DéfinitionLes tumeurs cérébrales, et plus généralement les tumeurs du système nerveux central (SNC), sont divisées en 2 groupes distincts :les tumeurs primitives du...

(1)

MISE AU POINT

Épidémiologie des tumeurs cérébrales primitives

Epidemiology of primary brain tumors

L. Bauchet*

* Coordonnateur du Recensement national histologique des tumeurs primitives du système nerveux central (RnhTPSNC), département de neuro- chirurgie, CHU de Montpellier.

Définition

Les tumeurs cérébrales, et plus généralement les tumeurs du système nerveux central (SNC), sont divisées en 2 groupes distincts :

➤ les tumeurs primitives du SNC (TPSNC) ;

➤ les tumeurs secondaires ou métastases, issues d’un cancer primitif, situé à l’extérieur du SNC.

Les TPSNC peuvent être bénignes, malignes, ou dites

“borderline”. Selon la classification internationale de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [1, 2], les TPSNC regroupent toutes les tumeurs originaires des constituants (et/ou de leurs précurseurs) des tissus du SNC, de ses enveloppes (méninges) ou du début des nerfs, situés dans le crâne ou le rachis.

Cet article présente les principaux éléments d’épidé- miologie descriptive, analytique et clinique des TPSNC.

Épidémiologie descriptive

L’incidence globale de l’ensemble des TPSNC (pour 100 000 habitants par an) varie par exemple de 8,5 en Estonie à 22,4 aux États-Unis (3, 4). Au moins une partie de ces différences d’incidence observées est due à des méthodes employées différentes, des définitions des cas pouvant être variables d’un registre à l’autre, des populations ayant des tranches d’âge différentes, etc.

À titre d’exemple, le Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS), actuellement le registre le plus important dans le monde concer- nant les TPSNC, inclut toutes les tumeurs malignes, intermédiaires ou borderline, et bénignes, y compris les tumeurs hypophysaires (4), alors que beaucoup d’autres registres ne recensent pas les tumeurs hypophysaires, ou même ne recensent que les tumeurs malignes (5). Par ailleurs, pour comparer les incidences d’une tumeur d’un pays ou d’une région à l’autre, il est nécessaire d’effectuer une standardisation au moins sur l’âge des popula- tions. En effet, prenons l’exemple du glioblastome (tumeur gliale la plus fréquente), son incidence augmente avec l’âge, et l’âge médian au diagnostic

est de 64 ans (aux États-Unis et en France). L’inci- dence brute du glioblastome est plus élevée dans les pays développés où la proportion de personnes dites âgées est beaucoup plus importante que dans les pays en développement où la population est beaucoup plus jeune. À l’inverse, l’incidence brute de l’astrocytome pilocytique en France est plus basse que la même incidence, standardisée sur la population mondiale, car l’âge médian au dia- gnostic est de 12 ans (tableau I).

En France, les 2 principales sources de données concernant l’épidémiologie des TPSNC sont le registre des TPSNC de la Gironde (Rtsnc) [6] et le Recensement national histologique des TPSNC (RnhTPSNC) [7, 8]. L’incidence de l’ensemble des TPSNC (regroupant les cas avec étude histo- logique et les cas sans confirmation histologique) en Gironde est de 20,72 et l’incidence de l’en- semble des TPSNC avec étude histologique en France métropolitaine est de 15,55. Ces 2 données françaises sont concordantes puisque le registre girondin rapporte un pourcentage global de confirmation histologique de 75,7 %. En fait, la très grande majorité des cas sans histologie sont des tumeurs bénignes ou à évolution très lente qui ne sont pas traitées, mais simplement surveillées (tout au moins sur la période du recueil de l’infor- mation), ou, à l’inverse, ce sont quelques cas de tumeurs malignes non traitées chez des patients très fragiles et/ou très âgés. La question générale qui se pose est la suivante : l’incidence globale des TPSNC est-elle en augmentation oui ou non ? Pour les registres les plus anciens (américains et scandinaves), sur ces dernières années, la seule augmentation significative est celle des tumeurs bénignes, expliquée principalement par un meil- leur recensement des cas. Cependant, la stabilité de l’inci dence des tumeurs malignes n’est pas retrouvée dans tous les registres. En particulier, le registre de la Gironde constate la persistance d’une petite augmentation des cas de tumeurs neuro- épithéliales.

En fait, les TPSNC représentent un ensemble hétéro-

gène d’entités histologiques très différentes : plus

(2)

La Lettre du Neurologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2018 | 125

» L’épidémiologie clinique permettra d’évaluer la médecine personnalisée de demain en prenant en compte non seulement les données anatomopathologiques, biologiques, génétiques, environnementales, fonctionnelles, radiologiques, mais aussi l’ensemble des séquences thérapeutiques et la qualité de vie.

Neurochirurgie Neuro-oncologie

Highlights

» Epidemiological studies for primary central nervous system tumors (PCNST), whether descriptive, causal, or clinical, should be made by histological types and subtypes, as their causes, prognostic factors, and treatments are specific.

» Accurate and comprehensive databases (including biological, environmental, functional data, etc.) are the future of epide- miology.

» Clinical epidemiology will evaluate the personalized medicine of tomorrow taking into account not only patho- logical, biological, genetic, environmental, functional, radiological data, but also all therapeutic sequences and quality of life.

Keywords

Epidemiology Neuropathology Neurosurgery Neuro-oncology de 140 types et sous-types distincts sont décrits

dans la classification internationale (1, 2). Il paraît donc indispensable d’étudier chacun des types et sous-types histologiques séparément que ce soit sur le plan descriptif, causal ou clinique. Sur le plan descriptif, le CBTRUS et le registre des TPSNC de la Gironde donnent des informations sur un regrou- pement détaillé des cas (4, 6) et pour la première

fois dans la littérature, le RnhTPSNC a publié des données descriptives sur chacun des types et sous- types avec confirmation histologique (7). Il n’est pas possible ici de donner le détail pour chaque sous-type histologique, mais le tableau I présente quelques exemples en précisant l’incidence brute en France et l’incidence standardisée (âge) sur la population mondiale, le sex-ratio et l’âge médian au diagnostic.

Tableau I. Principaux groupes et exemples de types et sous-types histologiques de TPSNC, selon la classification de l’OMS 2007

¹

, précisant, en France, l’incidence brute avec confirmation histologique, l’incidence avec confirmation histologique standardisée sur la population mondiale, le sex-ratio, l’âge médian au diagnostic et le pourcentage de résection chirurgicale, sur la période 2006-2011, avec n = 57 816 (données du RnhTPSNC, d’après A. Darlix et al. [7]).

Principaux groupes histologiques

Exemple de types et sous-types histologiques

Ib IS SR AMD RS %

⁵

Tumeurs

neuroépithéliales 6,77 5,51 1,38 56 64,9

Gliomes (tous les types et sous-types) 6,09 4,62 1,40 58 62,5

Astrocytome pilocytique 0,29 0,42 1,05 12 87,9

Gliomes diffus de grade II

²

0,78 0,68 1,35 43 56,0

Gliomes diffus de grade III

³

0,91 0,69 1,33 56 55,3

Glioblastome/glioblastome

à cellules géantes/gliosarcome 3,43 2,17 1,46 63 62,9

Épendymomes 0,37 0,36 1,52 42 93,1

Tumeurs neuronales et neurogliales mixtes 0,33 0,40 1,14 24 92,0

Gangliogliome 0,14 0,19 1,14 19 92,2

Tumeurs embryonnaires 0,25 0,37 1,61 10 90,4

Médulloblastomes 0,18 0,26 1,82 12 93,4

Tumeurs des nerfs

crâniens et paraspinaux 1,48 1,16 0,88 52 95,7

Schwannomes (tous les sous-types) 1,37 1,06 0,87 53 95,6

Tumeurs des méninges 5,06 3,63 0,40 56 97,8

Méningiomes (tous les sous-types) 4,31 2,94 0,33 58 98,0

Méningiome atypique 0,40 0,26 0,77 62 98,1

Méningiome anaplasique 0,06 0,04 0,94 62 96,0

Tumeur fibreuse solitaire/hémangiopéricytome/

hémangiopéricytome anaplasique

0,06 0,04 0,81 55 98,6

Lymphomes et tumeurs

hématopoïétiques 0,55 0,33 1,11 66 21,9

Ensemble des TPSNC

⁴

15,55 12,04 0,87 56 79,1

Ib : incidence brute ; IS : incidence standardisée ; SR : sexe ratio ; RS : résection chirurgicale ; AMD : âge médian au diagnostic.

1

À la connaissance de l’auteur, il n’y a pas encore de donnée en population générale qui soit publiée sur la base de la classification 2016 de l’OMS.

2

Ils regroupent les astrocytomes fibrillaires, gémistocytiques, protoplasmiques, les oligodendrocytomes, et les oligoastrocytomes ; les gliomes diffus de grade II sans autre information ne sont pas comptabilisés ici.

3

Ils regroupent les astrocytomes anaplasiques, les oligodendrocytomes anaplasiques et les oligoastrocytomes anaplasiques ; les gliomes diffus de grade III sans autre information ne sont pas comptabilisés ici.

4

Total inclus des histologies non détaillées ici, puisque seuls des exemples sont précisés ici.

5

Les pourcentages de résection (versus biopsie) sont rapportés aux cas renseignés pour le geste chirurgical (total renseigné n = 42 309 sur n = 57 816).

(3)

Illustration.

E S T R O G È N E S

Attention

Épidémiologie des tumeurs cérébrales primitives

MISE AU POINT

être pas encore suffisant pour certains éléments.

Pour les méningiomes, il semble que les traitements hormonaux substitutifs favoriseraient leur apparition et/ou leur développement (illustration). En revanche, la contraception orale (à l’exception de la proges- térone seule chez les patientes déjà connues pour méningiome) ne semble pas avoir d’influence sur le risque de survenue.

Parmi les facteurs intrinsèques, globalement, l’âge est un facteur de risque “statistique” important (pic d’in- cidence entre 55 et 60 ans), mais il est un sous-type histologique dépendant (tableau I, p. 124). De même, le sexe joue aussi un rôle, surtout pour les ménin- giomes dit de grade 1 (sex-ratio de presque un tiers, légèrement variable selon les études). Aux États-Unis, l’étude des groupes humains (population blanche par rapport à la population noire) montre que les glioblas- tomes et les oligodendrogliomes sont approximati- vement 2 fois plus importants chez les personnes de couleur blanche que chez celles de couleur noire.

À l’inverse, les incidences des méningiomes et des tumeurs hypophysaires sont plus élevées chez les personnes noires que chez les personnes blanches.

Les études épidémiologiques montrent une asso- ciation inverse statistiquement forte entre l’existence de phonèmes allergiques (asthme, rhume des foins, eczéma, etc.) et le risque de gliome (12). Les études d’association pangénomique (fondées sur l’étude des SNP [Single-Nucleotide Polymorphism]) ont identifié des allèles à risque dans au moins 7 gènes associés à un risque de gliome. Ces gènes candidats avec leur localisation chromosomique sont respectivement : TERT/5p15.33, EGFR/7pl1.2, CCDC26/8q24.21, CDKN2B/9p21.3, PHLDBl/11q23.3, TP53/17pl3.1 et RTELl/20ql3.33. Tout récemment, une étude com- plémentaire aurait identifié d’autres associations et montré des différences spécifiques de susceptibilité génétique entre les glioblastomes et les gliomes non glioblastomes (11). Certains syndromes à transmis- sion héréditaire sont associés à un risque de gliome (tableau II). De plus, les neuro fibromatoses de type 1 et 2 (NF1 et 2), et possiblement les syndromes de Turner et de Werner, sont associés à un risque de méningiome.

Enfin, en dehors de ces très rares syndromes, on considère qu’environ 4 % des TPSNC existent dans le cadre d’une maladie familiale.

Certains autres facteurs qui ne sont pas exclusivement environnementaux ou exclusivement génétiques (notamment le milieu socioprofessionnel, le lieu de résidence ou de naissance, etc.) pourraient influer aussi sur le risque de ces tumeurs, mais, là encore, aucune étude n’a apporté de preuve formelle (13, 14).

Épidémiologie analytique

Globalement, les causes des TPSNC sont méconnues.

Il est fort probable qu’au sein d’un même groupe de tumeurs, les causes en soient différentes en fonc- tion du sous-type. Prenons par exemple le cas des gliomes : l’âge médian au diagnostic du glioblastome (gliome de grade 4) est de 63-64 ans ; il s’agit d’une tumeur très infiltrante et sa topographie est rarement sous-tentorielle, alors que l’astrocytome pilocytique (gliome de grade 1) a un âge médian au dia gnostic de 12 ans ; la tumeur est volontiers circonscri te et le plus souvent sous-tentorielle. De même, les gliomes diffus de grade 2 ont un profil clinique et radiologique rela- tivement spécifique (l’âge médian au diagnostic est d’environ 40 ans), ils sont révélés dans environ 90 % des cas par une épilepsie, la lésion est le plus souvent sus-tentorielle et sans prise de contraste (9). De plus, les récentes analyses moléculaires (10) et géné- tiques (11) de ces tumeurs confirment cette disparité.

Malheureusement, à ce jour, très peu d’études se sont intéressées spécifiquement à un sous-type donné.

Parmi les facteurs environnementaux, les rayons ionisants à forte énergie (bombe nucléaire, radio- thérapie) sont les seuls facteurs de risque des gliomes et des méningiomes formellement identifiés à ce jour.

D’autres facteurs (rayonnement électromagnétique,

pesticides, solvants, etc.) sont discutés, mais les

résultats sont contradictoires et / ou non conclusifs

actuellement, en sachant que la mesure de l’exposi-

tion est souvent difficile et que le recul n’est peut-

(4)

La Lettre du Neurologue • Vol. XXII - n° 5 - mai 2018 | 127 Enfin, à côté des interactions gène-environnement

qui pourraient influer sur le risque de tumeur neuro- épithéliale, il faut signaler qu’il existe peut-être un risque “fonctionnel”. En effet, il n’y a pas de tumeur cérébrale sans cerveau, or il est maintenant bien connu que l’activité cérébrale modifie le métabo- lisme local et il n’est pas inconcevable d’imaginer que l’activité cérébrale (ou l’hyper- ou hypoactivité) d’une région ou d’un réseau donné ait un rôle protecteur ou au contraire pourrait favoriser l’apparition d’un gliome (9, 14).

Épidémiologie clinique

Le champ de l’épidémiologie est vaste. Si l’épidé- miologie descriptive et l’épidémiologie analytique sont anciennes et bien connues de tous, l’épidé- miologie évaluative, en particulier l’épidémiologie clinique, se développe de plus en plus. En effet, si les essais cliniques sont la référence pour évaluer un nouveau médicament, une nouvelle technique, etc., ils ne répondent habituellement qu’à une seule ques- tion, le plus souvent en conditions expérimentales et pour des patients sélectionnés. Or, la pratique quotidienne est souvent bien autre et de nombreux facteurs interviennent. L’observation au niveau des populations (ou d’une population spécifique d’une maladie), prenant en compte les principaux facteurs pronostiques spontanés (biologiques, radiologiques, cliniques, anatomopathologiques), est une autre méthode permettant d’analyser la survie, les effets indésirables des traitements et la qualité de vie en fonction des différentes modalités thérapeutiques effectuées (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, thérapies ciblées, etc.). Cette démarche est actuellement encore limitée, mais on peut citer quelques exemples. Le traitement actuel optimal du glioblastome repose premièrement sur la chirurgie d’exérèse lorsque c’est possible (il n’y a pas eu d’essai clinique important réalisé sur ce sujet, mais c’est l’analyse de nombreuses publications et surtout l’analyse des études en population qui l’ont confirmé), et deuxièmement sur l’association radio- thérapie-témozolomide, telle qu’elle a été définie dans l’essai pivot de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups et du National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group paru en 2005 dans le New England Journal of Medicine (15). Cet essai a été confirmé par de nombreuses publications en popu- lation dont la première a été française (16). Dans le domaine de la chirurgie des gliomes diffus de bas

grade, l’attitude wait and see et l’attitude interven- tionniste (résection optimale lorsque cela est pos- sible) ont été longtemps débattues. En Norvège, A.S.

Jakola et al. ont montré à travers une étude en popu- lation, publiée dans JAMA, que les patients ayant subi une exérèse chirurgicale avaient une survie significa- tivement plus longue, un taux de complication sem- blable et un taux de transformation maligne moindre que les patients qui avaient été pris en charge initia- lement par une biopsie (17).

Avec le développement de l’informatique et des bases de données, il sera probablement bientôt possible d’analyser l’ensemble de la prise en charge thérapeutique (et pas seulement un traitement, mais la succession des traitements) incluant l’ana- lyse des complications, et l’évolution de la qualité de vie tout au long de la vie du patient en fonction des principaux facteurs pronostiques spontanés initiaux (tableau III). Mais attention, pour que les analyses en population soient pertinentes, elles nécessitent un enregistrement le plus exhaustif possible et la prise en compte de l’ensemble des fac- teurs pronostiques, ou tout au moins les principaux.

Tableau II. Affections mendéliennes monogéniques associées à un risque accru de gliome (d’après Q.T. Ostrom et al. [12]).

Gène (localisation chromosomique) Maladie/syndrome

NF1 (17q11.2) Neurofibromatose de type 1

NF2 (22q12.2) Neurofibromatose de type 2

TSC1, TSC2 (9q34.14, 16p13.3) Sclérose tubéreuse de Bourneville

MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 Syndrome de Lynch

TP53 (17p13.1) Syndrome de Li-Fraumeni

p16/CDKN2A (9p21.3) Syndrome mélanome-tumeur du système nerveux IDH1/IDH2 (2q33.3/15q26.1) Maladie de Ollier / syndrome de Maffucci

Tableau III. Principaux facteurs pronostiques spontanés initiaux des tumeurs primitives du système nerveux central, à prendre en compte pour le choix de la thérapeutique chez un patient, et pour l’évaluation en population des différentes thérapeutiques effectuées.

– Index fonctionnel (Index de Karnofsky [IK], index de performance OMS) – Comorbidité

– État neurologique (fonctions supérieures, déficits de localisation, amélioration ou non après traitement par corticoïde, etc.), et neuropsychologique

– Âge

– Caractéristiques anatomiques de la tumeur en IRM (topographie, volume, limites, etc.) conditionnant les possibilités de réalisation ou non des traitements locaux (chirurgie, radiothérapie, etc.) – Caractéristiques de signal et de prise de contraste de la tumeur en imagerie (IRM multimodale, TEP-scan, etc.)

– Type, sous-type, grade histologique

– Biologie moléculaire de base (en fonction du type/sous-type histologique : statut IDH, codélétion 1p-19q, statut de méthylation MGMT, etc.)

– Éventuellement (actuellement dans le cadre de recherche et qui nécessitent une évaluation

plus approfondie) : données des analyses de génétique et d’épigénétique, de transcriptomique, du

protéome de la tumeur, données biologiques du microenvironnement, données immunologiques,

etc.

(5)

Épidémiologie des tumeurs cérébrales primitives

MISE AU POINT

De plus, cette démarche de l’analyse de l’ensemble des facteurs déterminants d’une maladie vient récemment de se développer, non pas à l’échelon d’une population, mais de l’individu. En effet, le terme de médecine de précision a été introduit depuis peu, même si le concept est probablement beaucoup plus ancien. La définition présentée sur le site américain du National Institutes of Health (NIH) est la suivante : “Precision medicine is an emerging approach for disease treatment and pre- vention that takes into account individual variabi- lity in genes, environment, and lifestyle for each person

¹

.” La démarche épidémiologique prend ici

toute sa valeur, mais à l’échelon individuel. Il est bien entendu qu’une médecine tenant compte du génome, de l’environnement et du style de vie du patient devra être évaluée, non pas dans un essai clinique, mais à l’échelon de la population, et en tenant compte de la qualité de vie au sens large.

Conclusion

L’observation et l’évaluation restent à la base de la médecine, que ce soit au niveau individuel, ou au

niveau des populations. ■

1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK et al. WHO classification of tumours of the central nervous system.

Lyon, France: International Agency for Research on Cancer Press; 2007.

2. Louis DN, Perry A, Reifenberger G et al. The 2016 world health organization classification of tumors of the central Nervous system: a summary. Acta Neuropathol 2016;131(6):803-20.

3. Pouchieu C, Baldi I, Gruber A et al. Descriptive epidemiology and risk factors of primary central nervous system tumors:

Current knowledge. Rev Neurol (Paris) 2016;172(1):46-55.

4. Ostrom QT, Gittleman H, Xu J et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2009-2013. Neuro Oncol 2016;18(suppl_5):v1-v75.

5. Forman D, Bray F, Brewster DH et al. Cancer incidence in five continents, Vol X. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer Press;2014.

6. Registre des tumeurs primitives du système nerveux central de la Gironde. http://etudes.isped.u-bordeaux2.

fr/registres-cancers-aquitaine/Snc/S_Accueil.aspx 7. Darlix A, Zouaoui S, Rigau V et al. Epidemiology for primary brain tumors: a nationwide population-based study.

J Neurooncol 2017;131(3):525-46.

8. Rigau V, Zouaoui S, Mathieu-Daudé H et al. French brain tumor database: 5-year histological results on 25 756 cases.

Brain Pathol 2011;21(6):633-44.

9. Bauchet L. Epidemiology of diffuse low grade gliomas. In:

Duffau H Eds. Diffuse low-grade gliomas in adults. Sprin- ger-Verlag, London 2017:13-53.

10. Jacobs DI, Claus EB, Wrensch MR. Molecular epidemio- logy of diffuse low-grade glioma. In: Duffau H Eds. Diffuse low-grade gliomas in adults. Springer-Verlag, London 2017:55-72.

11. Melin BS, Barnholtz-Sloan JS, Wrensch MR et al.

Genome-wide association study of glioma subtypes identifies specific differences in genetic susceptibility to glioblastoma and non-glioblastoma tumors. Nat Genet 2017;49(5):789-94.

12. Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG et al. The epidemiology of glioma in adults: a “state of the science” review. Neuro Oncol 2014;16(7):896-913.

13. Darlix A, Zouaoui S, Virion JM et al. Significant hete- rogeneity in the geographical distribution of diffuse grade II/III gliomas in France. J Neurooncol 2014;120(3):547-55.

14. Darlix A, Gozé C, Rigau V et al. The etiopathogenesis of diffuse low-grade gliomas. Crit Rev Oncol Hematol 2017;109:51-62.

15. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblas- toma. N Engl J Med 2005;352(10):987-96.

16. Bauchet L, Mathieu-Daudé H, Fabbro-Peray P et al.

Oncological patterns of care and outcome for 952 patients with newly diagnosed glioblastoma in 2004. Neuro Oncol 2010;12(7):725-35.

17. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R et al. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA 2012;308(18):1881-8.

Références bibliographiques

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

fl ash.infos

Retour sur le 4th Congress of the European Academy of Neurology

Lisbonne, 16-19 juin 2018

Sous l’égide de Avec le soutien institutionnel de

Actualités majeures dans la SEP

Sous l’égide de La Lettre du Neurologue - Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteurs en chef : Pr Sophie Dupont (Paris) et Pr Thibault Moreau (Dijon)

Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ;

DÉCOUVREZ LE POINT LES ESSENTIELS LES PAROLES D’EXPERTS LES ZOOMS

Coordonnateur

Dr Olivier Heinzlef (Poissy) Médecins rédacteurs

Dr Noémie Chartier (Montpellier) Dr Anne-Marie Guennoc (Tours) Dr Elisabeth Maillart (Paris)