Patard Bigot , G. Pignot , J.-C. Bernhard ,J.-J. P. Neoadjuvant targeted therapies in renal cell carcinoma du rein Thérapies ciblées néo-adjuvantes dans lecancer

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REVUE DE LA LITTÉRATURE

Thérapies ciblées néo-adjuvantes dans le cancer du rein

Neoadjuvant targeted therapies in renal cell carcinoma

P. Bigot

^a^,∗,^d

, G. Pignot

^b^,^d

, J.-C. Bernhard

^c^,^d

, J.-J. Patard

^b^,^d

aServiced’urologie,CHUd’Angers,2,rueMoll,49000Angers,France

bServiced’urologie,CHUleKremlin-Bicêtre,78,avenueduGénéralLeclerc, 94270leKremlin-Bicêtre,France

cServiced’urologie,CHUdeBordeaux,placeAmélieRaba-Léon,33000Bordeaux,France

dRéseaufranc¸aisderecherchesurlecancerdureinUroCCR,servicedechirurgieurologique, CHUdeBordeaux,placeAmélieRaba-Léon,33076Bordeauxcedex,France

Reçule26août2015;acceptéle17décembre2015 DisponiblesurInternetle15janvier2016

MOTSCLÉS Anti-angiogéniques; Cancerdurein; Néo-adjuvant; Thérapiesciblées

Résumé

Introduction.—Lesthérapiescibléessontutiliséesdansletraitementducancerdureinméta- statique.Leurutilisationavantchirurgiepourraitréduirelevolumetumoral,faciliterl’exérèse chirurgicaleettraiterlesmicro-métastases.Nousexposonsdanscetterevuedelalittérature lesprincipauxrésultatsdesétudesayantévalué l’intérêtdel’utilisationnéo-adjuvante des thérapiesciblées.

Matérieletméthode.—Revueanalytiquesystématiquedelalittératureenutilisantlabasede donnéesPubmed.

Résultats.—Danslesétudes prospectives,une diminutionde 9,6à28,3%de la taillede la tumeur primitivea étérapportée. Encas decancer du rein métastatique, cetteréduction tumoralea pudans certainscas rendrepossible unenéphrectomie de cytoréductionjugée initialementnonréalisable.Encasdecancerdureinlocalisé,ellepeutpermettredans5à45% descasd’obtenirunediminutiondeplusde30%duvolumetumoral.L’utilisationnéo-adjuvante desthérapiescibléesestassociéeàlasurvenuedeleurseffetssecondaireshabituelsauxquels s’ajouteunrisquespéciﬁquederetarddecicatrisationetdeprogressionmétastatiquependant lapériodepéri-opératoire.L’étudedestumeursaprèschirurgiemontreuneefﬁcacitéinférieure surl’obtentiond’unenécrosetumoraledanslescarcinomesnonàcellulesclaires.

∗Auteurcorrespondant.Serviced’urologie,CHUd’Angers,4,rueLarrey,49933Angerscedex9,France.

Adressee-mail:pibigot@chu-angers.fr(P.Bigot).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2015.12.003

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Conclusion.—Lesdonnéesdelalittératurenesontactuellementpasenfaveurdel’utilisation néo-adjuvante desthérapies cibléesdansla priseen chargedu cancerdu rein.Des études prospectivesserontnécessairespourdéterminerleurintérêtpotentieldanslapréventiondes récidivesmétastatiquesaprèschirurgie.

KEYWORDS Anti-angiogenic;

Kidneycancer;

Neoadjuvant

Summary

Introduction.—Targeted moleculesare usedin thetreatment ofmetastatic kidney cancer.

Theirusebeforesurgerycouldreducetumor volume,facilitatesurgicalresectionandtreat micrometastases.Inthisliteraturereview,wepresentthemainresultsofstudiesthatevaluated thebeneﬁtoftargetedtherapiesinkidneycancer.

Methods.—ThisarticleisbasedonasystematicliteraturesearchbyusingPubmeddatabase.

Results.—Inprospectivestudies,adecreaseinthesizeoftheprimarytumorhasbeenreported tobe9.6to28.3%.Incaseofmetastatickidneycancer,cytoreductivenephrectomycouldbe possibleafter targeted therapies intumors that initially were notavailable for surgery.In localizedkidneycancer,areductionoftumorvolumeofmorethan30%isobtainedin5to45%

ofcasesafterneoadjuvanttargetedtherapies.Theiruseisassociatedwiththeoccurrenceof theusualsideeffectsoftargetedtherapiesplusaspeciﬁcriskofdelayedhealingandmetastatic progressionduringtheperioperativeperiod.Thestudyoftumorsaftersurgeryshowsalower efﬁciencyoftheproductionoftumornecrosisinnon-clearcellcarcinomas.

Conclusion.—Datafromtheliteraturearenotcurrentlyinfavorofneoadjuvantuseoftargeted therapiesinthetreatmentofkidneycancer.Prospectivestudieswillberequiredtodetermine theirinterestinthepreventionofmetastaticrecurrenceaftersurgery.

Introduction

Lecancerdureinsesitueau7êrangdestumeurssolidesde l’adulteavecuneincidencede11573nouveauxcasestimés enFranceen2012[1].Encasdecancerdureinlocaliséou localementavancéilestrecommandédefaireunerésection chirurgicale de la tumeurou de l’organe sans traitement adjuvant ou néo-adjuvant [2]. Depuis 2007, les thérapies cibléesagissantparinhibitiondirecteduvascularendothlial growthfactor(VEGF)sursonrécepteur,ouparinhibitionde lavoiePI3K/AKT/mTORdanslacelluletumorale,sontuti- lisées dans le traitement ducancer du reinmétastatique [3].Actuellement,septmoléculessont disponiblesetper- mettentdans prèsd’un tiers des cas deréduire defaçon significativelevolumetumoral[2].Ilaétéévoquéqueleur utilisationensituationnéo-adjuvantechezdespatientsnon métastatiques pourrait éventuellement traiter les micro- métastases et diminuer le risque de récidive. Un autre avantagethéoriqueàcetteutilisationnéo-adjuvanteserait laréductionduvolumetumoraletlafacilitation dugeste chirurgical[4].Danscetterevuedelalittérature,nousexpo- sonslesprincipauxrésultatsoncologiquesdesétudesayant évaluél’intérêtdel’utilisationnéo-adjuvantedesthérapies ciblées et rapportons les complications médicales etchi- rurgicalesspécifiques àl’utilisationdecesmolécules dans cecontexte.Nousabordonségalementlesprincipauxeffets constatéssurlabiologiedelatumeurprimitive.Enfin,nous exposonslesprincipauxessaisnéo-adjuvantsencours.

Matériel et méthodes

Une revue systématique de la littérature a été effec- tuée enjuin 2015en utilisant labase dedonnéesPubMed avec une restriction de période de 10ans et en limi- tant la recherche aux travaux en anglais ou en franc¸ais sur l’homme. La recherche a été réalisée à partir de l’association des mots clés suivant issus du MeSH: renal cellcarcinoma,neoadjuvant,surgery,sunitinib,sorafénib, bévacizumab, pazopanib, axitinib, éverolimus, temsirolimus. Cette évaluation systématique a été complétée par l’analyse des recommandations publiées par l’Association franc¸aise d’urologie (AFU). À partir de cette recherche, 293articles ont été obtenus. Nous avons exclu d’emblée 253articles(casereport,revuedelalittérature,sujetautre, articles pédiatriques). Nousavons lu 40articleset retenu 24références bibliographiques(Fig.1).Parmiles16autres articles non retenus, certains présentaient les résultats préliminaires d’étudesinclusdans notreanalyse, d’autres rapportaientdessériesrétrospectivesdefaibleeffectif.

Résultats oncologiques des traitements néo-adjuvants

Les études prospectives ayant étudié l’utilisation néo- adjuvante des thérapies ciblées sont peu nombreuses et ont inclusunfaibleeffectif de patients (Tableau 1).Leur

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Figure1. AlgorithmePRISMAdesélectiondesarticlesinclustraitantdesthérapiesanti-angiogéniquesnéo-adjuvantesdanslecancerdu rein.

méthodologie était variableavec l’inclusionfréquente de patients métastatiques. Certaines ont proposé l’inclusion depatientsnonopérablesenraisondel’importancedela massetumoraleetavaientpourobjectifderendrepossible la résection chirurgicale. La durée du traitement avant néphrectomien’étaitalorspasﬁxée[5,6].D’autresétudes ontproposéunnombrelimitédecyclesavantnéphrectomie (2à 3)avecpour objectifderéduire lataille tumoraleet defaciliterlachirurgie[7—13].

La réduction observée de la tumeur primitive a été variableen fonction des traitementset de laméthodolo- gie.Enmoyenne,laréductionsurleplusgranddiamètrede latumeurvariaitde9,6à28%[5—13].Cesvaleursétaient supérieuresàcellesreportéesdanslasérierétrospectivela plusimportanteayantétudiéel’effetdesthérapiesciblées sur la tumeur primitive de patients métastatiques non opérés.Cetteétudeavaitinclus168patientstraitéspardif- férentsAAG.Elleareportéunediminutionmoyenneduplus granddiamètredelatumeurde7,1%.Laréductiontumo- raleétaitsupérieurepourlesinhibiteursdetyrosinekinase avecrespectivementuneréductionaprès60joursdetrai- tementde11%, 10,2%et10,1% souspazopanib, sunitinib

etsorafénib.Laréductiontumoralen’étaitdeque4%sous temsirolimus[14].

Dans les études prospectives, la réduction de la taille tumoraleétait associée à l’obtention d’une réponse partielle(caractériséeparune diminutiondeplusde 30%du volumetumoral) chez 5à 45% des patients. Dans l’étude deThomasetal.,letraitementnéo-adjuvantparsunitinib avaitpermisderéaliserunenéphrectomiedecytoréduction chez4(21%)des19patientsinitialementconsidérésinopé- rablesàl’inclusion[6].Dansl’étudedeRinietal.,etpourla mêmeindication,13(45%)patientssurles30inclusontpu êtreopérésaprèsuntraitementnéo-adjuvantparsunitinib [5]. En cas de néphrectomie programmée à l’inclusion, aucune des interventions n’a été impossible ou retardée aprèstraitementnéo-adjuvant.L’arrêtdutraitementavant lachirurgieétaitvariableallantde1semaineàlaveilledu traitement. Les meilleursrésultats ont été rapportés par Karametal.quidécrivaientuneréductionmoyenneduplus granddiamètredelatumeurde28,3%après12semainesde traitementnéo-adjuvantparaxitinib[12].Plusrécemment, Lane et al. ont rapporté rétrospectivement les résultats de 72patients traités par sunitinib avant néphrectomie

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Tableau1 Méthodologieetrésultats desprincipalesétudesprospectives ayantétudiél’utilisationnéo-adjuvante des thérapiesciblées.

Auteurs Nombrede patients

Traitement Nombrede patients métastatiques

Posologie(mg) Réponse partiellesurla tumeur primitive

Diminution moyennedu diamètre tumoral vanderVeldt

etal.[8]

17 Sunitinib 17 50mg 4(23%) 12%

Thomasetal.

[6]

19 Sunitinib 15 50mg 3(15%) 12%

Jonashetal.

[9]

50 Bévacizumab±

erlotinib

50 10mg/kg/2semaines

et150mg/j

6(12%) NA

Coweyetal.

[7]

30 Sorafénib 13 400mg×2/jour 2(6%) 9,6%

Silberstein etal.[13]

12 Sunitinib 4 50mg 4(33%) 21,1%

Hellenhtal etal.[10]

20 Sunitinib 5 37,5mg 1(5%) 11,8%

Powelsetal.

[11]

52 Sunitinib 52 50mg 3(6%) 12%

Rinietal.[5] 30 Sunitinib 19 50mg 13(45%) 22%

Karametal.

[12]

24 Axitinib O 5mg 11(45%) 28,3%

partielle.Cetraitementapermisunediminutionduvolume tumoral moyen de 32% et une réponse partielle chez 15 (20,8%)patients.Celaapermisuneréductionduscorede complexitétumoraldans59%descas[15].

Lastratégiethérapeutiqueaétécependantpeumodifiée parlestraitementsnéo-adjuvants[7—13].Danslecontexte despatientsmétastatiques,ilexistaitunrisquedeprogres- sionmétastatiquependantlapériodepéri-opératoire.Dans l’étudePowelsetal.,l’arrêttemporairedutraitementpar sunitinibétaitainsiassociéàuneprogressiondesmétastases chez 25% des patients [11]. Par ailleurs, cette situation spécifique soulève également la question de l’intérêt de lanéphrectomiedecytoréduction.Pouvons-nousconsidérer quecespatientsétaientsoustraitementnéo-adjuvantcaril s’agissaitfinalementdutraitementdefondd’unemaladie austademétastatiqueavecunefenêtrethérapeutiquepour lanéphrectomiederéductiontumorale?L’intérêtdelachi- rurgiedanscecontexteetdurisquederetardàl’initiation desthérapiescibléesestl’objetduprotocolederecherche CARMENAdontlesrésultatsdevraientêtreconnusprochai- nement.

Enfin, aucune des études prospectives ne répond à la question de l’intérêt des traitements AAG néo-adjuvants pourdiminuerlerisquederécidiveaprèsnéphrectomiedans lecadredelapriseenchargedescancersdureinlocalisés oulocalement avancés. Actuellementaucuneétudedece typen’est encours. Ladifficulté d’une étudede cetype seraitdesélectionnerlespatientsàhautrisquesansconnaî- trel’histologiedéfinitivedestumeursetnécessiteraitainsi l’utilisationdenomogrammespréopératoiresperformants.

Dans les cas spécifiques des tumeurs avec thrombus cave,lespremierscascliniquesquiontreportél’efficacité des thérapies ciblées étaient très encourageants avec desréponsesspectaculairesquipermettaientdesimplifier l’exérèsechirurgicale [16,17]. Ces premiers résultats ont

été modérés par l’étude rétrospective de Cost et al. qui a rapporté une diminution de la taille du thrombus chez 44%despatientsetunediminutiondesonniveauchez12% des patients ce qui nepermettait finalementune modifi- cationdel’approchechirurgicalequechez4%despatients [18].Desrésultatssimilairesontétérapportésdansl’étude rétrospective du CCAFUqui décrivait unemodification du niveau du thrombus tumoral après thérapie AAG chez un seul(7%)des14patientsinclus[19].

Effets secondaires et complications liées à l’utilisation des thérapies ciblées avant chirurgie

L’utilisationdesthérapiescibléesestassociéeàlasurvenue denombreuxeffetssecondaires(digestifs,hématologiques, cutanés, muqueux,cardiovasculaires...) dont lanatureet l’incidence est variable en fonction des molécules. Par exemple,dansl’étudeCOMPARZrespectivement63%et55% despatientsprésentaientuneasthéniesoussunitinibetsous pazopanib [20].Ces effets secondairesont égalementété rapportésdanslesétudesprospectivesayantétudiél’intérêt desthérapiescibléesensituationnéo-adjuvante.Ilsontété responsablesd’effetssecondairesdegrade>3chez30à40% despatientsetontnécessitéunarrêtprématurédestraite- mentsdans4à41%descas[8—10,12].

L’utilisation des thérapies ciblées en situation néo- adjuvante est également associée à un retard de cicatrisation et à la majoration du risque de complications infectieuses. Dans une étude rétrospective, Chabin et al.

ontcomparélasurvenuedecomplicationspost-opératoires immédiates chez 70patients ayant eu une néphrectomie après traitement AAG adjuvant à 103patients traités par

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néphrectomieimmédiate.Ils ontreporté24,3%dedéfaut de cicatrisation pariétale dans le groupe traité par thé- rapie néo-adjuvante. L’incidence de cette complication était significativement supérieure à celle des patients traitésparnéphrectomieimmédiate(p=0,013)[21].Cette morbidité pariétale spécifique pourrait être expliquée par l’antagonisme qu’il existe entre l’inhibition de l’angiogenèse et les processus de cicatrisation. En effet, l’angiogenèse est impliquée précocement dans la cicatrisation et est indispensable à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui apportent l’oxygène et les nutri- ments permettant de soutenir le métabolisme cellulaire pourformerletissudegranulation.Cettemorbiditéparié- talespécifiqueaégalementétérapportéedans lesétudes prospectives qui ont étudié l’intérêt de l’utilisation néo- adjuvante des thérapies ciblées. Dans l’étude de Jonash et al., 9 (20%) patients ont présenté des difficultés de cicatrisationetunpatientaprésentéune éventrationqui a nécessité une reprise chirurgicale [9]. Dans l’étude de Powlesetal.,5(13%)patientsontprésentédesdifficultés de cicatrisationpost-opératoire [11].Dans l’étude deSil- bertseinetal.,troispatients(25%)ontprésentéunefistule urinaire[13].Ilnesemblaitpasexisterdelienentreledélai d’arrêtdutraitementetlasurvenued’unemorbiditéparié- talespécifique.Laduréedelafenêtrethérapeutiquevariait entrelesétudesde1semaines à4semaines.Ilest cepen- dantimportantdenoterquelademi-vieplasmatiqueestde 17à60heurespourlesinhibiteursdetyrosinekinaseetles inhibiteursdem-tor,etestde20jourspourlebévacizumab.

Données issues de l’analyse de tumeurs après traitements

L’étudedestumeursaprèsthérapiecibléepermetdemieux comprendre le mécanisme d’action deces traitementset pourrait aider à mieux sélectionner leurs indications. La plupart des études prospectives comportaient également unepartiederecherche translationnelledont lesrésultats étaientreportésenmêmetempsquelesétudescliniquesou danslecadred’articlesspécifiques.Kats-Ugurluetal.ont ainsiétudié laprésence de cellules tumoralescirculantes danslaveinerénaleaprèsnéphrectomiedansungroupede patientstraitésparsorafénibavantnéphrectomie.L’étude du liquide de perfusion dans la veine rénale a identi- fiédes cellulestumoralescirculantesdans6des8tumeurs laissantsupposerqueletraitementnéo-adjuvantnerédui- sait pas le risque de dissémination par voie hématogène [22].Defaçonintéressantedeuxdesdixtumeursétudiées n’étaientpasdescancersdureinàcellulesclaires(CRCC).

Dans ces tumeurs non à cellules claires (un carcinome chromophobe et un carcinome papillaire), l’effet sur la morphologietumoraledutraitementnéo-adjuvantsemblait minime.Enrevanche,dansleshuitCRCC,letraitementnéo- adjuvantparsorafénibavaitprovoquédelargesplagesde nécrose,uneinﬂammationintra-tumoraleetunealtération del’endothéliumdes vaisseauxtumoraux. Enrevanche,il existaittoujoursdutissutumoralﬂorideenquantitéimpor- tante.Powlesetal.ontconstatéunenécrosetumoraleaprès sunitinibsupérieureà50%chez49%despatients[11].Rini etal.retrouvaientégalementcettenécroseintra-tumorale avecunedifférencenetteentrelaréductiontumoraledes

CRCCetcelle desautres typeshistologiques(28vs 1,4%).

Desar et al. ont constaté un effet du traitement néo- adjuvantsurl’immunité tumoraleavecunediminutionde l’inﬁltrationdelatumeurparleslymphocytesTrégulateurs danslestumeursexposéesàuntraitementnéo-adjuvantpar sorafénib[23].L’étude des tumeurstraitées avant chirur- gieparsunitinibaégalementpermisdedéﬁnir4sous-types moléculaires différents prédictifs de la réponse au traitement et qui pourraient être utilisés comme marqueurs pronostiquesavantinstaurationdecesthérapies[24].

Principales études prospectives en cours

L’étudede l’intérêtdes thérapies néo-adjuvantes dans le cancerdureinfaitl’objetdeplusieursétudesencours:

• l’étudePREINSUT(NCT00930345).L’objectifprincipalde cetteétudeaétédedéterminerdesmarqueursprédictifs deréponseausunitinib.Lespatientsétaienttraitéspar 12semaines desunitinibavant néphrectomie.L’étudea débutéendécembre2008etlesdernièresinclusionsont eulieuenoctobre2013;

• l’étude NEORAD (NCT01715935).L’objectif principal de cette étude a été de déterminer le bénéﬁce clinique d’untraitementnéo-adjuvantde6semainesparéveroli- musavantnéphrectomiedecytoréductiontumoralechez des patientsatteintsd’un cancerdureinmétastatique.

L’étudeadébutéenjuin2012etlaﬁndesinclusionsaeu lieule31/05/2014;

• l’étudeSURTIME(NCT01099423).L’objectifprincipalest dedéterminerl’intérêtd’untraitementnéo-adjuvantpar sunitinibavantunenéphrectomiedecytoréductionchez despatientsatteintsd’unCRCCmétastatique.L’étudea débutéenavril2010etlaﬁndesinclusionsestprévueen décembre2015;

• l’étude AXIPAN. L’objectif principal de cette étude a étédedéterminerl’intérêtd’untraitementnéo-adjuvant paraxitinibpourréduirelatailletumoraleetpermettre unenéphrectomiepartiellechezdespatientsatteintsde tumeurs localiséesdu reinnonéligibles àune chirurgie conservatriceaumomentdudiagnosticinitial.L’étudea débutéenjanvier2012etlaﬁndesinclusionsaeulieuen novembre2014;

• l’étudePANTHER(NCT01512186).L’objectifprincipalde cetteétudeaétédedéterminerlebénéﬁcecliniqued’un traitement néo-adjuvant par pazopanib pour réduire la tailletumoraleetpermettreunenéphrectomiepartielle chezdespatientsatteintsdetumeurs localiséesdurein nonéligiblesàunenéphrectomiepartielleaumomentdu diagnosticinitial.L’étudeadébutéenoctobre2011etla ﬁndesinclusionsétaitenjuin2014.

Conclusion

L’utilisation néo-adjuvante des thérapies ciblées permet unediminutiondelatailledelatumeurprimitivede9,6à 28,3%enfonctiondesmoléculesutilisées.Cetteréduction tumoraleestobtenueaprèsdeuxàtroismoisdetraitement.

Encas de cancer du rein métastatique, ellepeut rendre possibleunenéphrectomiedecytoréductionjugéeinitiale- mentnonréalisable.Encasdecancerdureinlocalisé,elle peut permettre de faciliter la chirurgie. Leur utilisation

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néo-adjuvanteestassociéeàlasurvenuedesmêmeseffets secondaires que leur utilisation traditionnelle auxquels s’ajoute le risque spéciﬁque de retard de cicatrisation et de progression métastatique pendant la période péri- opératoire.L’étudedestumeursaprèschirurgiemontreune efﬁcacitétrèsinférieuresurlescarcinomesnonàcellules claires. Des études prospectives seront nécessaires pour déterminer leur intérêt dans la prévention des récidives métastatiquesaprèschirurgie.

Déclaration de liens d’intérêts

Pierre Bigot consultant pour Novartis; Géraldine Pignot consultantpourNovartis,JansenetSanoﬁ;Jean-Christophe BernhardconsultantpourNovartisetinvestigateurdel’essai Axipan;Jean-JacquesPatardconsultantpourPﬁzeretinves- tigateurprincipaldesessaisAXIPANetSTRAC.

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