Disponibleenlignesur
ScienceDirect
www.sciencedirect.com
REVUE DE LA LITTÉRATURE
L’immunothérapie dans le cancer du rein : un développement clinique en plein essor
Immunotherapy in renal cell carcinoma: A booming clinical research N. Baize
a, P. Bigot
b,∗,1aUnitétransversaledethérapeutiquesinnovantesenoncologiemédicale(UTTIOM),centre hospitalieruniversitaired’Angers,4,rueLarrey,49933Angers,France
bServiced’urologie,centrehospitalieruniversitaired’Angers,4,rueLarrey,49933Angers cedex9,France
Rec¸ule15octobre2017 ;acceptéle28novembre2017 DisponiblesurInternetle17janvier2018
MOTSCLÉS Cancerdurein; Immunothérapie; Anti-PD1; Anti-PDL1; Anti-CTLA4
Résumé
Contexte.—En2015, le nivolumab, uninhibiteur dupoint decontrôle immunitaire ciblant lesrécepteursPD1aétélepremiertraitementquiaaméliorélasurvieglobaledespatients atteintsd’uncancerrénalmétastatiqueaprèsunepremièreligne.Depuisdeuxansungrand nombre d’essais sur les traitements ciblant les lymphocytesT etl’intérêt des associations thérapeutiquesestencoursd’évaluation.
Objectif.—Danscetarticle,nousnousproposonsderésumerledéveloppementcliniquedes inhibiteursdespointsdecontrôleimmunitairepourévaluerlesavancéesdelarecherchecli- niquedanscedomaine.
Sourcesdocumentaires.—Unerevuesystématiquedelalittératureaétéréaliséedanslabase dedonnéesMeetingLibraryAscoetPubMed/Medlinesurl’immunothérapiedanslecancerdu rein.Larecherches’estlimitéeauxabstractsetarticlespubliésenlangueanglaiseoufranc¸aise de2014à2017.
Sélectiondesétudes.—Nous avons identifié 349 publications et abstracts et avons retenu 17référencescorrespondantàdesétudesprospectives.
Résultats.—Les données récentes sur les inhibiteurs de points de contrôle ainsi que leur combinaisonavecdesinhibiteursdelatyrosinekinaseouaveclesanti-angiogéniquesouavec l’indoléamine2,3-dioxygénase1danslecancerdureinetlesdernièresavancéesparthérapie parvaccinationontétérapportées.
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:pierbigot@wanadoo.fr(P.Bigot).
1 http://www.chu-angers.fr.
https://doi.org/10.1016/j.purol.2017.11.005
1166-7087/©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
Conclusion.—En2017,l’immunothérapieassociéeavecd’autrestraitementsentraîneravrai- semblablementunchangementdeparadigmedansla priseenchargecliniquedes patients.
L’associationdunivolumabetdel’ipililumabenpremièrelignevarévolutionnerletraitement ducancerdureinmétastatique.
©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
KEYWORDS
Renalcellcarcinoma;
Immunotherapy;
Anti-PD1;
Anti-PDL1;
Anti-CTLA4
Summary
Context.—Nivolumab,ananti-PD1immunecontrolpointinhibitor,isthefirsttreatmentthat hasimprovedtheoverallsurvivalofpatientsafterfirst-linemetastaticrenalcellcarcinomain 2015.Overthepasttwoyears,alargenumberoftrialsonthesetreatmentsandtheinterestof associationsarebeingevaluated.
Objective.—Inthisarticle,weproposetosummarizetheclinicaldevelopmentofcheckpoint inhibitorstoassessthedirectionofclinicalresearchinthisarea.
Documentarysource.—AsystematicreviewoftheliteraturewasperformedinPubMed/Medline databaseandMeetingLibraryAscobysearchingforarticlesinFrenchorEnglishpublishedon immunotherapyin renalcellcarcinoma. The researchwas limitedto abstractsandarticles publishedfrom2014to2017.
Selectionoftrials.—Weidentified349publicationsandabstractsandselected17references fromprospectivestudies.
Results.—Recent data oncheckpoint inhibitors, as wellastheir combination with tyrosine kinaseinhibitorsorwithanti-angiogenicagentsorwithindoleamine2,3-dioxygenase1inrenal cellcarcinomaandthelatestadvancesinvaccinetherapyhavebeenreported.
Conclusion.—In 2017, immunotherapy combined with othertreatments is likelyto lead to aparadigmshift intheclinicalmanagementofpatients.Thecombinationofnivolumaband ipilimumab inthe first linewillrevolutionizethetherapeutic managementofpatients with metastaticrenalcellcarcinoma.
©2017ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
Lecancerdureinàcellulesclaires(CRCC)estunetumeur immunogène.L’observation derémissionsspontanées chez despatientsatteintsd’unCRCC,corréléesavecuninfiltrat importantdelatumeurasuggéréunrôledusystèmeimmu- nitairedanslecontrôledelaproliférationtumoraleetaété lerationnelpour lespremièresimmunothérapies chezces patients. Pendant longtemps, l’immunothérapie parcyto- kines,interféronalpha(IFN-␣)etl’interleukine2(Il-2)aété leseultraitementduCRCCmétastatique[1,2].Cependant, leurutilisationa étélimitée parles nombreuses toxicités rencontréestelsqu’unehépatotoxicitéouunsyndromede fuitecapillaire[1,2].
Depuis2005,l’IFN-␣etl’IL-2ontétéremplacéspardes traitementsciblantlavoieduVascularEndothelialGrowth Factor(VEGF) etdes inhibiteursdelacible delarapamy- cine chez lesmammifères (mTOR). Ce changement a été basésurdesessaispivotsdephaseIIIdémontrantuneamé- lioration de la survie médiane des patients qui était de l’ordre de 12 mois avecles cytokines à 26 mois avec les thérapiesciblées[1—9].Lesrécentsdéveloppementsdans l’immunologieducancerontgénéréunregaind’intérêtpour l’immunothérapiedansletraitementducancer.Lavoiede signalisationdel’antigène-4deslymphocytesTcytotoxiques
(CTLA-4) et, plus récemment, la voie de signalisation du récepteur de mort programmé 1 (PD-1)/PD ligand-1 (PD- L1/PD-L2) sont reconnues comme des points de contrôle critiques(«checkpoints»)del’immunosuppressioninduite parlatumeur.
En2015,lenivolumab(unanti-PD-1)aétéapprouvépar laFoodandDrugAdministration(FDA)puisparl’European MedicinesAgency(EMA)en2016enraisondel’amélioration de la survie globale par rapport à l’éverolimus chez les patientsatteintsd’unCRCmétastatiquepré-traités[10].
En parallèle, le cabozantinib, un inhibiteur des tyro- sines kinasespossédantuneactivitéanti-tyrosineprotéine kinaseEMT(anti-MET),anti-VEGFR2,etanti-tyrosinekinase AXL (anti-AXL), a également montré un bénéfice en sur- vie globale parrapport à l’éverolimus [11]. Le lenvatinib (LEN),uninhibiteurmultikinasedurécepteurVEGF,dufibro- blastgrowthfactor(FGF),duplacentagrowthfactor(PGF), de RET, et de KIT a été approuvé en combinaison avec l’éverolimusaprèsavoirmontréunbénéficeensurvieglo- balesurl’éverolimuschezdespatientsatteintsd’unCRCC aprèsunelignedetraitementparanti-angiogéniques[12].
Depuis,denombreuses immunothérapies sont encours de développement cliniquedans le CRCC. Cetarticle dis- cutera des inhibiteurs des points de contrôle anti-PD1, anti-PDL1,desanti-CTLA4,del’associationdecesimmuno-
thérapies,ainsiquedeleurcombinaisonavecdesinhibiteurs TKI, du VEGF etde l’indoléamine2,3-dioxygénase 1 dans le CRCC et des dernières avancées des traitements par vaccination.
Méthodologie
Une revue dela littérature a été réalisée, enutilisant la basededonnéessurMeetingLibraryAscoetenemployant lestermesimmunothérapieetcancerdureinpuislespubli- cationsentexteintégralseréférantàcesabstractsontété recherchées sur PubMed/Medline.Une seconde recherche surPubMedaétéfaiteenutilisantcommemotscléslenom dechacun des inhibiteurs des points decontrôle immuni- taireenselimitantauxétudescliniquespubliéesdansleCRC depuis3ansenlangueanglaiseoufranc¸aise.Lesdonnées ontétéréactualiséesaveclesrésultatsdesétudesprésen- tées à l’ESMO 2017. Trois cents trente-neufabstracts sur Meeting Library Asco ont étéretrouvés. Nousavons exclu 300 abstracts portant sur d’autres cancers, les anticorps monoclonauxCD27,CD23,lesinterleukines,lesrevuesdela littératureetunephaseunenecomportantque2patients atteints d’un CRC sarcomatoïde pour ne garder que les étudesprospectives.Deuxétudessupplémentairesprésen- téesàl’ESMO ontétéretenues.SurPubMed8articlesont étépubliés.Nousavonsexclud’emblée2articlespubliésen allemandetunepublicationcarlesrésultatspourlacohorte despatientsprésentantunCRCn’ontpasétérapportés.La seconderecherchesurPubMedn’apasapportédenouvelles études surl’immunothérapie,seule une étudesurla qua- litédevieCheckMate25aétésélectionnée.Nousavonslu 5articles, 39abstracts etretenu17 références bibliogra- phiques(Fig.1).
Figure1. Diagramme Prisma de sélection des articleset abs- tracts.
Résultats
Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire
Une meilleure compréhension de l’échappement immuni- tairedescellulescancéreusesaconduitaudéveloppement d’une nouvelleclasse detraitements :les inhibiteurs des pointsdecontrôleimmunitairesquiontmodifiélepronostic d’ungrandnombredecancers.
Les inhibiteurs PD1
LerécepteurPD-1estunrégulateurnégatifdel’activitédes cellulesT,impliqué dans lecontrôle dela réponse immu- nitaire des cellules T.La liaison du PD-1 avecles ligands PD-L1etPD-L2,quisontexpriméssurlescellulesprésenta- tricesd’antigèneetpeuventêtreexprimésparlescellules tumoralesoupard’autrescellulesdumicroenvironnement tumoral,entraîneuneinhibitiondelaproliférationdescel- lulesTetdelasécrétiondecytokines(Fig.2)[13].
Lenivolumabestunanticorpsmonoclonalhumaindetype immunoglobulineG4,quiselieaurécepteurPD-1etbloque soninteractionavecPD-L1etPD-L2.
DansuneétudedephaseIII,CheckMate25,821patients atteints d’un CRCC et progressant après une ou deux thérapies anti-angiogéniques ont été randomisés entre le nivolumab 3mg/kg en IV toutes les 2 semaines et l’éverolimus10mg/jourparvoieorale.L’essaiaatteintson critèrede jugement principalen améliorantsignificative- mentlamédianedesurvie,celle-cipassantde19,6mois(IC 95%:17,6à23,1)danslegroupeéverolimusà25moisdans legroupenivolumab(IC95%:21,8àSGnonatteinte)(HR 0,73,IC98,5%:0,57à0,93,p=0,002)(Fig.3).L’avantageen médianedesurvieaétéobservéindépendammentdugroupe MSKCC et du nombre de traitements anti-angiogéniques antérieurs. Le taux de réponse objective (RO) était éga- lementsignificativementplusimportantaveclenivolumab qu’avec l’éverolimus (25 % vs. 5 % ; OR 5,98 ; IC 95 % : 3,68à 9,72; p<0,001).Il n’existaitpas dedifférenceen surviesansprogression(SSP):4,6mois(IC95%:3,7à5,4) avecle nivolumab et 4,4 mois(IC 95 % : 3,7 à 5,5) avec l’éverolimus (HR 0,88 ; IC 95 % : 0,75 à 1,03 ; p=0,11).
Lebénéficeobservéaveclenivolumabétaitretrouvéaussi bienchezlespatientsprésentantunetumeurexprimantPD- L1que chezceux PD-L1négatifs.Ce biomarqueursemble jouerunrôlepluspronostiquequeprédictif.Ilyaeumoins d’évènementsindésirablesdegrade3/4aveclenivolumab comparéàl’éverolimus(19%et37%respectivement).Les évènementsindésirables(EI)lesplusfréquentsaveclenivo- lumab étaientla fatigue (33 %), les nausées (14 %) et le prurit(14 %)[10].Lesdonnéesdequalité deviemesurée parleFKSI-DRS,unquestionnaired’évaluationdel’impact dutraitementsurlessymptômesliésaucancerdurein,ont été recueillies chez 88 % des patients traités par nivolu- mabet84%despatientstraitésparéverolimus.Laqualité devieaétésignificativementamélioréeaveclenivolumab parrapportàl’éverolimus(p<0,001).Laduréemédianede l’amélioration dela qualité devie étaitplus courtechez lespatientstraitésparnivolumabquechezceuxtraitéspar éverolimus.Unecorrélationpositiveentrelasurvieglobale
Figure2. InhibiteursdespointsdecontrôleimmunitaireCTLA-4etPD-1/L1[13].
Figure3. Étude CheckMate25: courbede surviemédianedu nivolumabversussunitinibdanslecancerdureinavancé[10].
etla qualitéde vieFKSI-DRS (HR=0,27; p≤0,001) aété observée[14].
Ennovembre2015etenfévrier2016,lenivolumabaété approuvéparlaFDAetl’EMA,respectivement,dansletrai- tementdes patients atteints d’un CRC avancé pré-traités [10].
Malgré les excellents résultats observés dans l’étude pivot de la phase III du nivolumab, une proportion signi- ficative de patients ne bénéficiera pas du traitement et la plupart des patients développeront finalement une maladieprogressive. Pourqu’une destructiondes cellules cancéreuses soit efficace, une série d’événements sont
nécessaires pour entraîner une réponse immunitaire anti- cancéreuse ce qui correspond au cycle cancer immunité décrit par Chen et Mellman [15] (Fig. 4). L’association d’agentsciblantdifférentespartiesducyclepeutentraîner deseffetssynergiquesetaméliorerlesrésultatsdespatients [15].Plusieursessaisutilisantdifférentescombinaisonssont actuellementàl’étude.
Les inhibiteurs PD-L1
L’atézolizumab,unanticorpsmonoclonalanti-PD-L1,aété étudiédansunessaidephaseI,quicomprenait70patients atteints deCRCCmétastatique, 57% des patientsavaient rec¸udeuxlignesouplusdetraitementsantérieurs.Ladurée médianedutraitementétaitde8mois(intervallede1,0à 35mois).LaSSPmédianeétaitde5,6mois(IC95 %3,9à 8,2 mois), et la surviemédiane était de 28,9 mois (95 % IC 20,0mois à nonatteint). Le taux deRO étaitde 15 % (95 %IC7 %à 26 %)dans l’ensemble dugroupe avecune duréemédianederéponsede17,4mois.Chezlespatients quiexprimaientPDL1,laROétaitde18%contre9%chez lespatientsPD-L1négatifs.Ilestintéressantdenoter que letauxdeROpourlescancersdureinsarcomatoïdeoude grade4deFuhrmanétaitde22%(95%IC6%à48%)[16].
Les Inhibiteurs de CTLA-4
L’antigène4 deslymphocytes Tcytotoxiques(CTLA4) est unrégulateurmajeurdel’activitédes cellulesT.Lesinhi- biteursdupoint decontrôleimmunitaire CTLA-4bloquent lessignauxinhibiteursdescellulesTinduitsparlavoiedu CTLA-4,enaugmentantlenombredecellulesT-effectrices réactives qui se mobilisent pour augmenter la réponse immunologiquedescellulesTcontrelescellulestumorales.
LeblocageduCTLA-4peutégalementréduirelafonctiondes
Figure4. Lecyclecancer-immunité[15].
cellulesTrégulatrices,cequipeutcontribueràuneréponse immunitaireantitumorale(Fig.2).
Les associations des inhibiteurs de
CTLA-4 avec des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1
Suite à laphase Ide l’étudeCheckMate-016 montrant un taux de survie globaleà 2 ans de67,3 % dans le bras du nivolumab 3mg/kg plus ipilimumab 1mg/kg (N3+I1), et de69,6%danslebras nivolumab1mg/kgplusipilimumab 3mg/kg chez les patients atteints d’un CRC en première (53% despatients) oudeuxièmeligne(47 %des patients) [17], un essai de phase III CheckMate 214 comparant le nivolumabplusipilimumabversus lesunitinibaétéréalisé enpremièreligne.L’étudeainclus1096patientsnaïfspour un CRC métastatique. Cinq cents cinquante patients ont rec¸udunivolumabIV:3mg/kgIVplusipilimumab:1mg/kg IVtoutes les 3 semaines pour 4 doses suivi du nivolumab IV: 3mg/kg IVtoutes les2 semaines et546 patients ont rec¸u du sunitinib à la dose de 50mg pendant 4 semaines suivi de deux semaines de repos jusqu’à progression.
L’objectif principal de cette étude était une association de3 critères :le taux deréponse objectif,la surviesans progressionetlasurvieglobaledanslegroupedepatients demauvaispronosticetdepronosticintermédiaire.Après environ17,5moisdesuivi,l’associationd’immunothérapie apermisd’obteniruntauxderéponseobjectivede41,6% versus 26,5 %pour le sunitinibstatistiquement significatif (p<0,0001)danslegroupedepatientsdemauvaispronostic et de pronostic intermédiaire avec 9,4 % de réponses
complètes dans le bras avec la combinaison d’immunothérapie comparé à 1,2 % avec le sunitinib.
Lamédianededuréederéponsen’estpasencoreatteinte dans le bras immunothérapie versus 18,2 mois dans le bras sunitinib (95 % CI : 14,82, non atteinte). La survie sansprogression estaugmentée de3 moisdans le groupe avec l’association (médiane de SSP de 11,6 mois avec l’association versus 8,4 mois avec le sunitinib (HR 0,82 ; p=0,03). Il y a un bénéfice significatif en survie globale pour le groupe de mauvais pronostic et de pronostic intermédiaire puisque la médiane de survie globale n’est toujourspas atteinte dans le groupe avec la combinaison d’immunothérapie versus 26 mois dans le groupe avec le sunitinib (HR=0,63 [0,44—0,89], p<0,0001) (Fig. 5). Les résultats en termes de réponse et de SSP sont meilleurs chezles patients avec une expression tumorale de PD-L1
≥1%. Inversement, lespatientsde bonpronostic avaient de meilleures réponses objectives et une SSP prolon- gée en faveur du traitement par sunitinib par rapport à l’immunothérapie (RO=52 % versus 29 % ; p=0,0002 et médianedeSSP=25,1versus 15,3moisp<0,0001).Quand l’analyseestfaitesurl’ensembledelapopulationincluant égalementles patients de bon pronostic,les résultats en termesdetaux deréponse etdeSSP nemontrent pasde différencesignificative enfaveurde l’un oul’autre bras.
LesEIdegrade3/4sesontproduitschez54%despatients recevantla combinaisonet 63 %des patients recevant le sunitinib ont eudes EI de grade 3 à 5. L’interruption du traitementaétéreportéechez22%despatientsrecevant lacombinaisonet12%despatientssoussunitinib[18].
Lacombinaisonnivolumabplusipilimumabs’imposedonc comme un nouveau standard en première ligne pour les
Figure5. ÉtudeCheckMate214:courbedesurvieglobaledunivo- lumab+ipilimumabversussunitinibdanslecancerdureinavancé [16].
cancersdu rein métastatique de mauvais pronostic etde pronosticintermédiaire.
D’autres associations anti-PD1 et CTLA4 sont en cours d’essais,Une étudedephaseIévaluel’associant unanti- PD1, le durvulumab, et le tremulizumab, un anti-CTLA4 (NCT01975831)[19].
Les combinaisons de thérapies ciblées avec l’immunothérapie
Ilexisteunfortrationnelpourcombinerlesimmunothéra- piesaveclesthérapiesciblées.DansleCRCC,ilaétédécrit queletraitementparsunitinib(inhibiteurdelavoieVEGF) adeseffetsimmunomodulateurs,ilaugmentel’infiltration deslymphocytesTCD4etCD8danslatumeur,ildiminueles cellules myéloïdes suppressives et il diminue l’infiltration descellulesTrégulatrices[20].
Un essai de phase I a rapporté des résultats pour la combinaisondunivolumabavecle sunitiniboule pazopa- nib.Lespatientsrecevaientdusunitinib(50mg,4semaines, suivide2semainesderepos)oulepazopanib(800mg/jour) combinéau nivolumab (doseinitiale de2mg/kg avecune escaladededoseà5mg/kgtoutesles3semaines).Quatorze patients ontété traités dans le bras sunitinib+nivolumab 2 ou 5mg/kg, aucune toxicité limitant la dose (DLT) n’a étéobservéeetladosemédianetoxique(MTD)n’apasété atteinte,19patientssupplémentairesontététraités.Vingt
patients ontétéinclusdansle brasdepazopanib avecdu nivolumabde2mg/kg.LesEIdegrade3/4ontétéobservés chez73%despatientsdanslebrassunitinibet60%dansle braspazopanib.LesplusfréquentsétaientHTA,hyponatré- mieetélévationdesALT.LetauxdeROétaitrespectivement de 52 % et 45 % dans les bras sunitinib et pazopanib. La SSPà24semainesétaitde78%danslebrassunitinib.Bien que lacombinaisondenivolumabetdusunitinibsoitbien tolérée,lebrasdepazopanibaétéferméenraisondetoxi- citésliéeàladoseprincipalementduesàunehépatotoxicité importante[21].
Unessai dephaseI/II ayant inclus20patients atteints d’unCRCC,combinantl’inhibiteurdePD-1pembrolizumab etpazopanibaégalementmontrélasurvenued’unehépa- totoxicité avec élévation des ALT et des AST de grade III chez65%despatients.Enraisondelatoxicitéhépatique, uneautrecohorteaétéouverteincluant15patientsquiont rec¸uduPAZpendant9semainessuividePAZ+PEM.TroisDLT sesontproduitesdanslacohorte;80%despatientsavaient des EIde grade3/4,il n’ya paseud’élévation ALT/AST degrade3/4danscettecohortemaisuneaugmentationde lalipasémiedegrade4,uneperforationintestinaleetune pneumoniedegrade3[22].
Cesrésultats préliminairesmettent enévidencele fait que bien que la combinaison de nivolumab ou de pem- brolizumabavecuninhibiteurdeVEGFRpuisseconduire à uneactivitéantitumoraleencourageanteetàdesréponses durables,ellepeutégalementexacerberlatoxicitéliéeau TKIcommeonlevoitavecunehépatotoxicitéliéeaupazo- panib.
Un meilleur profil de tolérance a été décrit dans des études combinant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaireutilisantlebevacizumaboul’axitinib.
Lesrésultats préliminaires del’associationpembrolizu- mabaveclebevacizumabdansunessaidephaseIbincluant 12patientsatteintsdeCRCmétastatiquepré-traitésontété rapportés.Iln’yavaitaucuneDLTni EIdegrade3/4[23].
UneétudedephaseIIestencours(NCT02348008).
UnessaidephaseIIrandomiséacomparél’atézolizumab enmonothérapieouenassociationaveclebevacizumabpar rapport au sunitinib en première ligne chez 305 patients atteintsd’unCRCmétastatiqueoulocalementavancéinopé- rable. Les patients étaient randomisés soit dans le bras atézolizumab(1200mgIVtoutesles3 semaines)associéà dubevacizumab15mg/kgIVtoutesles3semainessoitdans les bras atézolizumabousunitinib 50mg POen monothé- rapie pendant 4 semaines suivi de 2 semaines de repos.
Le taux de RO était similaire dans les trois bras de trai- tementpourl’ensembledelapopulationétudiée:32%de RO dans le bras atézolizumabbevacizumab, 25 % dans le brasatézolizumabet29%deROdanslebrasdesunitinib.
Letaux deROdanslesous-groupepositifPD-L1étaitplus élevéaveclacombinaisondetraitement(46%)quedansles brasdemonothérapie(atézolizumab28%,sunitinib27%).
LamédianedeSSP étaitplus longueavecl’atézolizumab- bevacizumab qu’avec le sunitinibseul (11,7 vs.8,4 mois, respectivement),maisladifférencen’étaitpasstatistique- mentsignificative(HR1,00;IC95%0,69à1,45;p=0,982).
Dans le sous-groupepositif PD-L1, ladifférencede laSSP étaitplusmarquée(14,7pourlebrascombinévs.7,8mois pourlesunitinib),maisdemeuraitstatiquementnonsignifi- cative(HR0,64;IC95%0,38à1,08,p=0,095).L’association
atézolizumab-bevacizumabaétémieuxtoléréequelesuni- tinib:lesEIdegrade3/4liésautraitementontétéobservés chez40%;16%et57%despatientsdanslesbrascombinés bras,atézolizumabetsunitinibenmonothérapie,respecti- vement.LesEIdegrade5sesontproduitsrespectivement chez3%,2%et2%despatients.Lesauteursontconcluque, malgréles résultats négatifs entermes de SSP,la combi- naison atézolizumab-bevacizumab a entraîné une activité antitumoraledanslesous-groupepositifPD-L1[24].Unessai randomisédephaseIIId’atézolizumabseuloucombinéavec dubevacizumabversuslesunitinibchezdespatientsnaïfs estactuellementencours(NCT02420821).
L’axitinib a été associé à l’avelumab dans une étude de phase Ib, Javalin Renal 100, qui a inclus 55 patients naïfs atteints d’un CRC métastatique. Les patients ont rec¸u 5mg axitinib deux fois par jour en continu, associé à de l’avelumab, 10mg/kg par voie intraveineuse toutes les2semaines.Surles55patientsdel’étude,54ontrec¸u l’association axitinib/avelumabet32 patients ontmontré uneréponsepartielle(RO54,5%;IC95%:40,6—68,0)dont 2onteuuneréponsecomplèteet28uneréponsepartielle.
DesEIdetousgradesontétérapportéschez92,7%,lesplus fréquents étaient la diarrhée, l’asthénie, l’hypertension artérielle, la dysphonie. Un patient est décédé suite au traitement d’unemyocardite [25].Une étudedephaseIII JavelinRenal101 comparantl’axitinib associéàavelumab ausunitinibenpremièreligneestencours(NCT02684006).
Une étude de phase Ib/2 rapporte les résultats de l’association du lenvatinib 20mg/jour au pembrolizumab 200mg IV toutes les 3 semaines (NCT02501096). Trente patientsontétéinclusdont8danslaphaseIbet22patients danslaphaseII.Lamajoritédespatients(63%)avaientau moinseuunethérapieantérieure.Dix-huitpatientsavaient des EI degrade 3/4. Iln’y a pas eude décès. Le critère d’évaluationprincipalétaitletauxdeROà24semaines.Le tauxdeROétaitde63,3%(IC95%:43,9%—80,1%).Letaux de contrôle de la maladie, combinant réponse complète, réponse partielle et maladie stable, était de 96 %. La médianedeSSPetladuréemédianedelaréponsen’ontpas étéatteintes.LetauxdeROétaitde83%pourlespatients ayantunemaladienonpré-traitée,avecuntauxdecontrôle de la maladie de100 %. Chez les patients atteints d’une maladiepré-traitée, le taux de ROétait de50 % avecun tauxdecontrôledelamaladiede94%[26].L’essaiCLEAR, unessaidephaseIIIévaluantlacombinaisondeceTKIet anti-PD-1parrapportausunitinibchezdespatientsnaïfsde traitementavecCRCavancé,estencours(NCT02811861).
Combinaison du pembrolizumab et d’un inhibiteur d’IDO-1
L’épadocodostat est un inhibiteur de l’indoléamine 2,3- dioxygénase 1, une enzyme induisant une tolérance immunitaire par diminution de la réponse des cellules T consécutiveàunedéplétionentryptophane.Cetteenzyme estexpriméedanslescellulesimmunitairesettumorales.
L’étude de phase I/II ECHO 202/Keynote 037 évalue l’épacadostat(25,50,100ou300mgdeuxfoisparjour)plus pembrolizumab(2mg/kgou200mgIVtoutesles3semaines) dans les tumeurs solides. La DLT n’a pas été atteinte.
Dans la phase II, 22 patients ont rec¸u un épacadostat,
100mg deux fois parjour plus 200mg de pembrolizumab toutesles3semaines.Trentepatientsontétéévaluéspour l’efficacité;19 (63 %)avaientde0 à 1ligne dethérapie antérieure,et11(37%)avaient2ouplusdelignesdetrai- tementantérieures.LetauxdeROchezlespatientsayant rec¸uprécédemmentaucuneouunelignedetraitementétait de47%(9/19),dont1réponsecomplèteet8réponsespar- tiellesparcontreilétaitde0%pourlespatientsayantrec¸u précédemment plus de deux lignes de traitement. Les EI incluentlafatigue(36%)etl’éruptioncutanée(36%),ainsi quel’arthralgie, ladiarrhée, le prurit etlapyrexie (12% chacun).DesEIdegrade≥3sesontproduitschez15%des patients.Deuxpatients ontarrêtéle traitementenraison d’unehépatiteauto-immunedegrade3pourl’unetd’une méningiteaseptiquedegrade3pourl’autre[27].
Vaccins antitumoraux
Desessais cliniques évaluant divers vaccinsbasés sur des peptideset des cellules dendritiques ont étémenés dans lecancerdurein.Jusqu’àprésentaucunn’adémontréune améliorationdelasurvie.
IMA901 est unvaccin construità partir de 10peptides tumoraux.Lesrésultats del’étudedephaseIII,Imprint,a randomisé339patientsatteintsd’unCRClocalementavancé oumétastatiquenemontrepasd’avantagedelasurvieglo- baleà l’ajout de l’IMA901 au sunitinib (n=204) versus le sunitinib seul (n=135) ; hazard ratio 1,34 [0,96—1,86] ; p=0,09)[28].
L’AGS-003 est un vaccin individualisé utilisant l’ARN tumoralextraitsurlatumeurrénaleprimitivedupatientet lescellulesdendritiquesdupatient.UneétudedephaseII ouverteaétéréaliséechezdespatientsatteintsd’unCRCde pronosticfaibleouintermédiaire.Autotal,21patientsont rec¸uuncycledesunitinibàlaposologie50mg/jourpendant 4semainessuivide2semainesderepossuividecinqdoses AGS-003,une dose toutesles trois semaines.L’AGS-003 a étébientoléréavecseulementdesréactionslégèresausite d’injection.43%despatientsonteuuneréponsepartielle.
LaSSPétaitde11,2moisetlasurviemédianede30,2mois.
Lasurviemédianeétaitde61,9moischezlespatientsdu groupederisqueintermédiaireetétaitde9,1moisdansle groupefaiblepronostic.Autotal33%despatientsétaient envieà plus de4,5 anset 24% étaientenvie àplus de 5ans[29].Cesrésultatstrèsencourageantssontenattente deconfirmationdansunessairandomisédephaseIII(essai ADAPT)[NCT01582672].
Conclusion
Le renouveau del’immunothérapie, met au premierplan lesinhibiteursdes pointsdecontrôle immunitaire dans le traitementduCRC.Cetteapprochethérapeutiquepermet d’obtenirdesréponsesdurablesetprolongées.
En 2017, l’association du nivolumab avec l’ipililumab en première ligne dans le cancer du rein métastatique va révolutionner la prise en charge thérapeutique des patients.Lesrésultats préliminairesdesassociationstelles quel’avelumab+l’axitinib,lepembrolizumab+lelenvatinib etle vaccinAGS003,sonttrès prometteurs.Dansunarse- nalthérapeutiqueenpleineexpansion,lesstratégiesvont
être bousculées, avec l’arrivée des immunothérapies en première ligne. Un des point-clésconsistera alors à défi- nir leur place en pratique clinique. Les combinaisons ne pourront pas s’adresser à tous les patients en raison de comorbiditésoud’unétatdeperformancesous-optimal.La séquencedesagentsdevraêtreétablie. Ladécouvertede biomarqueurs estnécessaire pour prédire une réponse au traitementet deconduire ainsià une meilleure sélection despatients.
Déclaration de liens d’intérêts
PierreBigotestconsultant pourNovartis etBMS.Nathalie Baizedéclarenepasavoirdeliensd’intérêts.
Références
[1]FiglinRA,ThompsonJA,BukowskiRM,VogelzangNJ,NovickAC, LangeP,etal.Multicenter,randomized,phaseIIItrialofCD8(+) tumor-infiltrating lymphocytesincombination withrecombi- nantinterleukin-2inmetastaticrenal cellcarcinoma.JClin Oncol1999;17(8):2521—9.
[2]MinasianLM,MotzerRJ,GluckL,MazumdarM,VlamisV,Krown SE. Interferon alpha-2a in advanced renal cell carcinoma:
treatmentresultsandsurvivalin159patientswithlong-term follow-up.JClinOncol1993;11(7):1368—75.
[3]Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatmentof metastatic renal cell carcinoma:a rando- mised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370(9605):
2103—11.
[4]Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Ou SS, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared withinterferonalfamonotherapyinpatientswithmetastatic renalcellcarcinoma:CALGB90206.JClinOncol2008;26(33):
5422—8.
[5]Motzer RJ,Hutson TE,TomczakP,Michaelson MD,Bukowski RM,RixeO,etal.Sunitinibversusinterferonalfainmetastatic renal-cellcarcinoma.NEnglJMed2007;356(2):115—24.
[6]SternbergCN,DavisID,MardiakJ,SzczylikC,LeeE,Wagstaff J,etal.Pazopanibinlocallyadvancedormetastaticrenalcell carcinoma:resultsofarandomizedphaseIIItrial.JClinOncol 2010;28(6):1061—8.
[7]HudesG,CarducciM,TomczakP,DutcherJ,FiglinR,Kapoor A,etal.Temsirolimus,interferonalfa,orbothfor advanced renal-cellcarcinoma.NEnglJMed2007;356(22):2271—81.
[8]RiniBI,EscudierB,TomczakP,KaprinA,SzczylikC,HutsonTE, etal.Comparativeeffectivenessofaxitinibversus sorafenib inadvancedrenalcellcarcinoma(AXIS):arandomisedphase 3trial.Lancet2011;378(9807):1931—9.
[9]MotzerRJ,EscudierB,OudardS,HutsonTE,PortaC,Bracarda S,etal.Efficacyofeverolimusinadvancedrenalcell carci- noma:adouble-blind,randomised,placebo-controlledphase IIItrial.Lancet2008;372(9637):449—56.
[10]MotzerRJ,EscudierB,McDermottDF,GeorgeS,HammersHJ, Srinivas S, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cellcarcinoma.NEnglJMed2015;373(19):1803—13.
[11]ChoueiriTK,EscudierB,PowlesT,TannirNM,MainwaringPN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final resultsfrom a rando- mised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):
917—27.
[12]Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, Michaelson MD, Molina A, EisenT,etal.Lenvatinib,everolimus,andthecombinationin
patientswithmetastaticrenalcellcarcinoma:arandomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473—82.
[13]RibasA.TumorimmunotherapydirectedatPD-1.NEnglJMed 2012;366(26):2517—9.
[14]CellaD,GrünwaldV,Nathan P,DoanJ, DastaniH, TaylorF, et al. Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025: a randomised,open-label, phase3 trial. LancetOncol 2016;17(7):994—1003.
[15]ChenDS,MellmanI.Oncologymeetsimmunology:thecancer- immunitycycle.Immunity2013;39(1):1—10.
[16]McDermott DF, Sosman JA, Sznol M, Massard C, Gordon MS, Hamid O, et al. Atezolizumab, an anti-programmed death-ligand1 antibody,inmetastatic renalcell carcinoma:
long-termsafety,clinicalactivity,andimmunecorrelatesfrom aphaseIastudy.JClinOncol2016;34:833—42.
[17]Hammers HJ, Plimack ER, Infante JR, Rini BI, McDermott DF, Lewis LD, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the CheckMate 016 study. J Clin Oncol 2017 [JCO2016721985].
[18]EscudierB,Tannir NM,McDermottDF,et al.CheckMate 214:
efficacyandsafetyofnivolumabplusipilimumabvs.sunitinib for treatment-naiveadvance or metastatic renal cell carci- noma,including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups.
2017.
[19]CallahanMK,OdunsiK,SznolM,NelunaitisJJ,OttPA,Dillon PM,etal.Aphase1studytoevaluatethesafetyandtolerabi- lityofMEDI4736,ananti-PD-L1antibody,incombinationwith tremelimumabinpatientswithadvancedsolidtumors.JClin Oncol2017;35[suppl;abstr3069].
[20]Lapeyre-ProstA,TermeM,PernotS,PointetA-P,VoronT,Tar- tourE,etal.ImmunomodulatoryActivityofVEGFincancer.
IntRevCellMolBiol2017;330:295—342.
[21]AminA,PlimackER,InfanteJR,ErnstoffMS,RiniBI,McDer- mottD,etal.Nivolumab (anti-PD-1;BMS-936558ONO-4538) incombination withsunitiniborpazopanibin patients(pts) withmetastatic renal cell carcinoma (mRCC). J ClinOncol 2014;32(5)[suppl;abstr5010].
[22]ChowdhuryS,McDermottDF,VossMH,HawkinsRE,AimoneP, VoiM,etal.AphaseI/IIstudytoassessthesafetyandefficacy ofpazopanibandpembrolizumabinpatients(pts)withadvan- cedrenalcellcarcinoma(aRCC).JClinOncol2017;35[suppl;
abstr4506].
[23]DudekAZ,SicaRA,SidaniA,GopaljiJhaG,XieH,etal.Phase Ibstudyofpembrolizumabincombinationwithbevacizumab forthetreatmentofmetastaticrenalcellcarcinoma:BigTen Cancer ResearchConsortium BTCRC-GU14-003. J ClinOncol 2016;34[suppl2S;abstr559].
[24]McDermott DF, Atkins MB, Motzer RJ, et al. IMmotion150:
a phase II study of atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab(bev)versussunitinib(sun)inuntreatedmetas- taticrenalcellcarcinoma(mRCC)patients(pts).JClinOncol 2017;35[suppl;abstr4505].
[25]ChoueiriTK,LarkinJ,OyaM,ThistlethwaiteF,PowlesT.First lineavelumab+axitinibinpatientswithadvancedrenalcell carcinoma.ResultsfromaphaseIbtrial.JClinOncol2017;35 [suppl;abstr4504].
[26]Lee C, Makker V, Rasco D, Taylor M, Dutcus C, Shumaker R, et al. A phase 1b/2 trial of lenvatinib plus pembro- lizumab in patients with renal cell carcinoma. Ann Oncol 2017:28.
[27]Smith DC, Gajewski T, Hamid O, Wasser JS, Olszanski AJ, PatelSP, et al.Epacadostat pluspembrolizumabinpatients with advanced urothelial carcinoma: preliminary phase I/II resultsofECHO-202/KEYNOTE-037.Jclinoncol2017;35[suppl;
abstr4503].
[28] Rini B, Stenzl A, Zdrojowy R, Kogan M, Shkolnik M, Oudar S,etal.IMA901,amultipeptidecancervaccine,plussuniti- nibversussunitinibalone,asfirst-linetherapyfor advanced ormetastaticrenalcellcarcinoma(IMPRINT):amulticentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol2016;17:1599—611.
[29]Amim A, Dudek AZ, Logan TF, Lance RS, Holzbeierlein JM, MasteVA,etal.SurvivalwithAGS-003,anautologousdendri- ticcell-basedimmunotherapy, incombinationwithsunitinib in unfavorable risk patients with advanced renal cell car- cinoma (RCC): phase2 study results. JImmunother Cancer 2015;21(3):14.
