Traitement antiviral en fin de grossesse :

Le but d’un traitement antiviral de l’hépatite B est généralement d’éviter l’apparition de complications. Dans le cas de la grossesse, il est d’abaisser la transmission verticale [222]. Presque 10% des nouveaux nés des mères porteuses du VHB souffrent d'hépatite B chronique au début de leur vie, même s'ils ont reçu la sérovaccination à la naissance car ils ont été contaminés in utéro. Il a été prouvé que le facteur essentiel de l'échec de la prophylaxie est la charge virale maternelle du VHB. Un plan pour diminuer la transmission verticale de l'infection par le VHB est reposé sur l’administration des antiviraux durant la grossesse. La première stratégie médicamenteuse utilisée a été la limivudine [218]. L’efficacité de la lamivudine dans la diminution de la transmission in utéro du VHB a été évaluée par une méta-analyse de 10 essais cliniques randomisés appliquée sur 951 mères porteuses du VHB [223]. Ces essais étudiés contenaient des nouveau-nés ayant reçu une immunoprophylaxie néonatale et des femmes traitées avec la lamivudine de 24 à 32 SA, jusqu'à 1 mois après l'accouchement. Les nouveau-nés du groupe lamivudine représentaient un taux fortement inférieur de 13 à 24% d'exposition intra-utérine et un taux de contamination périnatale plus faible à 9-12 mois. La qualité des études comprises limitait ce compte rendu [223]. Pourtant, une nouvelle étude a indiqué

du VHB de 3 log10 UI / ml chez 20% des femmes enceintes, la charge virale est demeurée augmentée (> UI / ml) et des mutations résistantes ont été repérées uniquement après 3 mois de traitement, incitant à l'emploi de médicaments antiviraux plus efficaces pour prévenir la transmission [224].

Une étude interventionnelle prospective en France appliquée 31 femmes enceintes ayant un ADN du VHB supérieur à 5 log10 UI / ml avec une administration du ténofovir (300 mg une fois par jour) de 28 SA jusqu'à l'accouchement. L'ADN maternel moyen du VHB était moindre sur le ténofovir en comparaison avec la valeur initiale. Tous les nouveau-nés ont reçu leurs vaccinations et personne d’entre eux n'a développé d'infection par le VHB au cours du suivi [225]. D'autres recherches rétrospectives et observationnelles ont aussi prouvé l'efficacité et l'innocuité du ténofovir durant la grossesse et diminue la transmission verticale [226]. Les méta-analyses ont notamment prouvé l'intérêt du TDF dans la prévention de la transmission périnatale du VHB [227]. Le ténofovir a fortement diminué les taux d'ADN du VHB maternel, le taux de positivité du AgHBs et AgHBe infantile, le taux de positivité de l'ADN du VHB du nourrisson et le taux d'échec de l'immunoprophylaxie [227]. L'ALAT, la créatine kinase et la créatinine sériques étaient semblables entre les groupes ténofovir et témoins [227].

Aucune recommandation de l’OMS n’a été transmise sur l’utilisation systématique d’un traitement antiviral pour prévenir la transmission verticale du VHB [112]. Par conséquent, la décision du médecin reste affaire d’école ou de « cas par cas » [222].

2. Hépatite C :

Généralement, les femmes infectées chroniquement par le VHC supportent bien la grossesse [210]. Aujourd’hui, il n'y a aucun traitement agréé pour réduire ce risque [229,230]. Avant 2011, les patientes non enceintes atteintes par le VHC, étaient traité par l'IFN- pégylé et la ribavirine, durant 24 à 48 semaines. Ce schéma était moins efficace dans certaines populations et était mal supporté [231,232]. Il est essentiel de mentionner que ces 2 médicaments sont contre-indiqués durant la grossesse [210]. La ribavirine est considérée comme tératogène et l'interféron peut entraîner l’interruption de la grossesse [231]. Les médicaments antiviraux à action directe (AAD) ont été admis en 2011 et ont renouvelé le traitement du VHC dans la population générale. Cette classe récente de médicaments antiviraux cible des enzymes et des protéines spécifiques essentielles au cycle viral. Les AAD actifs anti-VHC sont les inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A, les inhibiteurs de la protéine NS5A et les inhibiteurs de l'ARN polymérase dépendant de l'ARN NS5B. Ces agents synthétisent une réponse virologique soutenue ou une charge virale indétectable soutenue durant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Autrement dit, les AAD peuvent rétablir l'infection par le VHC [230]. En plus, la spécificité des AAD pour les protéines virales réduit leur toxicité; ils sont pris par voie orale; et la majorité des patientes ne nécessite que 8 à 12 semaines de traitement [230,231]. Jusqu'à maintenant, l'innocuité des AAD n'a pas été étudiée chez les femmes enceintes, mais les études chez l’animal n'ont pas mis en évidence de risque fœtal [229]. Un essai clinique de phase I en cours (NCT02683005) évalue l'innocuité et la pharmacocinétique de la combinaison du sofosbuvir inhibiteur de la polymérase NS5B et du ledipasvir inhibiteur NS5A pris par voie orale une

fois par jour durant 12 semaines lors du 2ème et 3^ème trimestre. Si les résultats de cet essai mettent en évidence des profils d'innocuité et de pharmacocinétique bénéfiques, des essais d'efficacité doivent être significativement considérés. Aujourd’hui, en dépit de cette promesse, il n'existe aucune recommandation pour le traitement du VHC actif durant la grossesse [210].

Tableau IX: Principales caractéristiques des AAD disponibles [233].

Les femmes en âge de procréer doivent être avisées qu'elles nécessitent une contraception efficace durant le traitement et 6 mois après la fin du traitement. Chez les femmes en âge de procréer, l'interféron et la ribavirine sont contre-indiqués uniquement si une contraception efficace est assurée. Il est recommandé à ces femmes et à leurs partenaires d'utiliser une double contraception (y inclus des préservatifs avec spermicide). Les régimes à base d'ombitasvir / paritaprévir / ritonavir ont des interactions médicamenteuses avec quelques contraceptifs hormonaux et doivent être utilisés avec précaution. Avant le début du traitement, il faut réaliser des tests de grossesse [231].

Au contraire du VHB, il n'existe aucun moyen pour atténuer le risque de transmission verticale du VHC au cours de la grossesse [229,230]. Ce risque peut être par un seul moyen qui est le traitement efficace des femmes infectées par le VHC avant la grossesse [231].

Le développement de médicaments efficaces contre le VHC pouvant être administrés sans danger lors de la grossesse pourrait être un choix dans l’avenir [231].

IV. PREVENTION :

La suppression de la transmission verticale impose un rapprochement global contenant la prévention chez les jeunes femmes de l’infection par le VHB, le dépistage du VHB et du VHC, la prise en charge des femmes enceintes atteintes d’hépatites chroniques B et C, la vaccination des nouveaux nés contre l’hépatite B lors des premières 24 heures qui suivent la naissance, des procédures d’accouchement sécurisées, des services de soins maternels et infantiles accentués [234].

1. Dépistage :

Parmi les récentes recommandations sur la prise en charge des personnes atteintes par le VHB ou le VHC : le dépistage du VHB, du VHC et du VIH est systématique chez les femmes au cours d’une grossesse [30] même si ces femmes ont été vaccinées contre le VHB [228]. Le dépistage de ces 3 virus doit être fait au cours de la 1^ère consultation prénatale (avant la 14^ème SA) d’après les recommandations [30].

1.1. Hépatite B :

Dans la majorité des pays, le dépistage maternel pour déterminer les femmes enceintes AgHBs+ fait partie incluse des programmes prénatals. Les nouveaux nés de mères AgHBs+ nécessitent une immunoprophylaxie passive-active dès la naissance pour atténuer la transmission verticale [212].

Pour l’infection par le VHB, la méthode préconisée par le groupe de travail de la Haute Autorité de la Santé (HAS), a été le dosage à la fois de l’AgHBs,

Les femmes qui n'étaient pas l'objet d'un dépistage prénatal, celles qui optent des conduites qui les soumettent à un grand risque d'infection (par exemple, usage de drogues injectables, ayant eu plus d'un partenaire sexuel lors des 6 derniers mois ou partenaire sexuel AgHBs +, diagnostic ou traitement pour une infection sexuellement transmissible, ou une utilisation récente ou actuelle de drogues injectables) et les personnes atteintes d'hépatite clinique devraient être dépistées lors de l'admission à l'hôpital pour l'accouchement [236].

Les médecins doivent prescrire des analyses pour l’AgHBe, les anticorps anti-HBe, le taux d’ADN du VHB et l’ALAT, également une échographie hépatiques à toutes les malades enceintes présentant un résultat positif pour l’AgHBs en plus de : numération-formule sanguine avec taux des plaquettes, taux de prothrombine, anticorps VHC, anticorps VHD et anticorps anti-VIH [228], et orienter les patientes vers un spécialiste pour améliorer la santé maternelle et étudier le degré de risque de transmission périnatale du VHB [113].

L’orientation vers un spécialiste doit être faite plus vite si l’examen montre des signes d’hépatopathie chronique, d’ALAT anormale, d’ADN du VHB décelable et de cirrhose, ou si l’échographie révèle des modifications qui évoquent une hypertension portale [113].

Les femmes enceintes présentant un résultat positif pour l’AgHBs devraient être conseillées sur la prévention de la transmission du VHB aux partenaires sexuels et aux membres du ménage [113], les aviser sur l’exigence d’une sérovaccination de son enfant dès la naissance et faire une enquête familiale pour le VHB par étude chez le conjoint et les enfants/personnes vivant sous le même toit (AgHBs, anticorps anti-HBs et anti-HBc), vaccination des personnes séronégatives [237].

Si le test de détection de l’AgHBs est négatif, mais qu’il existe un risque évident d’infection (être nait dans un pays où le VHB est endémique, usage de drogues illicites, partenaires sexuels multiples, transfusions multiples, immunosuppression, partenaire porteur de l’hépatite B, personnel de la santé, incarcération ou ALAT anormale), le dépistage devrait être refait à l’issue de grossesse [238]. Les femmes soumises à un grand risque d’être infectées par le VHB qui ont un résultat négatif pour l’AgHBs et non vaccinées contre l’hépatite B doivent être conseillées sur la réduction des facteurs de risque et devraient recevoir la série de vaccins recombinés contre l’hépatite B; la grossesse ne contre-indique pas l’immunisation contre le VHB [113].

1.2. Hépatite C :

Le dépistage de l’infection à VHC repose sur la recherche des anticorps totaux anti-VHC par un test immuno-enzymatique de troisième génération [235].

Une mesure de l’ARN du VHC doit compléter une sérologie VHC positive chez une femme enceinte. Une virémie positive doit aboutir à une consultation par un spécialiste pour complémenter les renseignements et les examens et élaborer la prise en charge suivante de la patiente. En cas d’ARN du VHC négatif (spontanément ou après un traitement), la femme est jugée comme rétablie de son infection. Il sera souhaitable de s’affermir de l’absence de risque de nouvelles contaminations, surtout en cas d’usage de drogues [30].

Les femmes détectées positives pour le VHC, comme celles pour le VHB, devraient profiter de l’ensemble de soins pour établir la prise en charge durant la grossesse et après l’accouchement. Ce dépistage du VHC devrait accorder de faire accéder la femme dans un ensemble de soins des hépatites virales, de prendre les mesures préventives lors de l’accouchement et d’établir un dépistage systématique de l’enfant [30].

Puisque les personnes atteintes par le VHC peuvent être aussi infectées par d’autres virus à transmission parentérale, il faut compléter le dépistage du VHC par celui du VIH et du VHB. Dans quelques groupes à risque, comme les personnes vivant avec le VIH, les prisonniers et les usagers de drogues intraveineuses, il est aussi préconisé de réaliser le dépistage d’autres infections, comme par exemple la tuberculose [30].

Figure 26: Conduite à tenir en cas des anticorps anti-VHC + chez une femme enceinte [30].

2. Sérovaccination :

2.1. Hépatite B :

La prophylaxie post-exposition néonatale est Le moyen de prévention le plus efficace de la transmission périnatale. Ce moyen contient l’administration d’immunoglobulines spécifiques du VHB (HBIG) et d’une série de vaccins recombinés contre l’hépatite B dès la naissance [113].

Dans une méta-analyse, en comparaison avec un placebo, la vaccination a diminuer l’apparition d’une hépatite B à 95%, et l’ajout d’HBIG diminue éventuellement le risque de la transmission verticale par rapport à la prophylaxie active seule [239]. L’administration du vaccin VHB et d’HBIG dans les 12 heures qui suivent la naissance, poursuivie de 2 doses de vaccins était efficace dans 85-95% pour prévenir une hépatite B aiguë ou chronique chez des nourrissons nés de mères présentant des AgHBs et HBe positifs [240].

2.1.1. Immunisation passive :

Tous les nouveaux nés de mères AgHBs+ doivent être vaccinés contre le VHB et recevoir les HBIG (0,5 ml) dans les 12 heures qui suivent la naissance en intramusculaire dans deux endroits différents [241]. La dernière injection de la série vaccinale doit être reçue à l’âge de 6 mois au plus tard. La dose des immunoglobulines (environ 30 UI/kg) diffère selon que la mère AgHBe positif (200 UI) ou négatif (100 UI) [240,241].

Les schémas renforcés, utilisant des doses d'immunoglobulines doublées ou répétées, ou des doses adultes de vaccin n'ont pas montré leur supériorité en comparaison avec le schéma classique [30].

2.1.2. Immunisation active :

L’immunisation active par uniquement le vaccin de l’hépatite B (sans HBIG) peut être utilisée dans quelques régions lointaines vu les difficultés rencontrées pour l’accès au laboratoire et l’impossibilité de la recherche de l’AgHBs chez la mère. L’administration du vaccin anti-VHB en 3 ou 4 doses sans HBIG, initié dans les 12 heures ou moins qui suivent la naissance, a été efficace pour prévenir 70 à 95% des infections périnatales par le VHB chez les nouveaux nés de mères porteuses des AgHBs et HBe selon des essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo [242]. D’autres études ont prouvé que l’immunisation active est très efficace dans la prévention de l’infection quand la première dose est administrée à la naissance, la deuxième à l’âge de 1 à 2 mois et la troisième à l’âge de 6 mois [243]. Les vaccins anti-VHB dosés à 10 µg/0, 5mL d’AgHBs (Engerix B®) ou 20 µg/0, 5 ml d’AgHBs (GenHevac B®) peuvent être utilisés puisqu’ils ont une autorisation de mise sur le marché pour le nouveau-né. Par contre, dans cette indication, le vaccin dosé à 5 µg d’AgHBs (HBVAXPRO®) est déconseillé parce qu’il est moins immunogène. Un contrôle

de la séroconversion est exigeant afin de déterminer s’il a développé une réponse immunitaire protectrice après la vaccination ou si une prise en charge complémentaire de l’infection à l’hépatite B est obligatoire [244], il est fait après l’âge de 9 mois par peur de doser les HBIG administrés à la naissance. Les enfants prématurés, ou à faible poids de naissance (< 2Kg) doivent obtenir une dose additionnelle de vaccin à l’âge de 2 mois car ils répondent moins bien à la vaccination [236]. Un taux d’anti-HBs de 10 mUI/ml ou plus est jugé comme protecteur. Une deuxième série vaccinale de 3 doses doit être administrée et contrôlée après un mois de la dernière injection si le taux est moindre [236].

2.1.3. Vaccination des nouveaux nés de mères de statut AgHBs inconnu :

A l’admission pour accouchement, il faut à la fois faire un test le plus rapidement possible à la mère sans résultats des tests d’AgHBs, et donner une première dose de vaccin anti-VHB (sans HBIG) au nouveau-né dans les premières 12 heures après la naissance. Si la mère est AgHBs positif, le nouveau-né devrait recevoir les HBIG dès que possible sans dépasser 72 heures après la naissance [236], et la série vaccinale sera compléter par la suite. A cause de l’immunogénicité éventuellement diminuée du vaccin chez les nouveau-nés prématurés ayant moins de 2 Kg, ces enfants devraient recevoir en même temps le vaccin anti-VHB et les HBIG (0,5 ml) si on ne peut pas identifier l’état de l’AgHBs de la mère dans les 12 heures qui suivent la naissance. La dose du vaccin administrée à la naissance ne doit pas être considérée parmi les trois doses nécessaires pour compléter la série vaccinale ; donc trois autres doses supplémentaires (pour un total de quatre doses (0, 1, 2 et 6 mois [30]) devraient être administrées [236].

2.1.4. Couverture vaccinale :

La mise d’une fin aux épidémies d’hépatite B est déterminée par la vaccination contre le VHB. L’approvisionnement plus généralisé du vaccin actuel contre l’hépatite B, assuré et efficace, surtout dans le cadre des programmes de vaccination mondiale à la naissance et pendant l’enfance, diminuera d’une façon considérable les nouvelles infections par l’hépatite B, ce qui réduira les cas de maladie chronique et de décès [234].

La couverture universelle par les trois doses de vaccin anti-VHB lors de la petite enfance est arrivée à 84 % en 2015. Cela a permis de diminuer significativement la transmission du VHB lors des cinq premières années de vie, d’après la diminution de la prévalence du VHB chez les enfants, qui a été réduit à 1,3 %. Cependant, la couverture par la dose initiale du vaccin administrée à la naissance demeure faible, s’installant à 39 % [119]. La stratégie demande de passer à 90% en 2020 la couverture de la vaccination systématique pendant l’enfance contre le VHB, ce qui exigera le renforcement des programmes généraux de vaccination de l’enfant et l’action plus précise pour cibler la vaccination contre l’hépatite B chez les personnes plus soumises au risque de contracter le virus [234].

Aujourd’hui, 175 pays ont un programme de vaccination des enfants. Le mode et la réussite de l’application d’un programme de vaccination varient beaucoup et sont liés aux ressources disponibles du pays [245].

Au Maroc, l'introduction du vaccin anti-hépatite B dans le calendrier du Programme National de vaccination a été faite en 1999. Ce calendrier recommande 4 administrations du vaccin contre l’hépatite virale B :

- 1ère dose (HB1n): dans les 24 heures qui suivent la naissance avec le vaccin monovalent HB. Si c’est impossible, l’administrer avec le BCG.

- Ensuite les trois autres doses avec le vaccin pentavalent DTC-Hib-HB (Pentavalent : Vaccin combiné contre la Diphtérie, le Tétanos, la Coqueluche, l’Haemophilus Influenza b, l’hépatite B): La 2ème dose à l’âge de 2 mois, 3ème dose à l’âge de 3 mois et la 4ème dose à l’âge de 4 mois.

Ses effets indésirables chez le nourrisson et l'enfant sont rares et sans gravité à type de : fièvre, réaction locale (douleur, tuméfaction, rougeur). Aucune contre-indication à ce vaccin n’a été rapportée. Le vaccin contre l’hépatite virale B est l’unique vaccin disponible à présent permettant la prévention du CHC secondaire à l’hépatite virale B [246].

2.1.5. Échec de la sérovaccination :

La séroprévalence de l’hépatite B chez l’enfant de moins de 15 ans a diminué fortement dans les pays ayant appliqué une politique de prévention par sérovaccination. Une campagne nationale taïwanaise de prévention par vaccination des enfants de mères porteuses de l’AgHBs (avec gammaglobulines en cas d’AgHBe+) a fait réduire cette prévalence de 10 à 0,6 % entre 1984 et 2004 [248]. En même temps, la mortalité due à l’hépatite fulminante a réduit de 5,1 à 1,7/100 000 et l’incidence annuelle du CHC a réduit de 0,54 à 0,20/100 000 chez les enfants.

Dans une méta-analyse [239], le taux de nouveau-nés sérovaccinés ayant une hépatite B guérie ou chronique bien qu’ils sont nés de mères AgHBs+ est à 4%. D'autres données [249] concordent avec ce pourcentage (3,2 % de transmission sur 522 enfants en dépit de la sérovaccination). Le mode de transmission — in utéro ou néonatale — n’est pas toujours facile à déterminer parce que, d’une part, certaines hépatites B guérissent spontanément, et d’autre part, la présence des anticorps anti-HBc peut résulter d’une transmission transplacentaire passive jusqu’à l’âge de 18 mois. Seulement une partie de ces enfants auront une hépatite chronique, avec un risque fruste évalué à 0,6 % parmi 522 nouveau-nés [249] et à 0,7 % sur 1743 enfants [250], ce qui exprime le risque d’échec de la sérovaccination. À long terme, des études [251] ont indiqué que la sérovaccination est succédée d’un niveau protecteur des anticorps anti-HBs chez 93 % des 620 enfants après le schéma complet de sérovaccination. Ce taux réduit pour arriver à 70 % à 5 ans, 40 % à 10 ans et 25 % à 15 ans. Rien ne permet pourtant d’évaluer le risque réel des personnes qui n’ont plus un taux protecteur.

Dans une étude de cellules trophoblastiques in vitro, les auteurs [252] ont indiqué la présence d’un passage transplacentaire du VHB dans 3 à 5 % des cas, réduisant avec la maturité placentaire (réduction de 25 % après 12 SA), et avec l’existence d’immunoglobulines spécifiques anti-VHB (de 6,5 à 4,5 %). La présence d’une charge virale élevée — et/ou la positivité de l’AgHBe maternel — augmentent le risque de transmission anténatale et sont des facteurs liés de forte manière à l’échec de la sérovaccination. Des auteurs [253] ont découvert