Les ligands simplePhos : une nouvelle classe de ligands phosphorés chiraux : Synthèses et applications en catalyse

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Thesis

Reference

Les ligands simplePhos : une nouvelle classe de ligands phosphorés chiraux : Synthèses et applications en catalyse

PALAIS, Laetitia

Abstract

Durant ces dernières années, les réactions organiques énantiosélectives catalysées par des métaux de transition et des ligands chiraux suscitent de plus en plus d'intérêt. Dans cette optique, nous avons développé une nouvelle famille de ligands phosphorés chiraux appelé les SimplePhos. Ces ligands ont été utilisés en addition conjuguée catalysée au cuivre de divers réactifs organométalliques comme les zinciques, les aluminiques ou les réactifs de Grignard, atteignant jusqu'à 95% d'excès énantiomériques. Ils ont également permis la formation de centres quaternaires stéréogènes à l'aide de trialkylaluminiums sur des énones trisubstituées avec de bonnes énantiosélectivités (jusqu'à 98.6%). Par la suite, nous avons appliqué cette méthodologie à la préparation d'intermédiaires clés utilisés pour la synthèse de molécules naturelles. Enfin, les ligands SimplePhos ont également été utilisés pour la désymétrisation d'hydrazines meso à l'aide d'aluminiques, générant des composés diamino cyclopentènes disubstitués chiraux (jusqu'à 95% ee) possédant une grande utilité [...]

PALAIS, Laetitia. Les ligands simplePhos : une nouvelle classe de ligands phosphorés chiraux : Synthèses et applications en catalyse. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2009, no. Sc. 4138

URN : urn:nbn:ch:unige-52197

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:5219

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:5219

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Département de chimie organique Professeur Alexandre ALEXAKIS

Les Ligands SimplePhos :

Une Nouvelle Classe de Ligands Phosphorés Chiraux Synthèses et Applications en Catalyse

THESE

présentée à la Faculté des sciences de l'Université de Genève pour obtenir le grade de Docteur ès sciences, mention chimique

par

Laëtitia PALAIS de

Provins (France)

Thèse N°4138

GENEVE

2009

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Cette thèse a donné lieu aux publications suivantes :

1. SimplePhos Monodentate Ligands : Synthesis and Application in Copper-Catalyzed Reactions ; Palais, L. ; Mikhel, I. S. ; Bournaud, C. ; Micouin, L. ; Falciola, C.A. ; Vuagnoux- dʼAugustin, M. ; Rosset, S. ; Bernardinelli, G. ; Alexakis, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46 (39), 7462-7465. Article cité dans Synfacts 2008, 2, 165

2. Formation of all-Carbon Quaternary Centers by Copper-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition ; Alexakis, A. ; Vuagnoux-dʼAugustin, M. ; Martin, D. ; Kehrli, S. ; Palais, L. ; Henon, H. ; Hawner, C. Chimia 2008, 62 (6), 461-464.

3. Copper-Catalyzed Desymmetrization of Oxabenzonorbornadienes With Aluminium Reagents ; Millet, R. ; Bernardez, T. ; Palais, L. ; Alexakis, A. Tetrahedron Lett. 2009, 26, 3474-3477

4. Copper-Catalyzed Asymmetric Ring Opening Reaction of Oxabenzonorbornadienes with Grignard and Aluminium Reagents; Millet, R.; Gremaud, L.; Bernardez, T.; Palais, L.;

Alexakis, A. Synthesis 2009, 12, 2101-2112

5. Copper-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition With Chiral SimplePhos Ligands;

Palais, L.; Alexakis, A. Chem. Eur. J. 2009, 40, 10473-10485

6. Copper-Catalyzed Ring-Opening of Polycyclic Hydrazines With Trialkylaluminium Reagents and SimplePhos Ligands; Palais, L.; Bournaud, C.; Micouin, L.; Alexakis, A. Chem.

Eur. J. 2009, Accepted

7. Copper-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition With Grignard Reagents and Chiral SimplePhos Ligands ; Palais, L.; Alexakis, Tetrahedron : Asymmetry 2009, Submitted

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Avant tout, je remercie le Professeur Gérard Buono et le Professeur Jérôme Lacour dʼavoir accepté de juger cette thèse. De plus, jʼexprime toute ma gratitude au Prof. Jérôme Lacour pour sa disponibilité à répondre à mes questions diverses.

Cʼest ensuite à mon chef Alex que vont tous mes remerciements pour mʼavoir fait confiance et mʼavoir accueilli au sein de « sa grande famille ». Je le remercie pour ses grandes qualités scientifiques, pour toutes ses idées quotidiennes (eh oui tous les jours une nouvelle idée venait, il mʼaurait fallu 3 thèses, je pense pour toutes les finir…), mais également pour lʼautonomie avec laquelle il mʼa laissé afin de développer mes projets. De plus, je tiens à souligner ses qualités humaines exceptionnelles (je pense notamment aux soirées chez lui et ses pauvres voisins qui ont dû nous supporter), son enthousiasme et sa grande culture.

Enfin, merci Alex pour mʼavoir fait découvrir la grande famille des Macs, eh oui à présent je ne me sépare plus de mon MacBook !! MERCI POUR TOUT.

Je souhaite également remercier le Dr. Laurent Micouin pour mʼavoir accueilli durant un mois à Paris (Université Descartes). Malgré les grèves SNCF et RATP pendant mon séjour, jʼai pu retrouver les joies de la vie parisienne. Un grandi merci également à son équipe et en particulier Gauthier, Morgane, Farouk et Thomas pour leur acceuil chaleureux et les apéros improvisés.

Ensuite, un grand merci à ceux qui mʼont aidé à la relecture de ce manuscrit : Dr. Caroline Falciola, Dr. Magali Vuagnoux-dʼAugustin, Dr. Olivier Jackowski et Dr. Ségolène Gille.

Mes pensées vont ensuite à mes collègues de travail qui mʼont supporté, écouté, fait rire et plus particulièrement ceux du « grand » labo : Caro, Ségo et Mag (devenues de véritables amies…merci les filles !!!) mais également Francesca (mon Italienne préférée), David Martin (toujours ronchon !!), Maurice (Simone se souvient bien de tes tablettes de chocolat!!), Quentin (pour ta bonne humeur et tes blagues vaseuses), Seb (pour les chansons pourries que tu chantaient et qui restaient ancrées dans la tête toute la journée !!), Adrien (pour tous les bruits de basse-cour), Olivʼ (lʼautiste, ben ouais il chantait en marmonant, cʼétait bizzard…), Matthieu (toujours en chasse…) et Richard (pour le bref passage chez nous…).

Je tiens également à dire un grand merci à ceux des « petits labo », particulièrement Stéfan.

Merci surtout de mʼavoir donner des énones mais également pour ta bonne humeur, ta

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Remerciements

gentillesse et tous les barbecues au loft. Tu resteras un véritable ami pour moi. Je tiens à remercier Mag qui fut ma maître de stage avant de débuter ma thèse et qui mʼa appris de nombreuses choses au labo. Merci également à Estelle qui est une femme formidable comme dirait Stefan !!! et je le pense. Merci aussi à Ludo pour la grimpe et les bons moments passés. Enfin, merci à Christine (mon Allemande préférée, jʼespère que ton joli canard jaune tʼas plu !!) et à JB qui sʼest converti tout comme moi au Mac.

Mes remerciements vont plus particulièrement à Stéphane Rosset pour son aide pour les séparations chirales et les problèmes en tout genre ainsi que pour sa grande gentillesse.

Merci également à ses apprentis Gaëlle Baillat et Daniel Ruchet, qui mʼont préparé quelques produits.

Merci également à Didier Perret pour son enthousiasme à faire découvrir la Chimie à la future génération et je pense particulièrement à la semaine de « la Science appelle les Jeunes », à laquelle jʼai participé en accueillant Matthieu Fragnière, ou au « Stage Papillon » dʼEwelina Sieradzka.

De plus, je remercie les membres passés et présents des autres groupes particulièrement Delphine Moraleda (ma marseillaise préférée), Andreï (mon Roumain préféré), Martina, David Linder, Jérôme Vachon, Benoit Laleu, Sonya Torche, Mireille Heimendinger, le Dr.

Clément Mazet (pour le prêt de la boîte à gant) ; Bruno Vitorge, Stéphane Grass et André Pinto pour la RMN, le Dr. Gérald Bernardinelli pour la cristallographie, le Dr. Jiri Mareda pour les calculs de DFT ainsi que tout le département de Chimie Organique de lʼUniversité de Genève.

Je veux également remercier BASF pour les amines chirales ainsi que le Département de lʼInstruction Publique (DIP) et le Fond National Suisse (FNS) pour le support financier.

Finalement, mes derniers remerciements vont à mes parents qui mʼont toujours soutenu et encouragé ainsi quʼà mes beaux-parents et enfin à lʼhomme de ma vie, Matthieu pour son écoute et sa patience.

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TABLE DES MATIERES

Abbréviations--- 8

Chapitre 1 : Introduction --- 9

1.1. La chiralité--- 9

1.2. La synthèse asymétrique--- 12

1.3.LʼAddition Conjuguée Asymétrique (A.C.A.) --- 13

1.4.La chimie des composés phosphorés --- 16

Chaptre 2 : En route vers une nouvelle famille de ligands--- 20

2.1. Le commencement--- 20

2.2. La synthèse des ligands SimplePhos--- 26

2.2.1. Synthèse dʼamines chirales ---27

2.2.2. Voie de synthèse A---28

2.2.3. Voie de synthèse B---32

2.2.4. Déprotection---34

2.2.5. Autre ligand---36

2.3. Synthèse de ligands SimplePhos bidentés--- 37

2.4. Synthèse de ligands possédant un phosphore chiral --- 40

2.5. Aspects structurels--- 44

2.5.1. Structure cristallographique ---44

2.5.2. Expériences RMN sur divers ligands à températures variables ---44

2.5.3. Collaboration avec le Dr. Paul Prégosin ---47

2.5.4. Calculs théoriques par DFT---48

2.6. Conclusion --- 52

Chapitre 3 : Addition conjuguée asymétrique (A.C.A.) catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos --- 54

3.1. A.C.A. à lʼaide de zinciques --- 54

3.1.1. Introduction bibliographique ---54

3.1.2. Résultats et discussion ---58

 Cas des énones cycliques---61

 Cas des énones acycliques ---65

 Cas des nitrooléfines--- 70

3.2. A.C.A. à lʼaide dʼaluminiques--- 75

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Table des matières

 Cas des nitrooléfines---78

3.3. A.C.A. à lʼaide de réactifs de Grignard --- 82

3.4. Comparaisons SimplePhos vs Phosphoramidites---92

3.5. Conclusion---95

Chapitre 4 : Formation de centres quaternaires stéréogènes par addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos ---- 96

4.1. Introduction bibliographique --- 96

4.2. Synthèse des accepteurs de Michael trisubstitués ---100

4.3. Résultats des tests en catalyse et discussion ---102

4.3.1. Utilisation des aluminiques ---102

 Cas des énones trisubstituées cycliques ---102

 Cas de lʼénone trisubstitée acyclique 74 ---116

 Cas de la nitrooléfine trisubstituée 77---116

4.3.2. Tandem hydroalumination-A.C.A. ---117

4.3.3. Utilisation des réactifs de Grignard ---119

4.4. Comparaisons SimplePhos vs Phosphoramidites--- 121

4.5. Applications synthétiques---122

Chapitre 5 : Désymétrisation dʼhydrazines polycycliques meso---130

5.1. Introduction bibliographique ---130

5.2. Synthèse des hydrazines meso ---139

5.3. Hydroboration asymétrique dʼhydrazines meso---139

5.4. Ouverture dʼhydrazines meso par des trialkylaluminium catalysée au cuivre ---142

5.4.1. Cas des hydrazines polycyliques ---142

5.4.2. Cas des hydrazines bicyliques ---147

5.4.3. Nouvelles conditions expérimentales ---149

Chapitre 6 : Autres applications avec les ligands SimplePhos---155

6.1. Addition conjuguée asymétrique ---155

6.1.1. Addition 1,4 ---155

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6.1.2. Addition 1,6 ---157

6.2. Substitution allylique au cuivre---158

6.2.1. Sur des substrats allyliques difonctionnalisés ---158

6.2.2. Dédoublement cinétique des époxydes vinyliques ---160

6.2.3. Désymétrisation de composés meso ---162

6.3. Arylation allylique à lʼiridium---165

Chapitre 7 : Conclusion ---167

Chapitre 8 : Partie expérimentale ---170

8.1. Generalities ---170

8.2. Synthesis of chiral amines ---171

8.3. Synthesis of ligands ---174

8.4. Synthesis of substrates ---187

8.4.1. Disubstituted nitrolefine ---187

8.4.2. Trisubstituted enones ---187

8.4.3. Trisubstituted nitrolefine ---190

8.5. Applications in catalysis ---191

8.5.1. Asymmetric conjugate addition to disubstituted Michael acceptors ---191

8.5.2. Asymmetric conjugate addition to trisubstituted Michael acceptors ---197

8.6. Synthetic applications in A.C.A. ---203

8.6.1. Synthesis of substrates ---203

8.6.2. Applications in catalysis ---206

8.7. Desymmetrization of polycyclic meso hydrazines ---208

8.7.1. Synthesis of meso hydrazines ---208

8.7.2. Copper-catalyzed ring-opening of polycyclic meso hydrazines with trialkylaluminium reagents---209

8.7.3. Asymmetric hydroboration of meso hydrazines---212

Références bibliographiques : ---214

Annexes : ---224

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Abréviations

ABREVIATIONS

A.C.A.: Addition Conjuguée Asymétrique A.A.A.: Allylation Allylique Asymétrique Ac: Acyle

Ar: Aryle

atm.: atmosphère

Boc: t-butyloxycarbonyle Cbz: carbamate de benzyle Conf. abs.: configuration absolue conv.: conversion

CuTC: Thiophène Carboxylate de Cuivre DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DBU: Diaza Bicyclo Undécène

E⁺: électrophile

ee: excès énantiomérique equiv.: nombre dʼéquivalent Et: éthyle

ex: exemple

GEA: groupe électro-attracteur GC: Gas Chromatography (anglais) GP: groupement protecteur

Hex: hexyle i-Bu: isobutyle

J : constante de couplage L*: ligand chiral

Me: méthyle

m-CPBA : acide méta-chloroperbenzoïque nd: non déterminé

mL: millilitre mmol: millimole n-Pr: n-propyle n-Bu: n-butyle Nu: nucléophile

Ph: phényle rac: racémique

rd: rapport diastéréomérique rdt : rendement

THF: tétrahydrofurane TMS: triméthylsilyle

RT: room temperature (anglais)

SFC: Supercritical Fluid Chromatography TA: température ambiante

TBAF: fluorure de tétrabutylammonium TFAA: anhydride trifluoro acétique

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CHAPITRE 1 INTRODUCTION

1.1. La chiralité

La chiralité (du Grec χειρ: main) est une importante propriété dʼasymétrie dans diverses disciplines de la Science. Pour des non-scientifiques, cette notion peut paraître imagée, mais elle se retrouve très fréquemment au quotidien. Par exemple, la chiralité peut être comparée à un simple problème de gants. Tous les enfants ont déjà été confrontés à un problème de chiralité en mettant la main droite dans le gant gauche et inversement. Un gant est un objet chiral car il n'est pas superposable à son image dans un miroir, il existe donc sous deux formes le droit et le gauche, appelés des énantiomères.

La découverte et l'étude de structures chirales, dont l'asymétrie, est observée dans des phénomènes naturels, intéresse et inspire des scientifiques du monde entier. Depuis, contrôler la structure tridimensionnelle dʼune molécule est devenue un défi pour de nombreux chimistes et certains ont même comparé leurs travaux à ceux d'artistes.¹ Parallèlement, certains artistes ont été attirés par la symétrie (ou lʼasymétrie) dans leurs œuvres en particulier le graveur néerlandais Maurits Escher (1898–1972) (Figure 1).

Figure 1. Drawing Hands par M.C. Escher

La Nature produit des molécules chirales sous forme dʼénantiomères qui peuvent être perçus par lʼodorat humain. Par exemple,² le méthyl (Z)-jasmonate (-)-1 sent le jasmin alors que son image dans un miroir, le (+)-1, ne possède aucune propriété olfactive (Figure 2).

1 Cintas, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4016-4024

2 Brenna, E. ; Fuganti, C. ; Serra, S. Tetrahedron : Asymmetry 2003, 14, 1-42

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Chapitre 1 : Introduction

(+)-1 sans odeur (-)-1

Jasmin

(R) (R)

O

CO₂Me ^(S)

(S)

O

MeO2C

Figure 2. Exemple de stéréosélectivité olfactive : le méthyl (Z)-jasmonate

Lʼacide tartrique est également une molécule chirale qui a permis de comprendre un peu plus la notion de chiralité (Figure 3). En effet, cʼest au début du XIX^e siècle que Biot démontra la capacité de cet acide à faire dévier le plan de la lumière polarisée.³ Cʼest en séparant les énantiomères d et l de l'acide tartrique, des cristaux de tartrate double de sodium et d'ammonium, que Pasteur découvrit la chiralité en 1848, une propriété spatiale des molécules qui est vitale pour la survie de la réaction, ou de l'individu qui la porte.⁴

OH HO2C HO₂C

OH

HO

CO2H CO₂H HO

d-(+)- 2 l-(-)- 2

Figure 3. Énantiomères de lʼacide tartrique

Pasteur conjectura que la dissymétrie de la forme cristalline correspondait à une dissymétrie interne de la molécule, et que la molécule en question pouvait exister en deux formes dissymétriques inverses l'une de l'autre. Au vue des découvertes de Pasteur, il devenait clair quʼune molécule pouvait exister sous deux formes : lʼune fait tourner le plan de la lumière polarisée dans le sens des aiguilles dʼune montre (dextrogyre, d ou + , du latin dextro : droite) et lʼautre dans le sens opposé (lévogyre, l ou -, du latin laevus : gauche).

Les travaux de Pasteur dans ce domaine ont abouti, quelques années plus tard à la naissance de la stéréochimie avec la publication de l'ouvrage la Chimie dans l'Espace par

3 Biot, J. B. Bull. Soc. Philomath. Paris 1815, 190

4 Pasteur, L. Comp. Rend. Acad. Sci. 1848, 26, 535

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Vanʼt Hoff⁵ qui, en introduisant la notion dʼasymétrie de lʼatome de carbone a grandement contribué à l'essor de la chimie organique moderne. En effet, les quatre liaisons autour de lʼatome de carbone sont orientées de façon à former un tétraèdre régulier et une molécule de type Cabcd peut posséder deux stéréoisomères possibles (Figure 4).

C a

b c

d C

a

d c b

Figure 4. Paire dʼénantiomères dʼune molécule chirale de type Cabcd

La chiralité n'est cependant pas limitée au carbone ou aux autres atomes tétravalents.

Toute molécule non-superposable à son image dans un miroir est chirale. En conséquence, de nombreuses structures peuvent être chirales (Figure 5):

 Les complexes métalliques peuvent être chiraux notamment quand ils sont bidentés avec des ligands chiraux.

 Les molécules induisant une chiralité planaire dont celle-ci est engendrée par la présence de plans chiraux dans les molécules (ex : paracyclophane ou le ferrocène).

 Les molécules possédant une chiralité axiale comme les allènes, les atropoisomères tels certains biaryles (du Grec a :« ne pas » et tropos :« tourner ») (ex : (R)-BINOL), ou les composés spiro.

 Les molécules présentant une hélicité comme les hélicènes (ex : (P)-(+)-pentacène) ainsi que de nombreux polymères dʼorigine biologique telles les protéines ou les acides nucléiques.

H

•

(S) CH₃

H H₃C

(S)-allène

OH OH

(R)-BINOL (P)-(+)-pentacène Fe

R² R¹

R¹ R²

Paracyclophane Ferrocène

Figure 5. Exemple de molécules chirales

5 Vanʼt Hoff, J.H. Arch. Neerl. Sci. Exactes Nat. 1874, 9, 445

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Formellement, c'est la symétrie de la molécule qui détermine si elle est chirale ou non chirale : elle est alors appelée achirale.

1.2. La synthèse asymétrique

La synthèse asymétrique est la transformation dʼun composé achiral en un produit énantiomériquement enrichi grâce à un environnement non racémique.⁶ La nature elle-même a développé le procédé asymétrique le plus efficace : la catalyse enzymatique. Néanmoins, la très grande sélectivité des enzymes vis-à-vis des substrats à transformer ou des conditions réactionnelles a amené les chimistes à découvrir dʼautres voies pour la synthèse de molécules chirales.

Lʼutilisation dʼun pool chiral a tout dʼabord été envisagé. En prenant comme point de départ des molécules énantiopures naturellement présentes dans la nature, le chimiste est capable de les modifier afin de préparer de nouveaux composés chiraux. Cette voie présente de nombreux désavantages en terme de diversité et de coût.

Une autre voie possible est le dédoublement (chimique ou enzymatique) dʼun mélange racémique. Les deux énantiomères sont séparés grâce à la différence de propriétés physico- chimiques induites par un auxiliaire chiral, soit lors dʼune réaction (chimique ou enzymatique) soit par recristallisation. Mais, là encore, de nombreux problèmes sont rencontrés, notamment en terme dʼéconomie dʼatome puisque, lors du dédoublement dʼun produit racémique, la moitié de celui-ci réagit. De plus, en ce qui concerne la recristallisation, il peut arriver que le mauvais diastéréoisomère recristallise.

Enfin la dernière méthode permettant la synthèse de molécules énantioenrichies est lʼutilisation de lʼinduction asymétrique (catalytique ou stoechiométrique) à partir de substrats prochiraux. En terme dʼéconomie, la version catalytique est la plus prisée, notamment par les industriels.

Le terme de catalyse a été introduit pour la première fois par le Suédois Berzelius en 1813.⁷ La définition moderne de ce terme est « la capacité dʼune substance à ralentir ou à accélérer la vitesse dʼune réaction chimique, sans être impliquée de façon permanente ».⁸

6 Christmann, M. ; Bräse, S. Asymmetric Synthesis-The essentials. Wiley-VCH ; Weinheim, 2006

7Berzelius, J. J. Ann. Phil. 1813, 2, 443

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La catalyse asymétrique a suscité un très grand intérêt depuis quelques années et a notamment fait lʼobjet du Prix Nobel de Chimie en 2001 par les Professeurs Knowles, Noyori et Sharpless pour leurs travaux respectifs concernant lʼhydrogénation et lʼoxydation asymétrique catalytique. Les métaux de transition ont été associés à des ligands chiraux (phosphines, carbènes, amino-alcools, diamines…) afin de catalyser de manière énantiosélective de nombreuses transformations.

1.3. Lʼaddition conjuguée asymétrique (A.C.A.)

La catalyse asymétrique est sans doute lʼun des domaines de la chimie où le contrôle de la réactivité et la reconnaissance moléculaire ont conduit à des niveaux élevés de stéréosélectivité. Par conséquent, une forte demande de composés énantiopurs pour la chimie fine (agrochimie, pharmaceutique…) a été observée.

Parmi les méthodologies les plus performantes pour la création de centres stéréogènes, lʼaddition conjuguée énantiosélective⁹ est lʼune des plus largement utilisées. (Schéma 1). Elle consiste en lʼaddition dʼun nucléophile stabilisé (ou « mou ») en position 4 dʼun composé α,β- insaturé (appelé accepteur de Michael). Dans le cas des nucléophiles non-stabilisés, tels que les réactifs organométalliques (zinciques, aluminiques, réactifs de Grignard…), la présence dʼun métal de transition (Cu, Rh, Ni, Ti, Co, Pd) est nécessaire afin dʼéviter lʼattaque directe au pied du groupement carbonyle de lʼaccepteur de Michael (addition 1,2).

Depuis les années 90, lʼaddition conjuguée asymétrique ne cesse de se développer, notamment celle catalysée au cuivre, du fait de son faible coût et de sa faible toxicité.

8 Roberts, M.W. Cat. Lett. 2000, 67, 1

9 a) Rossiter, B.E.; Swingle, N.M. Chem. Rev. 1992, 92, 771-806, b) Alexakis, A. In Transition Metal Catalysed Reactions; S.I. Murahashi, S.G. Davies, Eds.; IUPAC Blackwell Science: Oxford, U.K., 1999; p 303, c) Tomioka, K.; Nagaoka, Y. In Comprehensive Asymmetric Catalysis; E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Eds.;

Springer: New York, 2000; p 1105, d) Sibi, M.P.; Manyem, S. Tetrahedron 2000, 56, 8033-8061, e) Krause, N.;

Hoffmann-Röder, A. Synthesis 2001, 171-196, f) Hayashi, T. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 354-362, g) Christoffers, J.; Koripelly, G.; Rosiak, A.; Rössle, M. Synthesis 2007, 1279-1300

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1) Nu^- non-stabilisé

2) E⁺ R R'

O

1) Nu^- stabilisé

2) E⁺ R R'

O

R R'

O

E Nu Nu

E

R'=H, R'', OR'', NR''₂

autres accepteurs de Michael: R PO₃R'

R NO₂

R SO₂R'

R CN

Addition 1,2 Addition 1,4

1) Nu^-

non-stabilisé / Métal 2) E⁺

R R'

O

E Nu

Addition 1,4 2 1 4

3

Schéma 1. Équation générale de lʼaddition 1,4

Il existe différentes stratégies dʼinduction asymétrique pour cette réaction (Schéma 2):

 Un procédé diastéréosélectif (A ou B) faisant intervenir la transformation du groupe fonctionnel (acétals chiraux¹⁰), lʼintroduction de copules chirales sur lʼaccepteur de Michael (sulfoxydes,¹¹ aminals¹² ou esters chiraux¹³) ou sur le cuivre lui même.¹⁴ Cette dernière méthode est limitée car elle est spécifique du substrat.

 Un procédé énantiosélectif (C) faisant intervenir des ligands chiraux différenciés selon leur coordination au cuivre : les hétérocuprates (à partir dʼalcool,¹⁵ dʼamines¹⁶ ou de thiols¹⁷ chiraux) ou les ligands externes.

10 Alexakis, A.; Mangeney, P.; Ghribi, A. ; Marek, I.; Sedrani, R.; Guir, C.; Normant, J.F. Pure Appl. Chem. 1988, 60, 49-56

11 Posner, G.H. Acc. Chem. Res. 1987, 20, 72-78

12 Alexakis, A.; Sedrani, R. ; Mangeney, P. ; Normant, J.F. Tetrahedron: Asymmetry 1988, 29, 4411-4414

13 a) Oppolzer, W. ; Löher, H. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 2808-2811, b) Oppolzer, W. ; Poli, G. ; Kingma, A.J.;

Starkemann, C. ; Bernardinelli, G. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 2201-2214, c) Oppolzer, W. ; Mills, R.J. ; Pachinger, W. ; Stevenson, T. Helv. Chim. Acta 1986, 63, 1542-1545

14 a) Malmberg, H. ; Nilsson, M. ; Ullenius, C. Tetrahedron Lett. 1979, 44, 1006, b) Yamamoto, K. ; Iijima, M. ; Ogimura, Y. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3711, c) Yamamoto, K. ; Iijima, M. ; Ogimura, Y. ; Tsuji, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 539, d) Takahashi, T. ; Naito, Y. ; Tsuji, J. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5261

15 Corey, E.J. ; Naef, R. ; Hannon, F.J. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7114-7116

16 a) Villacorta, G.M. ; Rao, C.P. ; Lippard, S.J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3175-3182, b) Ahn, K.H. ; Klassen, R.B. ; Lippard, S.J. Organometallics 1990, 9, 3178-3181, c) Rossiter, B.E. ; Eguchi, M. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 965-968, d) Rossiter, B.E. ; Eguchi, M. ; Herandez, A.E. ; Vickers, D. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3973-3976.

17 a) Lambert, F. ; Knotter, D.M. Janssen, ; M.D. ; van Klaveren, M. ; Boersma, P. ; van Kotten, G. Tetrahedron:

Asymmetry 1991, 2, 1097-1100; b) Knotter, D.M. ; Gove, D.M. ; Smeets, W.J.J. ; Specks, A.L. ; van Kotten, G. ; J.

Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3400-3410

(16)

O X Y

R

X O

R

X

O O X O

X

R Cu X-R

*

* *

*

* * *

*

"hétérocuprates"

C. Ligands chiraux

R "Cu"

B. Auxiliaires chiraux covalents

A. Transformation du groupe fonctionnel

R"Cu",L R"Cu" + L

RCu + Li-X-R

Li

Schéma 2. Stratégies dʼaddition conjuguée asymétrique au cuivre

Le premier exemple de ce procédé énantiosélectif (C) à lʼaide de ligands externes et catalysée au cuivre, a été décrit par Lippard en 1988 à lʼaide de réactifs de Grignard (Schéma 3).¹⁸

O O

n-Bu

N Cu N Ph

Ph + n-BuMgBr

(1 equiv.)

active Cu-catalyst (2-4 mol%)

THF, - 78 °C

active Cu-catalyst CuBr.Me₂S

PhLi (1 equiv.)

0 °C

(PhCu)_n

N H N Ph

Ph (0.5 equiv.) n-BuLi ( 2 equiv.) THF, - 78 °C

active Cu-catalyst

Schéma 3. Travaux de Lippard

18 Villacorta, G.M. ; Rao, C.P. ; Lippard, S.J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3175-3182

(17)

Les auteurs ont démontré la possibilité dʼinduction asymétrique lors de lʼaddition conjuguée de réactifs de Grignard en présence dʼune quantité catalytique de ligand chiral.

Lʼutilisation de 2 à 4 mol% de catalyseur a permis dʼatteindre jusquʼà 74% dʼee pour lʼaddition de n-BuMgBr en présence dʼun ligand de type amino-imine.

Puis dans les années 90, notre groupe a décrit la première utilisation de diéthylzinc sur la cyclohexenone en présence dʼun ligand chiral phosphoré trivalent (Schéma 4).²⁹

O

+ Et₂Zn (2 equiv.)

CuI (10 mol%) L* (20 mol%) Toluene, 20 °C, 15 h

O

Et 70% yield

32% ee

Ph N P O

N L*

Schéma 4. 1^er exemple dʼ A.C.A. avec du diéthylzinc

Depuis, cette réaction a été reprise et améliorée par dʼautres groupes et de nombreux efforts ont été réalisés en matière de « design » de ligands. Parmi ceux les plus utilisés, les ligands phosphorés chiraux sont en première ligne. Ils sont connus pour être de très bons ligands des métaux de transition. Par conséquent, dans la suite de cet exposé, nous nous intéresserons plus particulièrement à lʼutilisation de cette famille de ligands chiraux en catalyse au cuivre.

1.4. La chimie des composés phosphorés^19,20

Le phosphore appartient au groupe 15 dans la classification périodique et possède la configuration électronique suivante : [Ne]3s²3p³. Les états dʼoxydation les plus couramment observés sont les états (III) et (V).

Figure 6. Lʼélément phosphore

19 Walker, B.J. Organophosphorous Chemistry, Penguin Books, 1972

20 Quin, L.D. A Guide To Organophosphorus Chemistry, John Wiley & Sons ; New York, 2000

(18)

Lʼintérêt pour les composés phosphorés a débuté au XIX^e siècle. Thénard et Von Hofmann furent les pionniers en matière de synthèse de complexes phosphorés. Depuis, leur attention nʼa cessé de croître et ils sont utilisés dans de nombreux domaines (Figure 7) :

 En agriculture pour la synthèse dʼinsecticides (ex: le Malathion) ou dʼherbicides (ex : le Glyphosate ou couramment appelé Round-up commercialisé par Monsanto).

 En biologie au sein des nucléotides (ex: AMP), des acides nucléiques, des membranes des phospholipides…

 Dans certains produits médicinaux comme des anti-cancers, des anti-viraux (ex:

AZT) ou des agents anti-biotiques.

 Comme agent stabilisant dans lʼindustrie plastique.

 Comme additif dans les produits pétroliers.

 Comme réactif en synthèse organique (Wittig, Staudinger, Mitsunobu, Corey- Fuchs…).

 Dans les systèmes catalytiques faisant intervenir des métaux de transition et en particulier en synthèse asymétrique avec lʼutilisation de ligands phosphorés chiraux.

(MeO)₂P S S

CO₂Et CO₂Et

Malathion

(HO)₂P CH₂NHCH₂CO₂H O

Glyphosate

O P O

O

O OH

N OH

N N

N NH₂

AMP

O O

AZT (HO)₂P

N NH

O O

N₃ O

Figure 7. Exemples dʼutilisation de composés phosphorés

Dans la suite de cet exposé, nous nous intéresserons plus particulièrement aux composés organophosphorés. Leur chimie est basée sur lʼexistence dʼune liaison Carbone- Phosphore. Lʼutilisation des organophosphorés en catalyse asymétrique nous intéresse particulièrement car il nous permet dʼintroduire notre sujet de thèse. Les transformations asymétriques catalysées par un métal de transition jouent un rôle important dans la synthèse de molécules organiques complexes. En général, un ligand chiral est utilisé pour influencer à la fois la réactivité du métal et la stéréosélectivité de la réaction. Ainsi, les ligands chiraux de type phosphoré sont parmi les plus largement utilisés et ont un rôle majeur

.

(19)

Les phosphines peuvent se lier au métal selon deux types de liaison. La première sʼeffectue par σ-donation de la paire libre de la phosphine vers lʼorbitale vide du métal, tandis que la seconde est une rétrodonation dʼune orbitale d pleine du métal vers lʼorbitale vide de lʼatome de phosphore. Les phosphines ont donc une double capacité, elles sont à la fois σ- donneuses et π-acceptrices. La présence de groupements électroniques donneurs ou attracteurs permet de favoriser lʼune des liaisons par rapport à lʼautre (Figure 8).

P R

R R P M

R R R M

!-donation "-retrodonnation

orbitale d ou p

vide orbitale !

pleine M (d_") PR (!*)

Figure 8. Mode de liaison entre un métal et un ligand phosphoré

Les ligands chiraux organophosphorés peuvent être utilisés avec divers métaux comme le palladium, le rhodium, le ruthénium, lʼiridium… mais surtout avec le cuivre (principal métal utilisé au sein du laboratoire). Les ligands peuvent être de plusieurs types : monophosphine, diphosphine (DIOP, BINAP...).²¹ La chiralité peut être induite par lʼenvironnement autour de lʼatome de phosphore ou celui-ci peut être également stéréogène dès lors quʼil possède 3 groupements différents. Dans la suite de cet exposé, nous nous intéresserons davantage aux ligands phosphorés rencontrés en catalyse au cuivre.

Depuis une quinzaine dʼannées environ, un engouement important a été observé pour la synthèse de nouveaux ligands chiraux performants en catalyse au cuivre, notamment en addition conjuguée asymétrique.²² Parmi les plus couramment utilisés, ceux possédant un phosphore trivalent sont les plus représentés : cʼest le cas des phosphines, des phosphinites,²³ des phosphonites,²⁴ des phosphites,²⁵ des phosphoramidites²⁶ et des phosphinamines (Figure 9).²⁷

21 Ces ligands sont souvent utilisés en hydrogénation : Zhang, W. ; Chi, Y. ; Zhang, X. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278-1290

22 Benhaim, C. ; Alexakis, A. Eur. J. Org. Chem. 2002, 3221-3236

23 Guimet, E. ; Diéguez, M. ; Ruiz, A. ; Claver, C. Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 2161-2165

24 a) Reetz, M. T. ; Sell, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6333-6336, b) Claver, C. ; Fernandez, E. ; Gillon, A. ; Heslop, K. ; Hyett, D. J. ; Martorell, A. ; Orpen, A.G. ; Pringle, P.G. Chem. Commun. 2000, 961-962, c) Martorell, A. ; Naasz, R. ; Feringa, B. L. ; Pringle, P.G. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2497-2499.

25 a) Wang, L.; Li, Y.-M. ; Yip, C.-W. ; Qiu, L. ; Zhou, Z. ; Chan, A.S.C. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 947-953 b) Liang, L.; Yeung, A. ; Chan, A.S.C. Org. Lett. 2002, 4 (22), 3799-3801

(20)

P C

C

C P

O C

C P

O O

C P

O O

O P

N O

O P

N C C

phosphine phosphinite phosphonite phosphite phosphoramidite phosphinamine

Figure 9. Phosphore trivalent

Au cours de cette thèse, nous avons développé une nouvelle gamme de ligands de type phosphinamine que nous avons dénommé les SimplePhos. Ces ligands chiraux ont été préparés afin de trouver de nouveaux systèmes efficaces en catalyse asymétrique au cuivre.

Dans la suite de cet exposé, nous évoquerons ce qui nous a amené à la préparation de tels ligands. Puis, nous décrirons toutes les applications effectuées en addition conjuguée catalysée au cuivre et la formation de centres quaternaires stéréogènes en présence des ligands SimplePhos. Ces derniers seront également comparés aux ligands phosphoramidites. Enfin, dans une dernière partie, nous développerons lʼutilisation de nos ligands dans la désymétrisation dʼhydrazines meso.

26 a) de Vries, A. H. M. ; Meetsma, A. ; Feringa, B. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2374-2376, b) van den Berg, M. ; Minnaard, A. J. ; Haak, R. M. ; Leeman, R. ; Schudde, E. P. ; Meetsma, A. ; Feringa, B. L. ; de Vries, A.H.M. ; Maljaars, C.E.P. ; Willians, C. E. ; Hyett, D. ; Boogers, J.A.F. ; Henderickx, H.J.W. ; de Vries, J. G. Adv.

Synth. Catal. 2003, 345, 308-323

27 Gomez, G.R.; Ortiz, F.L. Synlett 2002, 5, 781-783

(21)

Chapitre 2 : En route vers une nouvelle famille de ligands

CHAPITRE 2 EN ROUTE VERS UNE NOUVELLE FAMILLE DE LIGANDS

2.1. Le commencement

Lʼaddition conjuguée énantiosélective dʼespèces organométalliques sur des composés α,β-insaturés est une méthode synthétique très efficace pour la construction de liaison carbone-carbone générant un centre stéréogène. Cette stratégie catalytique a donc suscité un très grand intérêt de la part des chercheurs.

Le premier exemple dʼaddition conjuguée catalysée au cuivre fut décrit par Karash²⁸ en 1941. Il observa que lʼaddition de MeMgBr sur lʼisophorone, en présence dʼune quantité catalytique de chlorure de cuivre, générait préférentiellement le produit dʼaddition 1,4 et non celui issu de lʼattaque en 1,2 (au pied du carbonyle) (Schéma 3).

O

+ CH₃MgBr

CuCl (1 mol%)

O

82% yield 1

2 4

Schéma 5. 1^er exemple dʼaddition conjuguée au cuivre

En effet, avec de tels nucléophiles aussi durs que les réactifs de Grignard, lʼaddition en 1,2 est privilégiée. Cette découverte exceptionnelle a été mise à profit et de nombreux groupes se sont ainsi intéressés à la version énantiosélective de cette réaction.

En 1993, notre groupe²⁹ fut le premier à décrire lʼutilisation de zinciques pour lʼaddition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre en présence dʼun ligand phosphoré trivalent chiral, dérivé de lʼéphédrine (Schéma 6).

28 Karash, M. S.; Tawney, P. O. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2308

29 Alexakis, A.; Frutos, J.; Mangeney, P. Tetrahedron : Asymmetry 1993, 4, 2427

(22)

O

+ Et₂Zn (2 equiv.)

CuI (10 mol%) L* (20 mol%) Toluene, 20 °C, 15 h

O

Et 70% yield

32% ee

Ph N P O

N L*

Schéma 6. 1^er exemple dʼ A.C.A. avec du diéthylzinc

Malgré le faible excès énantiomérique obtenu pour lʼadduit correspondant (32%), cette réaction était pionnière à lʼépoque.

Depuis, de nombreux groupes ont persévéré afin de trouver des systèmes catalytiques de plus en plus performants (voir chapitre 3.1). Lʼune des innovations a été de synthétiser de nouveaux ligands plus efficaces. À ce jour, plus de 500 ligands sont décrits dans la littérature. Ci-dessous, en Figure 10, sont représentés les ligands les plus performants pour des réactions catalysées au cuivre telles que lʼaddition conjuguée et la substitution allylique.²², ³⁰

Ph NPO

N

O OP N

Ph

O

OP O N

O t-Bu

O OP O

O PO O

t-Bu

t-Bu t-Bu

t-Bu

O OP N

Ph

Ph PPh₂

N H N

O Ph

NHBu O Alexakis

1991

Feringa 1997

Pfaltz 1997

Chan 1999

Alexakis 2001

Hoveyda 2001 O

O P O O

O Ph Ph

Ph Ph Ph

Alexakis 1998

O OP O

Ph

Alexakis 1999

O O P O O

O Ph Ph

Ph Ph

NMe₂

Alexakis 2000

Ph

Figure 10. Ligands les plus représentatifs

En 2001, nous avons démontré que les ligands phosphoramidites de type BIPOL³¹ (comportant une partie biphénol flexible) excellaient dans des réactions de catalyse au cuivre

30 a) Alexakis, A.; Backvall, J. E.; Krause, N.; Pamies, O. ; Dieguez, M. Chem. Rev. 2008, 108, 2796–2823, b) Harutyunyan, S.R.; den Hartog, T.; Geurts, K.; Minnard, A.J. ; Feringa, B.L. Chem. Rev. 2008, 108, 2824-2852, c) Jerphagnon, T.; Pizzuti, M.G.; Minnaard, A.J.; Feringa, B.L. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1039–1075

31 a) Alexakis, A. ; Rosset, S. ; Allamand, J. ; March, S. ; Guillen, F. ; Benhaim, C. Synlett 2001, 9, 1375-1378, b) Alexakis, A. ; Polet, D. ; Rosset, S. ; March, S. J. Org. Chem. 2004, 69, 5660-5667

(23)

(addition conjuguée et substitution allylique). En effet, de très bonnes énantiosélectivités ont pu être obtenues en addition conjuguée de diéthylzinc sur divers accepteurs de Michael, de type énones ou nitrooléfines. Les ligands de type tropos (« tourner » en Grec) montrent néanmoins quelques problèmes de modularité. En effet, il est très difficile de fonctionnaliser la partie biphénol par des groupements ayant des effets électroniques (donneurs ou attracteurs).

Le succès de ces ligands de type tropos est basé sur la différence de TOF (TurnOver Frequency) de chaque conformère. Une simple disconnection de la partie biphénol ou de la partie amine chirale permet la synthèse de nombreuses variantes. Afin de trouver de nouveaux systèmes efficaces, nous avons donc envisagé la modification de la fonction biphénol du ligand BIPOL L1, tout en conservant la même partie amine chirale (Schéma 7).

O P O

N

O P O

N

O P O

P N N P N

O O

extension de cycle ouverture de cycle phosphinamine

L1 L1'

L1a L1b L1c

(M, S, S) (P, S, S)

Schéma 7. Modifications du ligand BIPOL

Trois modifications ont été envisagées en place du biphénol. Premièrement, lʼextension du cycle de la partie biphénol afin de former un cycle à 8 chaînons (L1a). Dans ce cas

(24)

précis, lʼatropoisomérie devient inexistante, la nouvelle fonctionnalité étant achirale. La deuxième modification scinde la liaison C-C entre les deux aryles du système biphénol pour former un système conformationnellement labile, qui néanmoins adopte une conformation particulière (L1b). Enfin, nous avons envisagé la création dʼune liaison phosphore-carbone pour former un ligand de type phosphinamine L1c.

Afin de comparer lʼefficacité de ces nouveaux ligands modifiés (L1a-L1b) avec celle du BIPOL, nous les avons testé dans la réaction classique dʼaddition conjuguée de Et2Zn sur la cyclohexenone en présence de 2 mol% de CuTC (thiophène carboxylate de cuivre) et de 4 mol% de ligand dans lʼéther à -30°C. Les résultats sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1. Addition 1,4 asymétrique au cuivre en présence des ligands modifiés O

(R)

O + Et₂Zn

CuTC (2 mol%) L* (4 mol%) Et₂O, - 30 °C, 15 h

3 4

Entrée Ligand Conv. (%)^[a] ee (%)^[b]

1 L1 > 99 96

2 L1a > 99 35

3 L1b > 95 22

4 L1c > 99 71

[a] Déterminée par GC-MS, ^[b] Déterminé par GC chirale

Il faut noter que, dans tous les cas, la stéréochimie des adduits obtenus est la même et est induite par la partie amine chirale des ligands. Parmi les différentes modifications apportées au ligand L1, celles qui résultent de lʼextension (L1a) ou de lʼouverture de cycle (L1b) ont permis de catalyser la réaction avec de bonnes conversions mais de mauvaises énantiosélectivités (Tableau 1, entrées 2-3).

En revanche, le ligand de type phosphinamine L1c a montré une efficacité significative.

Lʼadduit 1,4 désiré a été obtenu avec une conversion complète et jusquʼà 71% dʼexcès énantiomérique. Le simple remplacement du squelette biphénol par des phényles sur lʼatome

(25)

de phosphore, génère un résultat intéressant, conduisant à une nouvelle classe de ligands monodentates appelés les SimplePhos.³²

Contrairement à la partie biphénol des phosphoramidites, la chiralité est induite par lʼhélicité des deux phényles qui sont aussi configurationnement labiles que les ligands tropos. Ce ligand L1c peut donc exister sous la forme de deux conformères (M, S, S) et (P, S, S) qui peuvent avoir des TOF différents (A noter que M et P sont la nomenclature utilisée pour lʼhélicité et, dans notre cas, elle est définie selon lʼaxe pseudo-C3 cʼest-à-dire selon lʼaxe autour de lʼatome de phosphore, Figure 11).

P N P N

?

L1c L1c'

(M, S, S) (P, S, S)

Figure 11. Interconversion de lʼhélicité

À notre grand étonnement, le ligand L1c nʼavait pas été reporté dans la littérature.

Cependant, une structure similaire a été décrite par Brunner³³ en 1985 (Schéma 8).

N NH

1) n-BuLi Et₂O, - 78 °C

2) Ph₂PCl N

N P Ph Ph

82%

Rh N P N Ph

Ph +

PF₆^- [Rh(COD)Cl]₂

MeOH, NH₄BF₄

Schéma 8. Travaux de Brunner

Le ligand décrit par le groupe de Brunner reste néanmoins distinct de L1c car il est de type P,N bidentate.³⁴ En effet, Brunner a montré que le ligand illustré dans le Schéma 8

32 Palais, L. ; Mikhel, I. S. ; Bournaud, C. ; Micouin, L. ; Falciola, C.A. ; Vuagnoux-dʼAugustin, M. ; Rosset, S. ; Bernardinelli, G. ; Alexakis, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7462-7465

33 Brunner, H.; Weber, H. Chem. Ber. 1985, 118, 3380

(26)

formait facilement des complexes cationiques au rhodium. Ce catalyseur a été utilisé pour lʼhydrosilylation énantiosélective de lʼacétophénone en présence de diphényl silane (Schéma 9).

Ph

O 1) Rh catalyst H₂SiPh₂, THF 2) HCl, 0 °C

Ph ^(R) OH

90% yield 3% ee

Rh N

N Ph P

Ph +

PF₆^-

Rh catalyst

Schéma 9. Travaux dʼhydrosilylation de Brunner

Le (R)-1-Phényléthanol a été obtenu avec un très bon rendement de 90% mais avec une mauvaise induction asymétrique de 3%. Ce complexe cationique a également trouvé une application pour des réactions de couplages catalysées au nickel. Malheureusement, le ligand de Brunner ne montre aucune efficacité en matière dʼinduction asymétrique (Schéma 10).

Ph MgBr

+ Br NiCl₂/L*

Et₂O Ph

!

90% yield 3% ee

N N P Ph Ph

L*

Schéma 10. Réaction de couplage au nickel

La modularité des ligands SimplePhos (de type L1c) est remarquable car la partie amine chirale et la partie diaryle sur le phosphore sont facilement modifiables (Figure 12).

34 Chelucci, G.; Orrù, G. ; Pinna, G.A. Tetrahedron, 2003, 59, 9471-9515

(27)

P N

R² R² R¹

R¹ R³

R³

Figure 12. Modularité structurelle du ligand SimplePhos

Lors de la modification de la partie amine, il nʼest pas indispensable de conserver une symétrie C2 selon lʼaxe P-N et une amine comportant deux groupements R¹ différents peut être envisagée. Selon la nature des substituants R¹ ou R², les propriétés stériques ou électroniques du ligand peuvent être modifiées. De plus, la coordination au métal est possible si R¹ = o-OMe se trouve en position ortho sur lʼaromatique.

Dʼautre part, les substituants R³ peuvent ajouter de la diversité sur la partie aryle autour de lʼatome de phosphore, influençant aussi bien les propriétés électroniques (ex : CF3 ou OMe) que stériques (surtout pour des groupements en ortho ou en méta). Des possibilités de liaisons peuvent être envisagées grâce à des groupements coordinants R³(ex : OMe) en position ortho. Enfin, des hétérocycles peuvent également être greffés sur la partie diaryle autour de lʼatome de phosphore.

2.2. La synthèse des ligands SimplePhos

Les ligands SimplePhos peuvent être préparés selon deux voies de synthèse suivant le type de fonctionnalisation désirée (Schéma 11).

P N

R³ R³

P N R² R² R¹

R¹

HN R² R² R¹

R¹

voie A voie B

Fonctionnalisation de la partie amine chirale

Fonctionnalisation de la partie diaryle

Schéma 11. Synthèse des ligands SimplePhos

(28)

Lʼamine chirale est le point commun entre ces deux stratégies. Dans la suite de cet exposé, nous allons donc décrire la synthèse de différentes amines chirales puis nous détaillerons la synthèse des divers ligands SimplePhos.

2.2.1. Synthèse dʼamines chirales

Les amines chirales ont été synthétisées selon la méthode optimisée au laboratoire.³⁵ Elles sont préparées par amination réductrice one-pot de lʼamine (S)-5. Le complexe de titane permet la formation de lʼimine 7, qui est hydrogénée in situ sous atmosphère dʼhydrogène en présence dʼune quantité catalytique de palladium sur charbon pour donner lʼamine chirale A correspondante (Tableau 2).

Tableau 2. Synthèse dʼamines chirales

Ar¹ NH₂ O Ar¹ R R

+

5 (1 equiv.)

6 (1 equiv.)

1) Ti(OⁱPr)₄ (3 equiv.) AcOEt

2) 10% Pd/C (0.5 mol%) H₂, 1 atm, RT N Ar¹

Ar¹

R R

N H

Ar¹ Ar¹

R R

7 A1-A8

Entrée Amine Ar¹ R Rendement (%)^[a] dr^[a]

1 (S, S) A1 Ph Et 67 >99

2 (S, S) A2 o-OMe(C6H4) Me 77 >99

3 (S, S) A3 2-naphthyle Me 94 >99

4 (S, S) A4 o-Me(C6H4) Me 55 >99

5 (S, S) A5 p-OMe(C6H4) Me 75 >99

6 (S, S) A6 Ph, 2-naphthyle Me 53 >99

7 (S, S) A7 Ph Me, i-Pr 28 >99^[b]

8 (S, S) A8 Ph, 1-pyridine Me 48 >99 ^[c]

[a] Après recristallisation, ^[b]Après Chromatographie flash et recristallisation, ^[c]Après Chromatographie flash

Une série dʼamines chirales secondaires de symétrie C2 (A1-A5)aété préparée avec des rendements variant de 53 à 94% (Tableau 2, entrées 1-5). Certaines amines chirales secondaires non symétriques (A6-A8) possédant deux groupements R ou Ar¹ différents ont pu être synthétisées avec des rendements plus modestes (Tableau 2, entrées 6-8). Dans tous les cas, ces amines A1-A8 ont été obtenues avec de très bons rapports diastéréomériques, après recristallisation du chlorhydrate correspondant.

35 a) Alexakis, A. ; Gille, S. ; Prian, F. ; Rosset, S. ; Ditrich, K. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1449-1451, b) Tissot- Croset, K. ; Polet, D. ; Gille, S. ; Hawner, C. ; Alexakis, A. Synthesis 2004, 15, 2586-2590