant fortuitement. Parmi ces maladies non liées à la grossesse, les hépatites virales avec les atteintes biliaires sont majoritaires dans les pays développés [1]. Le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) sont à l’origine de la plupart des maladies hépatiques chroniques et ils sont classés parmi les maladies les plus infectieuses responsables d’une morbidité importante dans le monde [2].

Ces virus peuvent entraîner des manifestations extra-hépatiques en plus de leur affinité accrue avec les hépatocytes [3].

La majorité des femmes enceintes sont mises au courant de leur statut VHB ou VHC dès le début de la grossesse par leurs médecins [4]. La prévalence des femmes enceintes atteintes par le VHB varie selon les regroupements ethniques et a été estimée entre 0,6 et 4% [5]. La proportion des anticorps anti-VHC chez les femmes enceintes et réactives diffère aussi en fonction de leur position géographique, le taux du VHC change de 0,6% au Japon à 4,5% aux États-Unis [6].Les infections à l’hépatite B et C au cours la grossesse exigent une prise en charge et des soins spécifiques [4,7]. Plusieurs éléments doivent être pris en considération, entre autres l’influence de l’infection sur le fœtus et la mère ainsi que l’influence de la grossesse elle-même sur le développement de la maladie et les mesures préventives des infections périnatales [7]. Un rapport de causalité a été mis en évidence entre le statut de la mère atteinte des virus de l'hépatite B et C et le risque de complications liées le plus souvent à l’accouchement et surtout

La majorité des enfants contaminés verticalement ou périnatalement ne présente pas de symptômes mais risque de développer une hépatite virale chronique d’une manière élevée qui peut évoluer vers une cirrhose du foie et un carcinome hépatocellulaire (CHC), considérant ainsi le VHB et le VHC des oncovirus [8].

- Notre travail a pour buts de :

- Mieux comprendre l’histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite B et C chez la femme enceinte et la prévalence de la transmission mère–enfant.

- Mettre en évidence les pratiques et le choix du traitement de réalisation de dépistage prénatal de l’hépatite B et C chez la femme enceinte.

Chapitre 1 :

Généralités :

I. RAPPEL ANATOMIQUE DU FOIE :

1. Description :

Le foie occupe tout l’hypocondre droit et une partie de l’épigastre et de l’hypocondre gauche. Ses dimensions chez l'adulte sont : Longueur = 28cm, largeur = 17cm, épaisseur = 8cm.

Le poids varie de 1,4 à 1,6 Kg chez l’homme et 1,2 à 1,4 Kg chez la femme.

Le foie est de forme ovoïde, de couleur rouge brun avec une grosse extrémité droite et une extrémité effilée gauche. Il a une consistance assez ferme et friable. Il est entouré d’une fine capsule fibreuse (la capsule de Glisson).

Il est étendu transversalement au-dessous du diaphragme dont :

- L’angle inférieur droit correspond à la partie moyenne de la 11ème côte droite.

- L’angle supérieur s’élève jusqu’à la hauteur du 4ème espace intercostal droit.

- L’angle gauche correspond à l’union de la ligne mamillaire et du 5ème espace intercostal gauche [9].

Figure 1: Rapports du foie [10].

2. Configuration extérieure :

2.1. Bords du foie :

Le foie contient trois bords :

- Le bord antérieur est fin, creusé par deux encoches cystique et ombilicale.

- Les bords postéro-inférieur et postéro-supérieur sont mousses [9].

2.2. Faces du foie :

2.2.2. Face inférieure ou viscérale :

Elle est concave, oblique en bas, en arrière et à gauche [9]. Trois sillons la traversent en décrivant la lettre « H » [11]:

- Le sillon antéro-postérieur gauche qui contient dans sa moitié antérieure le ligament rond et dans sa moitié postérieure le ligament d’Arantius.

- Le sillon antéro-postérieur droit correspond à la fossette cystique. - Le sillon transverse contenant le hile du foie.

Ces trois sillons divisent la face inférieure en 4 parties [11] :

 Une partie droite qui correspond à la partie du lobe droit placée à droite de la vésicule biliaire.

 Une partie centrale antérieure, le lobe carré, limité par le lit vésiculaire à droite, le sillon ombilical à gauche et le hile en arrière, qui appartient au lobe droit.

 Une partie gauche qui correspond au lobe gauche ;

 Une partie centrale postérieure, le lobe de Spigel, qui appartient à la partie postérieure du foie se trouvant entre le hile en avant, la veine cave inférieure en arrière et le sillon d’Arantius sur la gauche.

Figure 2: Vue antérieure et inférieure du foie [11].

1. Lobe gauche ; 2. Ligament rond ; 3. Lit vésiculaire ; 4. Lobe carré ; 5. Hile ; 6. Lobe de Spigel ; 7. Lobe droit.

3. Moyens de fixité :

3.1. Veine cave inférieure :

Le foie est relié à la veine cave inférieure par les courtes veines sus-hépatiques [11].

3.2. Ligament phréno-hépatique :

C’est une région d’adhérence très lâche [11].

3.3. Ligaments péritonéaux :

 Le ligament falciforme, composé de deux feuillets péritonéaux qui prennent leur origine de la réflexion du péritoine viscéral hépatique sur le péritoine diaphragmatique.

 Le ligament coronaire qui contient un feuillet antéro-supérieur, réflexion du péritoine viscéral de la face supérieure du foie sur le diaphragme et un feuillet inférieur, réflexion du péritoine viscéral de la face inférieure du foie sur le péritoine pariétal postérieur.

 Les deux extrémités latérales du ligament coronaire forment les ligaments triangulaires droit et gauche [11].

3.4. Petit épiploon :

Ou épiploon gastro-duodéno-hépatique. Il présente un bord droit qui recouvre les constituants du pédicule hépatique [11].

Le petit épiploon est comporté de trois parties [11] :  La pars condensa, partie supérieure.

 La pars flaccida, partie moyenne transparente.

 La pars vasculosa, partie inférieure droite contenant le pédicule hépatique.

4. Division du pédicule hépatique :

Dans le hile du foie, le pédicule hépatique est divisé en deux pédicules droit et gauche, qui séparent le foie en deux parties : le foie droit et le foie gauche. Entre ces deux parties se trouve la scissure portale médiane où passe la veine sus-hépatique médiane.

Le pédicule droit se divise, en franchissant le parenchyme hépatique, en deux branches déterminant deux zones de foie : antérieur et postérieur. Ces deux branches sont séparées par la scissure portale droite dans laquelle passe la veine sus-hépatique droite. Chaque branche se divise à son tour en deux branches, supérieure et inférieure.

Le pédicule gauche est divisé en trois branches : deux antérieures (droite et gauche) et une postérieure. La scissure porte gauche, où chemine la veine sus-hépatique gauche, divisant le foie gauche en deux parties : antérieure et supérieure [11].

5. Segmentation hépatique :

Le foie est divisé par la répartition des pédicules et l’interposition des veines sus-hépatiques en huit segments indépendants [11] :

 le segment 1 qui correspond au lobe de Spigel.

 le segment 2 qui correspond au secteur postérieur gauche.

 les segments 3 et 4 constituant le secteur antérieur gauche et situant l’un à gauche (segment 3) et l’autre à droite (segment 4) du ligament rond et de la fissure ombilicale.

 le segment 5 qui correspond à la partie inférieure et le segment 8 à la partie supérieure du secteur antérieur droit.

 le segment 6 qui correspond à la partie inférieure et le segment 7 à la partie supérieure du secteur postérieur droit.

De cette façon, le foie gauche est constitué des segments 4, 3 et 2, et le foie droit des segments 8, 7, 6 et 5 [11].

A noter que :

 le segment 1 ne possède pas de pédicule unique car il appartient par ses pédicules vasculaires au foie droit et au foie gauche c’est pour ça ses limites sont assez imprécises [11].

 d’après Couinaud, le segment 1 n’est en fait que la partie gauche d’un secteur dorsal, qui correspond à toute la partie du foie située en avant de la veine cave. Ce secteur dorsal contient un neuvième segment situé à droite et juste en avant de la veine cave [12,13].

6. Éléments du pédicule hépatique :

Le pédicule hépatique se trouve dans la pars vasculosa du petit épiploon. Il contient : la veine porte, les artères hépatiques et les voies biliaires extra-hépatiques, plus les nerfs et les vaisseaux lymphatiques hépatiques [11].

6.1. Veine porte et ses branches :

Elle conduit le sang veineux de la partie sous-diaphragmatique du tube digestif, du pancréas et de la rate au foie. Elle est l’élément le plus postérieur du pédicule hépatique.

Elle provient de la confluence, en arrière de l’isthme pancréatique, de la veine mésentérique supérieure et du tronc spléno-mésaraïque constitué de la veine splénique et la veine mésentérique inférieure. Ce confluent portal se trouve à la hauteur de L2, un peu à droite de la ligne médiane.

Elle a un trajet oblique en haut, en avant et à droite, pénètre dans le bord droit du petit épiploon. Elle se divise au niveau du hile hépatique en deux branches droite et gauche qui pénètrent à l’intérieur du parenchyme hépatique.

La veine porte reçoit des collatérales : sur sa droite, la veine pancréaticoduodénale supérieure droite et les veines cystiques, sur sa gauche, la veine coronaire stomachique et la veine pylorique [11].

6.2. Artères hépatiques :

La vascularisation artérielle hépatique se distingue par une grande variabilité [15]. La distribution artérielle provient des variations de deux domaines anatomiques différents, mais très liés :

 D’une côté, la triple vascularisation du foie primitif : artère hépatique gauche qui naît de l’artère gastrique gauche, l’artère hépatique moyenne naissant de l’artère hépatique commune ou de l’aorte, et artère hépatique droite née de l’artère mésentérique supérieure ;

 D’autre côté, les modifications possibles d’origine de l’artère gastrique gauche, de l’artère hépatique commune (naissant fréquemment du tronc cœliaque) et de l’artère mésentérique supérieure (naissant fréquemment de façon isolée de l’aorte).

La disposition normale se caractérise par l’absence des artères hépatiques droite et gauche et par une artère hépatique commune qui donne l’artère hépatique moyenne au pied du pédicule hépatique après la naissance de l’artère gastroduodénale.

L’artère hépatique moyenne se dirige obliquement en haut, à droite, et en avant. Elle se termine en se séparant en deux branches droite et gauche pénétrant à l’intérieur du parenchyme hépatique. Plusieurs collatérales proviennent de cette artère : l’artère pancréaticoduodénale (qui naît en tout temps de l’artère hépatique commune), l’artère gastrique droite et l’artère cystique.

Figure 4: Vascularisation du foie [16].

6.3. Voies biliaires extra-hépatiques : 6.3.1. Voie biliaire principale :

Elle contient [9]:

- Le canal hépatique commun :

Ses branches d’origine sont le canal hépatique droit et gauche qui se dégagent du hile. Il est situé le long du bord libre du petit épiploon. Il reçoit le canal cystique qui provient de la vésicule biliaire.

- Le canal cholédoque :

Il débute au point de l’union du canal hépatique et le canal cystique. Il descend le long du bord libre du petit épiploon ensuite il passe en arrière de la première portion du duodénum et de la tête du pancréas, puis s’abouche dans la deuxième portion du duodénum par la grande caroncule par l’intermédiaire de l’ampoule de Vater.

6.3.2. Voie biliaire accessoire :

Elle est placée en dérivation sur la voie principale et comprend [9]: - La vésicule biliaire :

C’est un réservoir membraneux accolé à la face inférieure du foie siégeant au niveau de la fossette cystique.

- Le canal cystique :

Il relie la vésicule biliaire au canal hépato-cholédoque.

6.4. Drainage lymphatique du foie :

6.4.1. Vaisseaux lymphatiques superficiels :

Sous la capsule du foie, ils prennent naissance des espaces interlobulaires superficiels [11] et finissent dans les ganglions lymphatiques [9].

Les vaisseaux de la face supérieure (partie antérieure) et ceux de la face inférieure [9] gagnent les ganglions du hile.

Les lymphatiques de la face supérieure (partie moyenne) se drainent vers les ganglions rétro-xiphoïdiens et ceux de la face supérieure (partie postérieure) vers les ganglions latéro-aortiques [9].

6.4.2. Vaisseaux lymphatiques profonds :

Les uns accompagnent les ramifications de la veine porte et se drainent vers les ganglions du hile. Les autres suivent les veines sus-hépatiques et pénètrent dans le thorax. Ils finissent dans les ganglions sus-diaphragmatiques [9].

6.5. Nerfs du foie :

L’innervation du foie provient du plexus solaire, du nerf vague gauche et du nerf phrénique droit [9].

II. FOIE ET GROSSESSE :

1. Modifications physiologiques au cours de la grossesse :

Au cours de la grossesse, quelques modifications biologiques surviennent chez les femmes enceintes qu’on peut résumer dans le Tableau I. Il existe une élévation physiologique de quelques facteurs de la coagulation et une baisse des inhibiteurs naturels de la coagulation. L’imprégnation œstrogénique peut être à l’origine de l’apparition d’une érythrose palmaire, de télangiectasies et d’angiomes stellaires qui n’ont pas de relation avec une insuffisance hépatocellulaire [17].

2. Circonstances de découverte d’une hépatopathie :

A part l’augmentation des transaminases ou la survenue d’une cholestase, la manifestation d’un prurit s’il est généralisé, d’une hypertension artérielle, d’une protéinurie, de douleurs épigastriques ou de l’hypochondre droit, d’un syndrome polyuro-polydipsique loin de tout diabète, d’une ascite, d’un ictère, d’une thrombopénie doit faire évoquer la survenue d’une hépatopathie gravidique. Les éléments essentiels qu’on doit rechercher au moment du diagnostic d’une hépatopathie au cours de la grossesse sont résumés dans le Tableau II [17].

3. Pathologies spécifiques de la grossesse :

Les hépatopathies gravidiques diffèrent selon l’âge gestationnel (Tableau III)[17].

Tableau III: Hépatopathies spécifiques de la grossesse selon le terme [17].

3.1. Grossesse intra-hépatique :

Rarement décrite dans la littérature parce qu’elle est exceptionnelle. Pourtant, elle doit être évoquée car la mortalité maternelle est importante [17].

3.2. Vomissements gravidiques :

L’ Hypermesis gravidarum est une pathologie du 1er trimestre [18]. Elle est manifestée par des vomissements incoercibles. La cause est multifactorielle. Des troubles psychiatriques, un indice de masse corporelle important, une grossesse molaire, une grossesse gémellaire, un diabète sont aussi des facteurs favorisants [18]. Une augmentation des transaminases apparait dans 50 % des cas, jusqu’à 20 fois la valeur supérieure de la normale prédominant sur les alanines aminotransférases (ALAT) [18]. Une élévation jusqu’à 50 fois la normale peut être remarquée dans les cas les plus graves. L’apparition d’un ictère doit faire rechercher une cause associée (médicamenteuse ou virale) car il est rare dans cette pathologie. D’habitude, après 20 semaines d’aménorrhée (SA), Les symptômes régressent. Le pronostic fœtal est bon [17].

3.3. Cholestase intra-hépatique gravidique (CIG) :

La CIG apparait habituellement au cours du 2ème et du 3ème trimestre et disparaît après l’accouchement [17]. Sa physiopathologie est la conséquence de l’anomalie du métabolisme de la progestérone et de l’effet cholestatique des œstrogènes chez des patientes présentant un dysfonctionnement d’un transporteur biliaire [19]. La survenue de la CIG est favorisée aussi par une infection urinaire et certains médicaments (progestérone, amoxicilline) [18,19]. Sur le plan clinique, la CIG est responsable d’un prurit généralisé, surtout nocturne, prédominant sur le tronc, la paume des mains et la plante des pieds. L’ictère est rare, sa survenue doit faire rechercher une autre cause. L’examen clinique est sans anomalie à part les lésions de grattage. Dans 90% des cas, une élévation du taux sérique des acides biliaires au-dessus de 10 mol/L est observée [18]. Les transaminases augmentent de 10 à 30 fois la normale avec une prédominance des ALAT. La gammaglutamyl-transpeptidase (GGT) est normale dans 1/3 des cas. L’échographie ne montre pas d’anomalies des voies biliaires mais des sludges ou des calculs sont souvent observés dans la vésicule biliaire [19]. Si on prévient le risque d’hémorragie de la délivrance par la prescription de vitamine K, le pronostic maternel sera bon. Si le taux d’acide biliaire est supérieur à 40 mol/L, Le risque de complications fœtales probablement secondaires à des micro-infarctus placentaires augmente [20]. Le risque de prématurité est de 20 à 40 % et le risque de mort fœtale in utéro (MFIU) est de 1 à 3 % [18,19]. On peut prescrire l’acide ursodésoxycholique (AUDC) au cours de la grossesse. Il permet fréquemment d’attendre le terme et d’avoir une amélioration des tests hépatiques et du prurit. Il semble améliorer le pronostic fœtal [21]. Il faut s’assurer de la normalisation des transaminases avant, puis 3 et 6 mois après la prescription d’une contraception œstroprogestative car des rechutes peuvent apparaitre au cours de cette contraception [18]. Lors d’une grossesse ultérieure, le risque de récidive est de 60 % [22]. Pour débuter l’AUDC sans attendre les manifestations cliniques, un dosage des transaminases

3.4. Stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG) :

La SHAG apparait surtout au cours du 3ème trimestre, mais parfois il peut débuter avant. La physiopathologie résulte d’un défaut dans le métabolisme des acides gras à longue chaîne à l’origine d’un déficit de la bêta-oxydation mitochondriale de ces acides gras qui sont hépatoxiques [20]. Quelques cas ont été signalés chez des femmes ayant un déficit hétérozygote en long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A déshydrogénase (LCHAD), leur fœtus étant porteur d’un déficit homozygote de cette enzyme (étude ancienne jamais vérifiée) [22]. La SHAG se manifeste par des nausées et des vomissements. Un syndrome polyuro-polydipsique caractéristique doit systématiquement être recherché. Des douleurs abdominales épigastriques ou de l’hypochondre droit sont fréquentes. Le prurit est rare, une fébricule est possible. En l’absence de prise en charge, un ictère et des signes d’insuffisance hépatocellulaire apparaissent [22]. Le tableau biologique est dominé par l’insuffisance hépatocellulaire associée à des troubles de l’hémostase, une hyperammoniémie, une hyperleucocytose, une thrombopénie, une insuffisance rénale, une hyperuricémie. Les transaminases sont moyennement augmentées. Seulement l’histologie qui confirme le diagnostic en montrant une stéatose microvacuolaire sans inflammation, ni nécrose hépatocytaire [20]. La pré-éclampsie/HELLP et le SHAG peuvent coexister, dans ce cas il est difficile de les différencier [22]. Pour espérer un pronostic maternel favorable, la prise en charge doit être précoce, le risque de mortalité à présent est inférieur à 20 % [22]. Le risque de MFIU reste imprévisible aux environs de 10 %, et la mortalité néonatale est faible [21].

3.5. Pré-éclampsie/ syndrome HELLP :

La pré-éclampsie se définit par une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg associée à une protéinurie supérieure à 0,3 g/24 h. Dernièrement, l’American College of Obstetricians and Gynecologists suggère de garder aussi ce diagnostic devant le même critère de tension artérielle associé à une thrombopénie, un trouble de la fonction hépatique, une insuffisance rénale aiguë, un œdème pulmonaire ou des manifestations visuelles ou cérébrales [23].La pré-éclampsie apparait lors du 2ème ou du 3ème trimestre de la grossesse. Des douleurs épigastriques en barre ou de l’hypochondre droit sont souvent présentes. Dans 20 à 30 % des cas de pré-éclampsie [22], Le syndrome HELLP [18] surviendrait. C’est une urgence thérapeutique, le risque d’hématome intra-hépatique domine le risque vital. La microangiopathie thrombotique maternelle s’associe à une hémolyse avec schizocytes, à une élévation des transaminases et à une thrombopénie [24]. On note la présence d’une hyperuricémie dans 95 % des cas. Vingt pour cent des syndromes HELLP apparaissent sans pré-éclampsie associée [24]. Des dépôts de fibrine dans les sinusoïdes périportaux sont responsables de foyers de nécrose hépatocytaire, ensuite d’infarctus et d’hémorragie intra-hépatique, voire de calcifications séquellaires [25]. Ces lésions peuvent se compliquer d’une ischémie hépatique, voire d’un hématome sous-capsulaire, la rupture de ce dernier dans un contexte d’insuffisance hépatique aiguë est à l’origine d’une mortalité maternelle de 50 % des cas et périnatale de 60 % [18]. Le syndrome HELLP et la pré-éclampsie peuvent aussi survenir après l’accouchement, surtout dans les 72 heures qui suivent [20]. Il

survient dès 15–16 SA [26]. La prévention de la rechute lors d’une grossesse ultérieure se base sur un traitement par aspirine à faible dose à commencer avant 12 SA, une consultation pré-conceptionnelle et une surveillance particulière des autres grossesses [17].

4. Hépatopathies non liées à la grossesse :

4.1. Hépatites virales :

Les causes les plus fréquentes d’ictère lors de la grossesse sont les hépatites virales [17].

4.1.1. Hépatite A :

La vaccination chez les femmes enceintes est possible [27].

4.1.2. Hépatite E :

Son mode de contamination est oro-fécal. La fréquence d’hépatite fulminante chez les femmes enceintes atteintes est élevée [28]. L’hépatite E est associée à une augmentation de la mortalité maternelle, du taux de MFIU et de prématurité spécialement au 3ème trimestre [28].

4.1.3. Hépatite B :

En dehors des cas exceptionnels de la cirrhose, l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) n’influence pas la fertilité [29] et la présence d’une hépatite B préexistante ne contre-indique pas la grossesse [30]. En raison du risque majeur de la transmission materno-fœtale, la sérologie de l’hépatite B chez toutes les femmes enceintes est obligatoire. La sérovaccination réalisée le plus rapidement possible après la naissance peut prévenir cette transmission. Aucune contre-indication n’empêche l’allaitement [30].

4.1.4. Hépatite C :

La grossesse chez les femmes atteintes d’une hépatite C n’est pas contre-indiquée [30]. La transmission materno-fœtale est faible [30]. Une association significative entre le risque de cholestase gravidique et l’hépatite C a été observée [31].La grossesse entraîne souvent une baisse du taux des transaminases qui peut s’associer à une élévation de la charge virale [32]. Un traitement antiviral des femmes en âge de procréer atteintes par l’hépatite C est la meilleure prévention de ces complications. Un délai de 4 mois entre l’arrêt du traitement et la conception est recommandé en raison du risque tératogène [30]. En l’absence de lésions cutanées maternelles, L’allaitement est autorisé [33].

4.1.5. Hépatite D :

L’infection par le virus de l’hépatite Delta (VHD) exige une co-infection par le VHB. Le risque de transmission du VHD au cours d’une grossesse est possible. La femme enceinte Ag HBs positif doit être systématique dépistée. La prise en charge est similaire à celle des femmes porteuses de l’Ag HBs [27].

4.1.6. Autres virus hépatotropes :

L’atteinte hépatique des virus Herpes Simplex 1 et 2 est rare. Elle associe une fièvre à 39–40◦C, une leucopénie, une cytolyse hépatique, une diminution rapide du TP et du facteur V, l’absence d’ictère [28]. Une PCR herpès dans le sang confirme le diagnostic. Dès la suspicion clinique, un traitement par acyclovir doit être instauré en urgence.

La primo-infection à cytomégalovirus est fréquemment asymptomatique mais les transaminases peuvent être augmentées [17].

4.2. Hépatopathies auto-immunes : 4.2.1. Hépatite auto-immune (HAI) :

Elle se définit par une histologie hépatique évocatrice avec une hépatite d’interface, une augmentation modérée des transaminases, une hypergammag lobulinémie à IgG et l’existence d’auto-anticorps sériques (nucléaires, anti-muscle lisse, anti-LKM1 ou anti-SLA). Un pronostic défavorable de la grossesse est dû à l’absence de contrôle de l’HAI l’année précédente [34]. Le risque d’avortement spontané et de prématurité est élevé, particulièrement si l’HAI est compliquée d’une cirrhose [34]. L’évolution de l’HAI est imprévisible chez les femmes enceintes, des poussées peuvent apparaitre lors de la grossesse. Les récidives sont courantes dans le postpartum [34]. Une surveillance rapprochée de ces patientes est obligatoire [17].

4.2.2. Cirrhose biliaire primitive (CBP) :

Elle est déterminée par une cholestase chronique associée à une cholangite non suppurative touchant les canaux biliaires interlobulaires, une hypergammaglobulinémie portant sur les IgM et des anticorps anti-mitochondrie de type M2 [35]. Les contre-indications et les mesures à prendre sont celles liées à la cirrhose. L’AUDC doit être poursuivi [36]. Cinquante grossesses ont été rapportées chez 32 femmes affectées par la CBP (dont 18 détectées lors de la grossesse): la biologie est stable dans 70 % des cas et un prurit est survenu chez 53 % des femmes [37]. Dans 60% des cas, un changement de la biologie a été observé au cours du postpartum, mais uniquement 9 % des patientes ont montré une évolution significative de la maladie. Une augmentation des pertes fœtales ou de la prématurité n’a pas été remarquée. L’activité de la CBP à la conception ou pendant la grossesse ne détermine pas le pronostic fœtal [37].

4.2.3. Cholangite sclérosante primitive :

Son diagnostic repose sur une cholestase chronique associée à une biopsie hépatique montrant une cholangite fibreuse et oblitérante ou à une imagerie montrant des anomalies des voies biliaires. Le pourcentage de prématurité est élevé [38]. Le prurit est souvent accru du fait de l’imprégnation hormonale justifiant une partie de la prématurité induite [38].

4.3. Hépatopathies de surcharge : 4.3.1. Maladie de Wilson :

C'est une maladie génétique autosomique récessive liée à un défaut d’élimination du cuivre. L’accumulation de ce dernier dans le foie aboutit à une cirrhose. Son traitement est basé sur des chélateurs du cuivre ou sur l’acétate de zinc [39]. La poursuite de ces traitements chez la femme enceinte permet d’avoir des grossesses normales sous réserve d’une supplémentation en vitamine B6 sous D-pénicillamine. L’arrêt du traitement augmente le risque d’hémolyse et d’insuffisance hépatocellulaire [39].

4.3.2. Hémochromatose génétique :

C'est une maladie autosomique récessive qui est à l’origine d’une surcharge hépatique en fer pouvant être responsable d’une cirrhose. Elle ne contre-indique pas la grossesse. Les saignées sont réalisé après l’accouchement si le taux de ferritine reste encore élevé, tenant compte des variations de volémie provoquées par cette thérapeutique ou à discuter avec les centres spécialisés [40].

4.3.3. Maladie de Fabry, maladie de Gaucher :

La maladie de Fabry est liée à un déficit en alpha-galactosidase A pouvant atteindre le foie. Il n’existe pas d’augmentation de la morbi-mortalité maternelle et fœtale [41].La maladie de Gaucher est secondaire à un déficit en glucocérébrosidase. Une exacerbation de la maladie et d’hémorragies au cours de l’accouchement ou du postpartum peut être due à la grossesse. Actuellement, il est recommandé de commencer le traitement substitutif par imiglucérase chez les patientes symptomatiques et naïves de tout traitement avant la conception et de le poursuivre chez les femmes déjà traitées [42].

4.4. Autres hépatopathies : 4.4.1. Infection urinaire :

Elle peut être associée à une cholestase [43]. Devant la découverte de cette dernière, un examen cytobactériologique des urines doit être systématiquement réalisé.

4.4.2. Toxicité médicamenteuse :

Devant l’apparition d’une hépatopathie lors de la grossesse, la recherche d’une prise médicamenteuse est indispensable. La méthyldopa, le paracétamol et les antibiotiques en sont les causes les plus fréquentes [17].

4.4.3. Thrombose des vaisseaux hépatiques et de la veine porte :

Une thrombose d’une ou plusieurs veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) ou de la veine porte peut survenir au cours de la grossesse du fait que cette dernière s’associe à une hypercoagulabilité. Les douleurs de l’hypochondre droit, l’ascite, le syndrome inflammatoire sont les signes révélateurs les plus fréquents. L’évolution peut se compliquer par une

insuffisance hépatique et des transaminases élevées. Dès le diagnostic confirmé, le traitement par les héparines de bas poids moléculaire à dose efficace doit être débuté en urgence [20].

4.4.4. Lithiase biliaire :

Le risque de survenue de lithiase biliaire est majoré, résulte, d’une part, de l’augmentation de la concentration en cholestérol de la bile liée à l’hyperœstrogénie, et d’autre part, de l’hypotonie des voies biliaires responsable d’une stase vésiculaire provoquée par la progestérone. Chez environ 30 % des femmes enceintes, un sludge vésiculaire est observé. En général, il disparaît dans l’année qui suit l’accouchement [43].

4.4.5. Tumeurs hépatiques :

En général, les tumeurs hépatiques diagnostiquées lors de la grossesse sont de découverte fortuite et bénignes [44]. L’hémangiome, l’hyperplasie nodulaire focale et l’adénome sont les plus fréquemment retrouvées. L’hémangiome et l’hyperplasie nodulaire focale ne contre-indiquent pas la grossesse et se compliquent rarement même si les œstrogènes ont un rôle dans le développement des hémangiomes [44].L’adénome hépatique se développe surtout chez les femmes sous contraception orale puisqu’il est hormonosensible [44].Les tumeurs malignes du foie peuvent être primitives (CHC et cholangiocarcinome) ou secondaires. Le pronostic du CHC est aggravé par la grossesse [44]. Le mauvais pronostic de ces tumeurs incite à discuter une interruption de la grossesse pour les traiter [44].

4.4.6. Cirrhose :

Les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère présentent le plus souvent des troubles du cycle menstruel, voire une aménorrhée d’origine hypothalamique. Par ailleurs, la cirrhose apparait habituellement chez des femmes ayant terminé leur période de fécondité [45]. Il n’y a pas de contre-indication à la grossesse si la cirrhose est compensée [36].Le taux des avortements spontanés précoces et de la prématurité est plus élevée [45]. Le risque théorique de rupture de varices œsophagiennes est plus significatif au 2ème ou au 3ème trimestre quand la masse volémique de la mère est maximale et lorsque le fœtus comprime la veine cave inférieure et les collatéralités [46].Une fibroscopie digestive haute doit être réalisée avant la grossesse et à la fin du 2ème trimestre.

4.4.7. Transplantation hépatique :

La transplantation hépatique permet de rétablir la fertilité chez les femmes en âge de procréer atteintes de cirrhose. Après la transplantation, il est préconisé d’attendre un an de stabilité avant une grossesse [47]. Les complications sont dominées par le rejet du greffon, l’hypertension artérielle gravidique, le retard de croissance in utéro et la prématurité [47].

Chapitre2 :

Hépatite B et C :

I.CARACTERISTIQUES VIROLOGIQUES :

1. Taxonomie :

Le VHB est un virus à ADN partiellement double brin enveloppé appartenant au genre Orthohepadnavirus [48] de la famille des Hepadnaviridae [49].

Le VHC est un virus à ARN simple brin enveloppé et à sens positif [48] appartenant au genre Hepacivirus de la famille des Flaviviridae [50].

2. Structure :

2.1. VHB :

Les constituants essentiels de la particule virale (particule de Dane [48]) contiennent l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs), l’antigène e de l’hépatite B (AgHBe) et l’antigène de Core de l’hépatite B (AgHBc). Le diamètre de virion est de 42 nm et comprend la nucléocapside renfermant l’ADN viral. La coquille externe est une enveloppe d’alipoprotéine provenue de cellules hôtes et comprend des protéines de surface de l’hépatite B. La nucléocapside est une structure icosaédrique constituée de 240 sous-unités protéiques centrales et elle est détectée comme AgHBc. Dans la nucléocapside on trouve en même temps le génome viral et la polymérase. L’AgHBe est un antigène soluble qui survient du même cadre de lecture ouvert que l’AgHBc et c’est un marqueur de réplication virale active [49].

Figure 6: Particule du virus de l’hépatite B (Dane) [51].

2.2. VHC :

C’est un virus de petite taille, dont la particule virale est sphérique et d’un diamètre entre 40 et 80 nm. Cette dernière est constituée d’une seule copie du génome viral, d’une capside icosaédrique composée de la protéine de Core et d’une enveloppe phospholipidique d’origine cellulaire où sont enchâssées les deux glycoprotéines virales transmembranaires, E1 et E2 [52].

3. Organisation génomique :

3.1. VHB :

Il s’agit d’un virus enveloppé, son génome est composé par un ADN circulaire partiellement double brin [53] avec une taille de 3,2 kb [54], cette configuration circulaire est soutenue par un appariement des extrémités 5’ des deux brins [53], de longueurs différentes : un brin long ou négatif dont une partie est non appariée et un brin court ou positif de taille variable de 50 à 80% de la longueur du brin long. Cette structure particulière est attachée au mécanisme de réplication spécifique de ce virus. Son organisation génétique est très resserrée avec quatre cadres de lecture ouverts [55].

Quatre gènes principaux ont été déterminés:

Le gène P codant pour une polymérase qui a une activité de la transcriptase inverse.

Le gène S/pré-S codant pour les protéines de surface:  La petite protéine majeure : S ou S-AgHBs (S),  La protéine moyenne : M ou M-AgHBs (pré-S2/S),  La grande protéine : L ou L-AgHBs (pré-S1/pré-S2/S)

Le gène C qui code pour la nucléocapside et qui conduit à la sécrétion d’une protéine non structurale I’AgHBe.

Le gène X dont l’implication dans l’oncogenèse liée au VHB est probable [56].

Les mutants pré-Core correspondent à un signal d’arrêt (codon stop) de lecture sur le gène pré-Core, menant à l’arrêt de la production de I’AgHBe sans entraver la production du virus. Ces mutants pré-Core répliquants sont donc ADN du VHB positifs, AgHBe négatifs et anticorps anti-HBe positifs [57].

Figure 8: Génome du virus de l'hépatite B [58].

3.2. VHC :

Son génome est composé d’un ARN génomique monocaténaire linéaire, non segmenté, de polarité positive (directement codant) d’environ 9600 bases [52], qui sert de modèle en même temps pour la traduction et la réplication [59]. Il a un cadre de lecture ouvert unique codant seulement une polyprotéine immature de presque 3000 acides aminés [52]. Elle est clivée par des protéases cellulaires et virales en 10 protéines virales matures. Les protéines structurales sont assemblées en particules virales matures et contiennent la protéine centrale

cellulaire. Les protéines non structurales (NS) sont importantes pour la réplication virale à l’intérieur de l'hôte mais ne sont pas regroupées en particules virales matures. La protéine p7qui joue un rôle dans la morphogenèse du virus se trouve dans le réticulum endoplasmique. La NS2 s'intègre à la membrane cellulaire ayant une activité protéase pour la maturation des particules virales. LaNS3 se trouve dans le réticulum endoplasmique et forme un complexe hétérodimérique avec laNS4A. Ce complexe a 2 activités : sérine protéase (domaine N-terminal NS3) et hélicase (domaine C-terminal NS3). La NS4B se trouve dans le réticulum endoplasmique où il contribue à une structure nommée tissu membraneux qui a un rôle essentiel dans l'assemblage des particules virales. La NS5A, liée au réticulum endoplasmique, a un rôle dans la réplication virale par la modulation des voies de signalisation cellulaire et la réponse à l'interféron. La NS5B est l'ARN polymérase dépendante de l'ARN [48].

Le cadre ouvert de lecture est flanqué aux extrémités 5’ et 3’ de deux régions non codantes (5’NC et 3’NC) qui ont un rôle essentiel dans la régulation de la traduction et de la réplication du génome viral [52].

La traduction des protéines virales est liée à un site d'entrée interne des ribosomes dans la région non traduite 5 '(5' UTR), qui a une structure d'ARN complexe qui exerce une interaction directe avec la sous-unité ribosomale 40S au cours de l'initiation de la traduction [60].

4. Réplication :

4.1. VHB:

Les virions de l'hépatite B circulant dans le sang entrent dans un hépatocyte par le biais du récepteur du polypeptide de cotransportage du taurocholate de sodium (NTCP) et libèrent la capside dans le cytoplasme des hépatocytes. La transmission du VHB d’un hépatocyte infecté à un hépatocyte sain voisin se fait en transférant des nucléocapsides via des synapses virologiques et des vésicules extracellulaires [61,62]. Après, un ADN relâché circulaire (ADNrc) contenant un brin négatif complet et un ADN brin plus incomplet est transféré vers le noyau de l’hépatocyte entraînant la formation d’ADN circulaire clos de façon covalente (ADNccc), qui exerce une interaction dynamique avec les protéines d’histone de l’hôte pour former un minichromosome stable. Par ailleurs, la molécule d’ADN complémentaire du VHB agit à la fois comme moteur du mécanisme de réplication du VHB et modèle pour la transcription par le VHB des ARN messagers viraux, y compris l’ARN pré-génomique. Le noyau du VHB et la polymérase sont traduits ultérieurement à partir de l’ARN pré-génomique. Puis, ce dernier et la polymérase sont encapsidés par le noyau et la rétro-transcription de cette molécule se traduit par environ 90% d’ADN complémentaire et 10% d’ADN linéaire double brin [63,64].La transcription de l’ADNccc donne aussi des ARNm sous-génomiques et de l’ARN pré-core qui produit l’HBx, des protéines de surface et l’AgHBe. Après la rétro-transcription, les nucléocapsides peuvent soit s’assembler avec des protéines de surface dans le réticulum endoplasmique et franchir la membrane plasmique pour la morphogenèse, soit retourner vers le noyau à l’intérieur de l’hépatocyte [65,66]. Dans ce dernier cas, les ADNrc étendent le pool d’ADNccc dans le noyau alors

recombinaison illégitime pour former l’ADNccc. En cas d’assemblage avec des protéines AgHBs, ils constituent des particules de virion complètes, qui sont par la suite libérées de l’hépatocyte [67].

L’efficacité des protéines d'enveloppe et leur disponibilité en quantités convenables pour conditionner les nucléocapsides sont indispensables pour la coordination de la régulation de la morphogenèse des virions et de l'accumulation d'ADNccc [68]. A noter qu'un contrôle strict de cet équilibre par la protéine d'enveloppe est nécessaire pour la contamination virale productive et la survie des cellules infectées, car la production excessive d'ADNccc est cytopathique pour les hépatocytes [69]. En plus des facteurs viraux qui régulent la transcription et la réplication du VHB, il a été révélé que les facteurs hôtes notamment les interférons (IFN) produits par la réponse immunitaire empêchent l'expression des gènes du VHB et contribuent à la clairance virale. Les effets antiviraux des lymphocytes T cytotoxiques ne dépendent des effets cytotoxiques et les gènes et les signaux cellulaires régulés par les IFN- / et - peuvent provoquer une déstabilisation intracellulaire des nucléocapsides ou empêcher leur assemblage sans détruire les cellules infectées [70].

4.2.VHC :

Une interaction précoce entre les glycosaminoglycanes situés à la surface des cellules cibles et la surface des glycoprotéines d’enveloppe pourrait être impliquée dans la reconnaissance et le tropisme cellulaire du virus [72]. Le (ou les) récepteur(s) responsable(s) de la fixation et de l’internalisation du VHC ne sont pas déterminées mais deux candidats ont été proposés. La tétraspanine CD81, située à la surface de nombreuses cellules comme les hépatocytes ou les lymphocytes B, parait capable de fixer particulièrement la glycoprotéine d’enveloppe E2 in vitro. Des modifications métaboliques de la cellule cible peuvent être entraînées par cette interaction, mais l’internalisation des virions par son intermédiaire n’a pas été prouvée [73,74]. Une possible fixation particulière des virions au récepteur des LDL par le biais de leur interaction de surface avec les VLDL et les LDL, est associée à une internalisation des particules virales [74,75]. La fixation et l’internalisation des virions mettent probablement en œuvre un nombre molécules associées composant un « complexe récepteur » dans lequel les rôles respectifs des glycosaminoglycanes, du récepteur des LDL, de la molécule CD81 et d’autres composants sont non encore définit. En l’absence de système cellulaire d’étude adapté, le mécanisme des étapes suivantes du cycle reste non déterminé. On admet qu’après l’endocytose (par analogie avec les Flaviviridae), les génomes viraux perdent leurs enveloppes dans des compartiments acides de type endosomes, puis lâchés dans le cytoplasme où ils vont être utilisés comme des ARN messagers pour la production des protéines virales et de matrices pour la réplication [76].

La production des protéines virales débute par la traduction du cadre de lecture ouvert qui donne une polyprotéine précurseur virale unique. L’accès du ribosome sur le messager s’effectue quelques nucléotides en amont du codon initiateur de la traduction [77]. L’extrémité 3’ non codante du génome viral parait avoir un rôle régulateur dans la traduction du cadre de lecture ouvert. Au moins trois protéases, dont une cellulaire et deux virales assure le clivage de la polyprotéine précurseur [78]. Une peptidase située dans la lumière du réticulum endoplasmique clive les protéines structurales [79]. La protéase NS2-NS3, ayant une activité autocatalytique en cis, permet le clivage NS2-NS3 [80], et la sérine protéase NS3, associée à son co-facteur NS4A, assure le clivage de l’ensemble des jonctions situées en aval. Les protéines NS5A et NS5B sont secondairement phosphorylées, et NS5A pourrait être clivée plus tard par une protéase cellulaire libérant un produit ayant un site de localisation nucléaire et de propriétés d’activateur transcriptionnel [81].

Le complexe de réplication est composé par l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (protéine NS5B) et l’association des autres protéines non structurales à des protéines cellulaires de l’hôte [82]. Ce complexe associé aux structures membranaires et vésiculaires péri-nucléaires sont le siège de la réplication virale. La synthése d’un brin d’ARN négatif à partir du génome par l’ARN polymérase, servira de matrice pour synthétiser plusieurs brins d’ARN positifs qui seront encapsidés pour qu’ils deviennent des génomes des particules virales néoformées ou seront utilisés comme de nouveaux messagers pour la production des protéines virales.

Les étapes finales du cycle viral sont encore mal connues par manque de système de culture cellulaire adéquat. Il est probable que l’assemblage est provoqué par l’interaction entre l’ARN génomique et la protéine de capside, et conduit à la constitution de la nucléocapside par des mécanismes qui ne sont pas encore clairs. Par analogie avec les Flavivirus, les nucléocapsides pourraient par la suite être enveloppées par bourgeonnement au sein du réticulum endoplasmique et les particules virales pourraient être excrétées par exocytose [76].

5. Variabilité génétique :

5.1. VHB :

On peut déterminer que le génome du VHB a un taux d’évolution d’environ à substitutions de nucléotides/site/an [84,85]. Sur la base d’une divergence intergroupes> 7,5% sur l’ensemble du génome, jusqu’à présent, le VHB a été classé phylogénétiquement en 9 génotypes : A – I [86] avec un 10ème génotype présumé, «J», retiré à partir d'un seul individu [87].Les génotypes A – D, F, H et I sont classés d’avantages en au moins 35 sous-génotypes avec une différence entre 4 et 8% de nucléotides intergroupes à travers le génome complet [88,89].

Les génotypes varient selon la longueur du génome, la taille des cadres de lecture ouverts et les protéines traduites [88], aussi le développement de différentes mutations [90]. 9 sous-types sérologiques (ayw 1, ayw 2, ayw 3, ayw 4, ayr, adw 2, adw4, adwq, adr et adrq–) ont été déterminés sur la base de l’hétérogénéité de l’AgHbs [88]. Il y a une large corrélation statistiquement significative entre les sous-types sérologiques et les génotypes (Tableau IV) [89], mais il y a plusieurs exceptions. En plus, des mutations dans les déterminants des sous-types peuvent résulter d’une faible sélection immunitaire [81].