Stratégies adjuvantes et néo-adjuvantes
dans les carcinomes urothéliaux
Adjuvant and neoadjuvant strategies in urothelial carcinoma
G. Pignot*
* Service de chirurgie oncologique 2, institut Paoli-Calmettes, Marseille.
L a prise en charge des tumeurs de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) localisées repose sur un traitement curatif chirurgical de type cystectomie totale associée à un curage ganglion- naire pelvien étendu (1). Les résultats carcinologiques sont variables, avec une survie globale (SG) à 5 ans de l’ordre de 90 % pour les tumeurs avec infiltration limitée à la musculeuse (pT2N0), de 65 % dès lors qu’il existe une atteinte de la graisse périvésicale (pT3N0) et inférieure à 35 % en cas d’envahissement ganglion- naire (pT2-4N+).
L’optimisation périopératoire de la prise en charge des patients repose sur un traitement médical systémique en situation néo-adjuvante ou adjuvante, afin de détruire d’éventuelles micrométastases latentes. Si la chimio- thérapie à base de sels de platine reste le standard dans cette indication périopératoire, de nouvelles stratégies médicales incluant les nouvelles immuno thérapies sont actuellement en cours d’évaluation.
Stratégies périopératoires
dans les tumeurs de la vessie infiltrant le muscle
Place de la chimiothérapie néo-adjuvante La chimiothérapie néo-adjuvante est actuellement considérée comme un standard avant toute cystec- tomie, quel que soit le stade tumoral, dès lors que le patient est jugé éligible notamment sur les critères d’état général (Performans Status [PS] < 2) et de fonc- tion rénale (clairance de la créatinine > 60 ml/ mn). Les recommandations de l’Association française d’uro- logie et celles de l’European Association of Urology sont parfaite ment concordantes à ce sujet (niveau de preuve 1, grade A) [1, 2]. Les données de la litté- rature attestent du bénéfice de la chimiothérapie néo- adjuvante dans la mesure où l’on réalise une chimiothérapie à base de sels de platine, le MVAC (méthotrexate-vinblastine-doxorubicine-cisplatine)
RÉSUMÉ Summary
La chimiothérapie néo-adjuvante reste le standard dans la prise en charge des carcinomes urothéliaux de la vessie localisés. Cependant, l’arrivée des nouvelles immunothérapies ciblant les inhibiteurs de points de contrôle est en train de bouleverser les schémas de prise en charge des patients atteints d’une tumeur infiltrante de la vessie.
La place de ces nouveaux traitements en situation néo-adjuvante ou adjuvante fait l’objet de plusieurs essais cliniques en cours.
Concernant les tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle, les instillations endovésicales adjuvantes sont un standard pour les tumeurs de risque intermédiaire ou élevé. La place des nouvelles immunothérapies à ce stade de la maladie est également en cours d’évaluation. Pour les carcinomes urothéliaux du haut appareil urinaire, nous ne disposons pas de données robustes concernant l’intérêt des stratégies périopératoires.
Mots-clés : Carcinome urothélial – Vessie – Néo-adjuvant – Adjuvant – Chirurgie.
Neo-adjuvant chemotherapy remains the standard in localized urothelial bladder carcinoma. However, new immuno therapies targeting checkpoint inhibitors are changing the management of patients with muscle-invasive bladder cancer. The place of these treatments in neo- adjuvant or adjuvant setting is being assessed in several ongoing clinical trials. For non-muscle invasive bladder cancer, adju- vant endovesical instillations are a standard for intermediate or high risk tumors. The place of new immunotherapies at this stage of the disease is also being evaluated. For upper tract urinary carcinoma, we do not have robust data on the value of perioperative strategies.
Keywords: Urothelial carcinoma – Bladder – Neo- adjuvant – Adjuvant – Surgery.
15,3 % dans les autres protocoles utilisant notamment le carboplatine (3). Il existe par ailleurs un gain significatif en SG de l’ordre de 5 % à 5 ans, confirmé à 6 % à 8 ans (36 versus 30 % ; HR = 0,84 ; IC95 : 0,72-0,99 ; p = 0,037) et ce, quel que soit le stade tumoral et indépendamment du type de traitement local (4-8). Si l’utilisation d’une chimiothérapie à base de sels de platine est indispen- sable, la question du protocole optimal, en termes d’efficacité et de tolérance, demeure. L’équivalence carcinologique entre un protocole MVAC intensifié et un protocole gemcitabine-cisplatine en situation néo-adjuvante n’a jamais été évaluée en prospectif, et cette question fait actuellement l’objet d’un essai de phase III randomisé (essai VESPER).
Place de la chimiothérapie adjuvante
Contrairement à la chimiothérapie néo-adjuvante, la chimiothérapie adjuvante ne dispose pas d’un niveau de preuve suffisant concernant le bénéfice en SG. En effet, les méta-analyses réalisées restent contro versées sur le plan méthodologique. Il semble cependant se dégager un bénéfice en SG à la limite de la significativité (HR = 0,77 ; IC95 : 0,59-0,99 ; p = 0,049) [9]. Là encore, le bénéfice ne semble exister que si une chimiothérapie à base de sels de platine est proposée, sachant que la proportion de patients éli- gibles est moindre en situation postopératoire. Enfin, les analyses en sous-groupes semblent montrer une tendance en faveur de la positivité pour les formes les plus agressives sur des critères histopathologiques, notamment les stades localement avancés (pT3-T4 et/ ou pN+), les marges chirurgicales positives et les tumeurs avec invasion lymphovasculaire. À l’inverse, l’étude récente 30994 de l’EORTC n’a pas mis en évi- dence de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante immédiate à base de cisplatine comparativement à une chimiothérapie au moment de la récidive pour les patients atteints d’une tumeur localement évoluée (de stade pT3-T4) et/ ou envahissant les ganglions (pN+) [10]. L’indication sera donc discutée au cas par cas, en tenant compte des caractéristiques anatomo- pathologiques de la tumeur sur la pièce de cystec- tomie, de l’état général et de la fonction rénale du patient, et on s’assurera qu’il n’a pas reçu de chimio- thérapie néo- adjuvante préalable. En effet, les patients présentant une tumeur localement avancée et/ ou avec envahissement ganglionnaire sur la pièce opératoire
en situation néo-adjuvante
On estime que près de la moitié des patients atteints d’une TVIM sont non éligibles (“unfit”) à une chimio- thérapie à base de sels de platine. Compte tenu du profil de tolérance particulièrement favorable des nouvelles immunothérapies, la question de leur uti- lisation en situation néo-adjuvante se pose. Plusieurs essais cliniques sont actuellement ouverts impliquant des traitements anti-PD-L1 et/ ou anti-CTLA-4, seuls ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine (tableau I).
En cas d’immunothérapie seule, tout l’enjeu est de pouvoir proposer une intervention chirurgicale dans un délai raisonnable afin d’éviter toute perte de chance chez les patients potentiellement non répondeurs.
Tableau I. Essais en cours en situation néo-adjuvante.
Étude Traitement Phase Patients Lieu
NCT02451423 Atézolizumab II ßcTa-T4 N0
ß“unfit” NAC UCSF NCT02662309 Atézolizumab (ABACUS) II ßcT2-T4 N0
ß“unfit” NAC Queen Mary University, Londres NCT03212651 Pembrolizumab (PANDORE) II ßcT2-T4 N0
ß“unfit” NAC France (Gustave-Roussy Cancer Campus) NCT02736266 Pembrolizumab II ßcT2-T4 N0 Milan NCT03319745 Pembrolizumab II ßcT2-T4 N0 MD Anderson NCT02690558 Pembrolizumab +
gemcitabine + cisplatine II ßcT2-T4 N0 UNC NCT02365766 Pembrolizumab +
gemcitabine ± cisplatine II ßcT2-T4 N0 HCRN NCT03294304 Nivolumab + gemcitabine +
cisplatine II ßcT2-T4 N0-N1 Minnesota
NCT02845323 Nivolumab ± urélumab II ßcTa-T4 N0
ß“unfit” NAC Johns Hopkins University NCT03387761 Nivolumab + ipilimumab
(NABUCCO) Ib ßcTa-T4 N0
ou N+ The Netherlands Cancer Institute NCT02812420 Durvalumab + trémélimumab I ßcT2-3a N0 MD Anderson NCT03234153 Durvalumab + trémélimumab
(NITIMIB) II ßcTa-T4 N0
ou N+
ß“unfit” NAC
University Hospital Inselspital, Berne
NAC : nonadjuvant chemotherapy.
L’essai ABACUS (NCT02662309) propose 2 cures d’atézolizumab en néo-adjuvant aux patients non éligibles aux sels de platine, avec une cystectomie qui pourra être programmée 5 jours après la seconde cure.
De la même manière, l’essai PANDORE (NCT03212651) propose 3 injections intraveineuses de pembrolizumab avant cystectomie, avec comme objectif principal, la réponse pathologique complète en fonction du statut PD-L1.
Les essais d’association immunothérapie-chimio- thérapie en situation néo-adjuvante vont, quant à eux, soulever la question de la tolérance de ce type d’asso- ciation chez des patients parfois fragiles. Les toxicités potentielles ne doivent pas faire remettre en question l’indication de la cystectomie, qui reste la pierre angu- laire du traitement.
La plus-value de ces essais cliniques en situation néo- adjuvante dans le modèle particulièrement intéressant du carcinome urothélial vésical est de pouvoir analyser, au niveau moléculaire, l’expression tumorale sur le tissu de résection transurétrale de la vessie au moment du diagnostic et avant tout traitement systémique et l’expression tumorale sur la pièce de cystectomie, afin de pouvoir évaluer les mécanismes d’action et d’identi- fier des marqueurs prédictifs de réponse au traitement.
Place des stratégies d’immunothérapie en situation adjuvante
Plusieurs essais sont actuellement ouverts dans cette indication (tableau II). L’idée est de pouvoir pro- poser un traitement adjuvant après cystectomie si les caractéristiques anatomopathologiques sur la pièce de cystectomie font craindre une récidive précoce.
Sont concernés les patients n’ayant pas reçu de chimio- thérapie néo-adjuvante (donc a priori “unfit” pour les sels de platine) avec une tumeur de stade pT3-4 et/ ou pN+, mais également les patients ayant reçu une chimiothérapie néo-adjuvante avec persistance d’une tumeur ypT2-4 et/ ou ypN+ sur la pièce de cystectomie (donc a priori réfractaires primaires aux sels de platine).
Certains essais concernent également une immuno- thérapie en situation adjuvante après radiochimio- thérapie, dans les cas où un traitement conservateur a été proposé.
Néanmoins, en situation adjuvante, la place des nouvelles immunothérapies pose le problème de l’absence de tumeur résiduelle, mimant le “désert immu nitaire” décrit dans certaines tumeurs réfrac- taires (11). L’absence de marqueurs de surface exprimés par les cellules tumorales pourrait diminuer l’immuno- génicité et freiner la reconnaissance potentielle par les cellules immunitaires.
Autres stratégies périopératoires en cours d’évaluation
L’intérêt de la radiothérapie en situation adjuvante après cystectomie est une vraie question. Le rationnel est de diminuer le risque de récidive locorégionale, qui varie de 30 à 68 % en fonction du stade patho- logique, du statut ganglionnaire et des marges chirurgicales (12). L’essai randomisé multicentrique GETUG-AFU 30 (NCT03333356) débutera prochaine- ment pour évaluer l’intérêt de cette radiothérapie adjuvante, avec pour objectif principal la survie sans récidive locale. L’étude évaluera également la tolérance et la qualité de vie, notamment chez les patients ayant une entérocystoplastie, la littérature sur les possibles effets indésirables attendus étant jusqu’à présent absente.
D’autres essais concerneront l’évaluation des théra- pies ciblées en situation néo-adjuvante ou adjuvante, avec la difficulté du dépistage nécessaire à l’identifi- cation de la population appropriée. Enfin, l’essai de phase I BLAST évaluera la place du célécoxib, un anti- inflammatoire non stéroïdien, en association à une chimiothérapie néo-adjuvante par gemcitabine- cisplatine (NCT02885974).
Stratégies périopératoires
dans les tumeurs de la voie excrétrice supérieure
La place de la chimiothérapie en situation néo- adjuvante ou adjuvante dans les tumeurs de la voie Tableau II. Essais en cours en situation adjuvante.
Étude Traitement Phase Patients Lieu
NCT02450331 Atézolizumab
(IMvigor010) III ßpT3-4a ou pN+
ou ypT2-4a ou ypN+ après NAC
Roche
NCT03244384 Pembrolizumab
(Ambassador) III ßpT3-4a ou pN+
ou ypT2-4a ou ypN+ après NAC
NCI
NCT02632409 Nivolumab
(CheckMate 274) III ßpT3-4a ou pN+ BMS NCT03171025 Nivolumab
(NEXT) II ßAdjuvant
après radiochimiothérapie Utah NCT02891161 Durvalumab
(DUART) Ib/II ßT2-4 N0-2 non résécable et “unfit” AC
ßAdjuvant après radioimmunothérapie
Big Ten Cancer Research Consortium
AC : adjuvant chemotherapy.
donc par analogie avec les tumeurs de la vessie, car il s’agit également de carcinomes urothéliaux, même si les caractéristiques moléculaires diffèrent quelque peu (instabilité microsatellitaire, notamment). Les proto coles utilisés dans les études rétrospectives sont donc majoritairement à base de sels de platine (MVAC ou gemcitabine- cisplatine). Si la chimiothérapie d’induction semble pertinente chez les patients ayant un envahissement ganglionnaire sur le bilan initial (cN+), avec une réduction du risque de décès spécifique de l’ordre de 34 % (14), les données de la littérature en situation néo- adjuvante sont cependant insuffisantes pour permettre des recommandations formelles (1, 2).
Il faut donc discuter au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire en intégrant l’ensemble des critères liés à la tumeur et au patient.
La stratégie néo-adjuvante semble devoir être privilé- giée dans cette indication, dans la mesure où l’inter- vention chirurgicale, de type néphro- urétérectomie, expose au risque d’insuffisance rénale postopératoire.
La proportion de patients “unfit” aux sels de platine est donc susceptible d’augmenter après chirurgie.
C’est la question que pose l’essai de phase II URANUS (NCT02969083) évaluant la chimiothérapie péri- opératoire dans la prise en charge des TVES cT2-4 cN0-3 M0, en randomisant chimiothérapie néo- adjuvante versus adjuvante. L’objectif principal est la faisabilité en termes de complétude du traitement planifié (3 cycles de MVAC intensifié ou gemcitabine- cisplatine). Les objectifs secondaires sont la survie sans récidive, la SG, ainsi que la tolérance et l’impact sur la fonction rénale.
Il faut noter que la plupart des essais d’immuno- thérapie adjuvante prévoient la possibilité d’inclusion de tumeurs urothéliales du haut appareil urinaire, selon les mêmes critères d’inclusion que pour les tumeurs vésicales (stade pT3-4 et/ ou pN+).
Stratégies adjuvantes dans les tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle
Les tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) ont la particularité de fréquemment récidiver et de pouvoir, dans certains cas, progresser vers l’infil- tration musculaire. Les tumeurs considérées comme à risque intermédiaire (pTa de bas grade multifocal
et/ ou multirécidivant) bénéficient d’un traitement adjuvant par mitomycine C (MMC) en instillations endo vésicales. Les tumeurs considérées comme à haut risque (pT1 et/ ou haut grade) sont, quant à elles, traitées par des instillations endovésicales de BCG en adjuvant (1, 2). L’immunothérapie est donc utilisée depuis plus de 40 ans dans cette indication, sans que le mécanisme d’action exact du BCG ait été clairement élucidé.
Avec l’avènement des nouvelles immunothérapies, la question de leur intérêt éventuel dans les TVNIM s’est donc logiquement posée. Plusieurs essais sont déjà en cours pour les tumeurs à haut risque, notam- ment réfractaires au BCG (tableau III) [15]. L’étude ALBAN, essai de phase III randomisé, va prochaine- ment poser la question de l’intérêt de l’atézolizumab en association au BCG (versus BCG seul) chez les patients atteints d’une TVNIM à haut risque. L’objectif principal est le délai jusqu’à récidive. Les objectifs secondaires incluront la survie sans récidive, la survie sans progres- sion, la SG, la toxicité et la qualité de vie. La possibi- lité d’administration endovésicale de ces nouvelles
NCT02792192 Atézolizumab + BCG Ib/II TVNIM à haut risque États-Unis Atézolizumab + BCG
(ALBAN) III TVNIM à haut risque Unicancer
NCT03106610 Nivolumab
(avant cystectomie) I TVNIM à haut risque
réfractaire au BCG MD Anderson NCT02324582 Pembrolizumab
(MARC) I TVNIM à haut risque Southern Illinois University NCT02625961 Pembrolizumab
(KEYNOTE-057) II TVNIM à haut risque
réfractaire au BCG Merck NCT03167151 Pembrolizumab
(PemBla) I/II TVNIM de risque
intermédiaire récidivante Oxford NCT02808143 Pembrolizumab +
BCG I TVNIM à haut risque
récidivante ou réfractaire au BCG
Northwestern University Chicago NCT03258593 Durvalumab +
vicinium I TVNIM à haut risque
réfractaire au BCG NCI NCT02901548 Durvalumab II Carcinome in situ
réfractaire au BCG H. Lee Moffitt Cancer Center NCT03317158 Durvalumab ±
BCG ± radiothérapie (ADAPT-BLADDER)
I/II TVNIM à haut risque
réfractaire au BCG HCRN
TVNIM : tumeur de la vessie n’infiltrant pas le muscle.
immuno thérapies sera également évaluée prochai- nement dans des essais de phase I/II.
Conclusion
Si la chimiothérapie néo-adjuvante reste le standard dans la prise en charge des TVIM, de nombreux essais actuellement en cours devraient prochainement nous permettre de répondre à la question de la place des
autres stratégies périopératoires, notamment des nouvelles immunothérapies ciblant les inhibiteurs de points de contrôle. En situation périopératoire, compte tenu de l’enjeu curatif, d’une part, et de la possibilité de disposer de matériel tumoral exploitable, d’autre part, il sera bien sûr indispensable à l’avenir de pouvoir identifier les populations de patients potentiellement répondeurs aux différentes stratégies proposées, afin de pouvoir guider de manière rationnelle la prescription
de ces traitements. ■
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G. Pignot déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche et MSD (activité de conseil et d’expertise).
