Rolley , C. Aubert , N. Baize , P. Bigot C. Management of metastatic renal cell carcinomass rein Prise en charge des métastases du cancerdu

Disponibleenlignesur

ScienceDirect

www.sciencedirect.com

Prise en charge des métastases du cancer du rein

Management of metastatic renal cell carcinomass

C. Rolley

, C. Aubert

, N. Baize

, P. Bigot

aUnitétransversaledethérapeutiquesinnovantesenoncologiemédicale(UTTIOM),centre hospitalieruniversitaire(CHU)deAngers,4,rueLarrey,49933Angers,France

bServiced’urologie,centrehospitalieruniversitaire(CHU)deAngers,4,rueLarrey,49933 Angerscedex9,France

DisponiblesurInternetle31aoˆut2018

MOTSCLÉS Cancerdurein; Métastatique; Chirurgie; Thérapieciblée; Immunothérapie

Résumé Lapriseenchargeducancerdurein métastatiqueaétébouleverséecesdixder- nièresannéesparl’apparitiondenouveauxtraitementsetparleprogrèsdelachirurgieetdes techniquesablatives.Lesthérapeutiques pourlespatients métastatiquessesontégalement personnaliséesetdesgroupesdepronosticsdifférentsontétéétablispourmieuxadapterle traitementàlagravitédelapathologie.Encasdemétastaseisoléeetlorsquelepatientesten bonétatgénéral,ilestpossibledeproposeruneexérèsechirurgicale,uneradiothérapieouune thérapieablativeafinderetarderl’instaurationd’untraitementsystémique.Jusqu’en2006, encasdemaladierénalemétastatique,letraitementproposéétaitl’immunothérapie(IL-2et TNF-alpha).Depuis,desthérapiescibléesagissantsurlesmécanismesdel’angiogenèseontété développées.Plusrécemment,l’immunothérapie arévolutionnéletraitementducancerdu reinmétastatiquepermettantuneaméliorationdelasurviedespatients.Pourchaquepatient, unepriseenchargemultidisciplinaireestorganiséeavecunprojetthérapeutiquepersonnalisé.

Celle-cinécessiteunecoordinationavecl’équipesoignanteainsiqu’unebonnecommunication aveclepatient,sonentourageetlemédecin.

©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:PiBigot@chu-angers.fr(P.Bigot).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.07.280

1166-7087/©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS

Renalcellcarcinoma;

Metastasis;

Surgery;

Targetedtherapy;

Immunotherapy

Summary Themanagementofmetastaticrenalcellcarcinomahadchangedoverthelastten yearswiththeapparitionofnewtreatmentsandadvancesinsurgeryandablativetechniques.

Thetherapies for metastaticpatients have alsobeen personalizedanddifferent prognostic groupshavebeenestablishedtoadaptthetreatmenttotheseverityofthedisease.Surgical excision,radiotherapyorablativetherapycouldbeproposedforpatientswithisolatedmetasta- sisandgoodconditiontodelaythesystemictherapyinitiation.Until2006,incaseofmetastatic renalcellcarcinoma,immunotherapy(IL-2andTNF-alpha)wasproposed.Targetedtherapies actingonangiogenesismechanismshavealsobeendeveloped.Recently,immunotherapyhas revolutionizedthetherapeuticmanagementandhasimprovedtheoverallsurvivalofpatients withmetastaticrenalcarcinoma.For eachpatient,amultidisciplinarymanagementisorga- nizedwithapersonaltherapeuticproject.Thisglobal managementneedscoordinationwith themedicalteamandalsoneedagoodcommunicationwiththepatient,hisentourageandhis doctor.

©2018ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Le cancer du rein est le troisième cancer de l’appareil urogénital par ordre de fréquence et représente 3 % des cancerssolidesdel’adulte.Durantces20dernièresannées, l’incidenceducancerdureinn’afaitqu’augmenter,enpar- tie enraisondela multiplication desexamens d’imagerie menant à des découvertes fortuites de tumeurs rénales, maisprobablementégalementen raisondefacteurs envi- ronnementaux aujourd’hui non connus [1]. En France, le nombredenouveauxcasen2017étaitde14150[2].

Aumomentdudiagnostic,10à40%despatientsatteints d’un cancer du rein sont d’emblée métastatiques (méta- stasessynchrones)et10à30%despatientsledeviennent aprèstraitementd’un cancerdurein localisé(métastases métachrones).

Lesmétastases peuvent être découvertes sur la tomo- densitométrieabdominalepelvienneetthoraciquefaiteau momentdubilaninitialoudesuivi,maiségalementparla survenued’unemanifestationcliniquecommeparexemple unefractureosseuse,unetouxouunecrised’épilepsie.La plupartdutemps,lesmétastasesd’uncancerdureinappa- raissentdansles3ansquisuiventlaprise encharged’un cancer localisé, maiselles peuvent également apparaître beaucoup plus tardivement même des dizaines d’années aprèslediagnosticinitial.Leurslocalisationspréférentielles sont le poumon, le foie, l’os, la surrénale et le cerveau.

Ellespeuventcependant atteindren’importequelorgane.

Austademétastatique,la quasi-totalitédespatients vont décéderdeleurmaladie[3].Lapriseenchargedesméta- stasesducancerdureinaétébouleverséecesdixdernières annéesparl’apparitiondenouveauxtraitementsmédicaux etparlesprogrèsdelachirurgieetdestechniquesablatives.

Laprise encharge despatientsmétastatiquess’est égale- mentpersonnaliséeetdesgroupesdepronosticsdifférents ontétéétablispourmieuxadapterletraitementàlagravité delapathologie.

Groupes pronostiques

En 2009, Heng et al. ont proposé une classification pro- nostiquedespatientsàpartirdel’analysede645patients traitésenAmériqueduNordpouruncancerdureinméta- statique de 2004 à 2008. Ils ont identifié trois groupes pronostiquesà partirde 6critères [4]: l’hémoglobine,la calcémie,le délaientrele diagnosticetle débutdutrai- tement,l’indicedeKarnofsky(étatgénéraldupatient),le tauxdeneutrophilesetletauxdeplaquettes.

Lespatientsdebonpronostic(aucunfacteurderisque) représentaient22,7%despatientsetavaientuntauxsurvie à2ansde75%.Lespatientsdepronosticintermédiaire(unà deuxfacteursderisque)représentaient51,4%despatients etavaientuntauxdesurvieà2ansde53%.Lespatientsde mauvais pronostic(plus detroisfacteurs derisque)repré- sentaient25,9%despatientsetavaientuntauxdesurvieà 2ansde7%(Fig.1).Cetteclassificationappeléeclassifica- tiondeInternationalMetastaticRCCDatabaseConsortium (IMDC)estdésormaislaplusutiliséeenpratiqueclinique.

Place de la chirurgie et des traitements ablatifs des métastases

Chirurgie de la tumeur primitive rénale

L’ablationdelatumeurprimitiverénaleétaitjusqu’àpré- sentrecommandéechezlespatientsmétastatiques enbon étatgénéral.Desétudesréaliséesavantl’utilisationdesthé- rapiescibléesmontraientungaindesurviedeprèsd’unan chezlespatientsenbonétatgénéralaprèschirurgiedela tumeurprimitive[5,6].Ilamêmeétédécritla régression de métastasesaprèsablation de la tumeurprimitive.Cet effetdela néphrectomiesur l’évolutiondes métastasesa étéattribuéàdes effetsimmunologiques età l’arrêtpos- sibledelasynthèsedefacteursdecroissanceparlatumeur

Figure1. Surviedespatientsatteintsd’uncancerdureinméta- statiqueenfonctiondugroupeàrisqueselonHeng[4].

primitive.Uneétudeprospectiverécenteacependantremis encausele bénéficedelanéphrectomiedecytoréduction chezlespatientsdepronosticintermédiaireetmauvaisau bénéficed’untraitementmédicalseulparsunitinib[7].

Traitement local des métastases

Dans le cas d’une maladie mono ou oligo-métastatique, la prise en charge des métastases en complément de la néphrectomie peut s’envisager si elle est réalisable et qu’ellepermetd’obtenirunerémissioncomplète(absence detumeurrésiduelle)(Fig.2).L’exérèsedesmétastasesper- metune améliorationsignificative dela survieet retarde lamiseenplacedestraitementssystémiques[8,9].Après métastasectomie, le délai de récidive est variable, une étude récente l’évaluait à 14 mois [10]. Cette chirurgie peut êtreproposéepourlespatientsenbonétat général, en cas de lésion primitive symptomatique, pour préve- nir l’apparition de complications locales, pour différer l’instauration ou le changement d’un traitement systé- mique, pour obtenir unerémission complète et envisager

unepause thérapeutique.Encas de métastasectomie,un traitement complémentaire systémique n’est pas recom- mandé[3].D’autrestechniquestellesquelaradiothérapie, laradiothérapiestéréotaxiqueoulestechniques ablatives commela radiofréquenceoulacryoablation peuventêtre utiliséespourletraitementlocaldesmétastases[11].

Traitements systémiques

Le cancer du rein est une tumeur chimiorésistante. La compréhensiondesvoies métaboliques impliquéesdans le cancer du rein à cellules claires (CRCC) a révolutionné lestraitementsmédicauxduCRCCmétastatique.Jusqu’en 2006,letraitementmédicalducancerdureinmétastatique était l’immunothérapie (IL-2 et TNF-alpha). Depuis, les moléculesanti-antiangiogéniquespuislesimmunothérapies denouvellesgénérations ontcomplété lepanel thérapeu- tique.

Les anti-angiogéniques

Lesanti-angiogéniquesagissentcommeleurnoml’indique surl’angiogénèsetumorale.Au cours dela tumorigénèse, lestumeurs vont atteindre une taille critique leur empê- chantdesenourrir àpartir dela matriceextracellulaire.

C’est à ce moment qu’ellesvont larguer dans la matrice extracellulairedesfacteursdecroissancevasculaire(VEGF, PDGF, EGF etc...) qui vont permettre de recruter des cellules endothéliales et le développement de nouveaux vaisseaux permettant à la tumeur de croître, mais éga- lement d’essaimer. L’objectif des anti-angiogéniques est d’empêcher la formation de cette néo-vascularisation en partantdu principe qu’unetumeur quin’est pas vascula- riséeva finir par mourir[12] (Fig.3).À l’heure actuelle, septthérapies ciblées sont disponibles dans le cancer du reinmétastatique(lesunitinib,lesorafénib,lepazopanib, letemsirolimus,l’axitinib,l’everolimusetlecabozantinib) [3].

La plupart de ces thérapies sont des thérapies orales etseprescriventenconsultationaprèsunbilanbiologique et cardiologique complet. Une fois le traitement mis en

Figure2. Tomodensitométrieabdominalemontrantdeuxmétastaseshépatiquesetunetumeurdureindroit.Lepatientaététraitépar néphrectomieethépatectomie.Unerécidivemétastatiqueosseuseestsurvenue16moisaprèsletraitementchirurgicaletaététraitéepar sunitinib.

Figure3. Implicationdel’angiogénèsedanslacroissanceetladiffusionduprocessusmétastatique[12].

place,lespatientssontrevusenconsultationunmoisaprès l’instaurationdutraitementpourévaluersatolérancepuis tousles3moisavecdesscannersd’évaluationthérapeutique pourévaluersonefficacité.Encasdemaladiecontrôlée,le suivipeutprogressivements’espacer.Àtitred’exemple,une étudequi acomparé les deuxanti-angiogéniques lesplus prescrits(sunitinibetpazopanib)avaitrapportéundélaide surviesans progression de8,4 moispour le pazopanib et de9,5 mois pour le sunitinibet un taux de réponse par- tielle (diminution de plus de 30 % de la masse tumorale totaleauscanner)chez31%despatientstraitésparpazo- panibet24%despatientstraitésparsunitinib.Deseffets secondairesquiontnécessitéunemodificationdelaposo- logiedutraitement étaientsurvenuschez respectivement 44 et 51 % des patients traités par pazopanib et suniti- nib.Les effets secondaires les plus fréquents étaientdes diarrhées,une hypertensionartérielle,une fatigueetdes nausées.D’autres effets secondaires commeunsyndrome main-pied, une muciteetune dysthyroïdie étaientégale- ment décrits [13]. Avec le développement des thérapies ciblées,la médianedesurvieglobaledes patients atteint d’un cancer durein métastatique aaugmenté etest res- pectivementde43,2,22,5et7,8moispourlespatientsde pronosticbon,intermédiaireetmauvais[14].

Immunothérapie

L’immunothérapieagitprincipalementenstimulantlesys- tèmeimmunitairedupatientpourlerendreapteàdétruire lescellulestumorales.Lescellulescancéreusesdéclenchent des mécanismes capables d’inactiver les lymphocytes T et vont ainsi freiner le système immunitaire. Des élé- ments clefs de ces mécanismes, appelés « points de contrôle » (CTLA-4, PD-1, PD-L1) peuvent être bloqués par des traitements, appelés « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire » [15,16] (Fig. 4). Ces traitements s’administrentparvoieintraveineuseenhospitalisationde jour après un bilan biologique, clinique et cardiologique complet.En2015,lenivolumabaétélepremiertraitement àaméliorerlasurvieglobaledespatientsatteintsd’uncan- cermétastatique endeuxièmeligne (Fig.5).Depuisdeux

Figure4. Moded’actiondesnouvellesimmunothérapies[16].

ans, un grand nombre d’essais ciblant les lymphocytes T et l’intérêtdes associationsthérapeutiques sont encours d’évaluation. Unessai dephaseIII,Checkmate214, aété réalisé chez 1096 patients atteints de carcinomes rénaux métastatiques n’ayant pas été traités afin de comparer l’associationnivolumabetipilimumabparrapportausuni- tinibenmonothérapie [17].Après 18moisde traitement, le taux desurvieglobaleétait de75 %avecle nivolumab plusipilimumabet60%aveclesunitinib.Lasurviesanspro- gressionestaugmentéede3moisaveclacombinaison.Les donnéessontaujourd’huiinsuffisantespourestimerlasur- vie globaledes patients qui devraitêtre augmentée avec cette association par rapport aux traitements antérieurs.

Les principaux effets secondaires sont des toxicitéscuta- nées,digestives,respiratoires,endocriniennes,hépatiques.

Une détection rapide etune prise en charge précoce des

Figure5. Volumineuse métastasepulmonaire gauche avant(A) et9 mois aprèsun traitement parnivolumab (B)en seconde ligne thérapeutique.

effets secondaires permettent la résolution complète des symptômesdanslaquasi-totalitédescas.

Processus décisionnel et établissement du projet thérapeutique

La maladie métastatique rénale présente des caractéris- tiques similaires entre les patients, mais également une grande variabilité d’un individu à l’autre en fonction du typehistologiquedelatumeur,del’étatgénéraldupatient, de la cinétique de la maladie ou encore de la réponse auxtraitements.Latumeurpeutêtreindolenteetprogres- serlentement cequipermetd’attendreavant d’instaurer

untraitementou,au contraire, ellepeutprogresser rapi- dement et altérer l’état général du patient nécessitant alorsunepriseenchargeoncologiquerapide. Pourchaque patient,unprojetthérapeutiquepersonnaliséestétabliau coursd’uneréuniondeconcertationpluridisciplinaired’uro- oncologieoùsontprésentsdifférentesspécialitésmédicales (urologue,oncologue,radiothérapeute,radiologue,anato- mopathologiste).Lesprisesenchargeproposéesseréfèrent enpremierlieuauxrecommandationsdessociétéssavantes ets’adaptentensuiteauxcasparticuliersdechaquepatient.

Parexemple,laSociétéeuropéenned’urologieproposedes recommandationsdetraitementétabliesàpartird’études scientifiquesdehautniveaudepreuveenfonctiondugroupe pronostique du patient et de la ligne thérapeutique [18]

(Fig.6).

Figure6. Recommandations2018del’EuropeanAssociationofUrologiedanslamiseenplacedutraitementmédicalducancerdurein métastatique.

Traitements symptomatiques et pris en charge globale des patients métastatiques

Enparallèle de la prise en charge oncologique spécifique desmétastasesducancerdurein,unepriseenchargeglo- baledu patientest nécessaire. Cette prise en charge est multidisciplinaire et s’organise en réseau. Elle nécessite unebonne communicationavec lepatient, sonentourage et son médecin traitant. Une attention particulière est portée à la prise en charge de la douleur et des symp- tômes qui altèrent la qualité de vie. Par exemple, une radiothérapieantalgiquepeutêtreproposéesurdesméta- stasesosseuses.Unsuivirégulierdupoidsetdel’équilibre nutritionnel des patients estégalement indispensable. De nombreux spécialistes d’organes (cardiologue, endocrino- logue, dermatologue...) sont impliqués dans la prise en chargedessymptômesliésauxmétastases,maiségalement liésauxeffetssecondairesrelativementnombreuxdestrai- tementsmédicaux.Unsoutienpsychologiquedupatientet desonentourage estégalementindispensable. Enfin,une priseenchargepalliativeàdomicileoudansunestructure adaptée doitêtre organiséelorsque toutes les ressources thérapeutiquessontépuisées.

Conclusion

Laprise en charge d’une métastase du cancer durein va dépendredupronosticdelamaladie.Une exérèsechirur- gicaleouunethérapieablativepeut-êtreproposéelorsque lamétastase estisolée et que le patientest enbon état généralde fac¸on àretarder la miseenplaced’un traite- mentsystémique.Encasdemaladiemétastatiquediffuse, lesanti-angiogéniquesetlesimmunothérapiesontpermisun vraibénéficecliniqueetuneaméliorationdelasurviedes patients.Lesdécisionsthérapeutiques individualiséessont prisesaucoursderéunionsdeconcertationpluridisciplinaire d’uro-oncologieetadaptéesauxrecommandationsscienti- fiques. Laprise en charge globale des patients s’organise enréseauetnécessiteunebonnecoordinationdel’équipe soignante.

Déclaration de liens d’intérêts

PierreBigotetNathalieBaize:Novartis,Pfizer,Ipsen,Roche, BMS.

CyrielleRolleyetCécileAubertdéclarentnepasavoirde liensd’intérêts.

Références

[1]LiP,ZnaorA,HolcatovaI,FabianovaE,MatesD,WozniakMB, etal.Regionalgeographicvariationsinkidneycancerincidence ratesinEuropeancountries.EurUrol2015;67(6):1134—41.

[2]Cancer du rein/Données par localisation/Cancers/Maladies chroniques et traumatismes/Dossiers thématiques/Accueil;

2018 [Disponible sur : http://invs.santepubliquefrance.fr/

Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et-traumatismes/

Cancers/Donnees-par-localisation/Cancer-du-rein].

[3]BensalahK,AlbigesL,BernhardJ-C,BigotP,BodinT,Boissier R,etal.CCAFUfrenchnationalguidelines2016—2018onrenal cancer.ProgUrol2016;27(1):S27—51.

[4]HengDYC,XieW,ReganMM,WarrenMA,GolshayanAR,Sahi C,etal.Prognosticfactorsforoverallsurvivalinpatientswith metastaticrenal cellcarcinoma treatedwithvascularendo- thelialgrowthfactor—targetedagents:resultsfromalarge multicenterstudy.JCO2009;27(34):5794—9.

[5]FlaniganRC,SalmonSE,BlumensteinBA,BearmanSI,RoyV, McGrathPC,etal.Nephrectomyfollowedbyinterferonalfa-2b comparedwithinterferonalfa-2baloneformetastaticrenal- cellcancer.NEnglJMed2001;345(23):1655—9.

[6]Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Syl- vester R. European Organisation for Research and Treat- ment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Radical nephrectomyplusinterferon-alfa-basedimmunotherapycom- pared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):

966—70.

[7]MéjeanA,RavaudA,ThezenasS,ColasS,BeauvalJ-B,Bensalah K,etal.Sunitinibalone orafternephrectomy inmetastatic renal-cellcarcinoma.NEnglJMed2018.

[8]Alt AL, Boorjian SA, Lohse CM, Costello BA, Leibovich BC, Blute ML. Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell carcinoma. Cancer 2011;117(13):2873—82.

[9]ZaidHB,ParkerWP,SafdarNS,GershmanB,ErwinPJ,Murad MH, et al. Outcomes following complete surgical metasta- sectomy for patients with metastatic renal cell carcinoma:

a systematic reviewand meta-analysis.J Urol 2017;197(1):

44—9.

[10]BrécheteauF,LebdaiS, Carrouget J,Lebigot J,Nedelcu C, RousseletM-C,etal.Howdidweobtaincompleteremissionin patientswhohadmetastaticrenalcancerintheeraoftargeted therapies?AnnSurgOncol2017;24(2):369—74.

[11]De Baère T, Aupérin A, Deschamps F, Chevallier P, Gau- bert Y, Boige V, et al. Radiofrequency ablation is a valid treatment option for lung metastases: experience in 566 patients with 1037 metastases. Ann Oncol 2015;26(5):

987—91.

[12]Poon RT, Fan ST, Wong J. Clinical implications of circu- lating angiogenic factors in cancer patients. J Clin Oncol 2001;19(4):1207—25.

[13]MotzerRJ,HutsonTE,CellaD,ReevesJ,HawkinsR,GuoJ, etal.Pazopanibversussunitinibinmetastaticrenal-cellcarci- noma.NEnglJMed2013;369(8):722—31.

[14]EscudierB,PortaC,SchmidingerM,Rioux-LeclercqN,BexA, Khoo V,et al. Renal cell carcinoma:ESMOclinical practice guidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol 2016;27(5):v58—68.

[15]BaizeN,Bigot P.Immunotherapy inrenal cell carcinoma: a boomingclinicalresearch.ProgUrol2018;28(3):137—45.

[16]Institutnationalducancer.Immunothérapie:moded’action

— Thérapies ciblées et immunothérapie spécifique. Insti- tutnational du cancer; 2017[Disponible sur: http://www.

e-cancer.fr/Patients-et-proches/Se-faire-soigner/Traitements/

Therapies-ciblees-et-immunotherapie-specifique/

Immunotherapie-mode-d-action].

[17]MotzerRJ,TannirNM,McDermottDF,ArénFronteraO,Meli- charB,ChoueiriTK,etal.Nivolumabplusipilimumabversus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277—90.

[18]PowlesT,AlbigesL,StaehlerM,BensalahK,DabestaniS,Giles RH,etal.UpdatedEuropeanAssociationofUrologyGuidelines Recommendations for thetreatment offirst-linemetastatic clearcellrenalcancer.EurUrol2017;73:311—5.