Addition 1,6

Lʼaddition conjuguée régiodivergente asymétrique catalysée au cuivre sur des accepteurs de Michael α,β et γ,δ-insaturés trisubstitués a été menée par le Dr. Hélène Hénon.¹⁵¹ La difficulté de lʼaddition 1,6 sur des énones α,β et γ,δ-insaturés réside sur la difficulté à contrôler la régiosélectivité du fait de la présence de 3 sites électrophiles Les zinciques et les aluminiques conduisent au produit dʼaddition 1,6 avec de bonnes énantiosélectivités en présence de phosphoramidites. Au contraire, les réactifs de Grignard associés aux carbènes NHC permettent de contrôler lʼattaque 1,4 avec dʼexcellentes inductions asymétriques (Schéma 79).

151 Hénon, H. ; Mauduit, M. ; Alexakis, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 9122-9124

Chapitre 6 : Autres applications avec les ligands SimplePhos

Schéma 80. Résultat obtenu avec le ligand SimplePhos L1c

6.2. Substitutions allylique au cuivre

6.2.1. Sur des substrats allyliques difonctionnalisés

Depuis quelques années la substitution allylique asymétrique (A.A.A.) catalysée par des métaux de transition est devenue une méthode efficace pour la formation de liaisons C-C énantiomériquement enrichies.¹⁵² Le cuivre est un composant principal de cette catégorie de

152 Falciola, C.A. ; Alexakis, A. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3765–3780

réactions car il permet lʼemploi de nucléophiles « durs » parmi un large choix dʼorganométalliques (réactifs de Grignard, aluminiques, zinciques…). Lʼalkylation allylique asymétrique permet de créer des composés versatiles qui peuvent être fonctionnalisés de nombreuses façons. Le défi principal de cette réaction est le contrôle de la régio- et de la stéréosélectivité de la substitution. Selon les substrats et les conditions réactionnelles, il est possible dʼalkyler le substrat de deux manières distinctes : lʼune conduisant au produit α (attaque directe au niveau du groupe partant : réaction S_N2) et lʼautre au produit γ (déplacement du groupe partant provoquant un déplacement de la double liaison : SN2ʼ) (Schéma 81).

R¹ R²

Y

R¹ R²

R³

R² R¹

R³

substitution !

substitution "

CuX R³M

R³= alkyle, aryle, vinyle, allyle M= Li, MgX, Ti(OR)₃, ZnX...

Y= Cl, Br, OC(O)R, SO2Ph, OR, OP(O)(OR)₂

Schéma 81. Équation générale de lʼA.A.A. catalysée au cuivre

Depuis plusieurs années, notre groupe a développé lʼutilisation de ligands chiraux de type phosphoramidite pour lʼalkylation allylique de réactifs de Grignard catalysée au cuivre sur divers substrats allyliques. Parmi ceux-ci, Caroline Falciola sʼest concentrée sur lʼutilisation de composés dihalogénés allyliques. Ces substrats simples ont lʼavantage dʼêtre commerciaux et offrent plus dʼopportunités de transformations synthétiques du fait de leur double fonctionnalité. De ce fait, plusieurs réactifs de Grignard ont été testés sur le 1,4-dibromo-2-butène 172 et notamment un possédant une fonction alcool protégé. Plusieurs ligands phosphoramidites et SimplePhos ont été examinés pour cette réaction. Le produit branché (ou produit γ) issue de la réaction SN2ʼ est obtenu avec une parfaite régiosélectivité (Schéma 82).

Chapitre 6 : Autres applications avec les ligands SimplePhos

Br

CuTC (1.1 mol%) L* (1.1 mol%)

CH₂Cl₂, - 78 °C

*

Br O

MgBr O

+ Br

(1.2 equiv.)

173

! product

O P O

N OMe

OMe

L1c N P

!/": 100:0

92% ee !/": 100:0 82% ee L45

172

Schéma 82. Résultat obtenu par Caroline Falciola en A.A.A. catalysée au cuivre

Le ligand phosphoramidite L45 permet une très bonne énantiosélectivité de 92%. Le ligand SimplePhos L1c, quant à lui, conduit également à une bonne induction asymétrique de 82%.¹⁵³

6.2.2. Dédoublement cinétique des époxydes vinyliques

Parmi les méthodologies utilisées pour la formation de centres chiraux énantioenrichis, le dédoublement cinétique est la plus ancienne, mais reste très largement utilisée. Des alcools allyliques peuvent ainsi être facilement préparés par dédoublement cinétique des époxydes vinyliques racémiques. En 1998, le groupe de Pineschi a appliqué cette méthodologie en catalyse au cuivre sur ce type de substrats racémiques à lʼaide de réactifs organozinciques¹⁵⁴ et de ligands phosphoramidites (jusquʼà 96% dʼee). Puis, notre groupe a examiné la même réaction, toujours en catalyse au cuivre, mais cette fois-ci à lʼaide dʼaluminiques¹⁵⁵ (jusquʼà 93% dʼee) associés aux ligands de type phosphoramidite. Dans cette optique, Renaud Millet a également montré que les réactifs de Grignard étaient capables de réaliser ce dédoublement cinétique en présence de ligands chiraux de type ferrocényles et de cuivre avec de très bonnes énantiosélectivités (jusquʼà 92% dʼee).¹⁵⁶ Les méthodologies utilisant les zinciques ou les aluminiques restent limitées du fait de la faible diversité de ces réactifs. Concernant les réactifs de Grignard, des groupements aliphatiques

153 Falciola, C.A. ; Alexakis, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2619 –2622

154 Badalassi, F.; Crotti, P.; Macchia, F.; Pineschi, M.; Arnold, A.; Feringa, B. L. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7795

155 Equey, O.; Alexakis, A. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1531

156 Millet, R. ; Alexakis, A. Synlett 2007, 3, 435-438

primaires et secondaires sont possibles, mais une diminution de lʼénantiosélectivité est observée avec les réactifs secondaires. Afin de palier à ces problèmes, Renaud a utilisé les ligands SimplePhos associés aux réactifs de Grignard pour le dédoublement cinétique de divers époxydes cycliques allyliques (Tableau 59). ¹⁵⁷

Tableau 59. Ouverture dʼépoxydes vinyliques catalysée au cuivre par des réactifs de Grignard en présence du ligand SimplePhos L1c

O

n n

OH

R n

R + RMgCl OH

(0.51 equiv.)

CuTC (3 mol%) L1c (3 mol%) CH₂Cl₂, - 78 °C

S_N2' S_N2

+

L1c N P

174: n=1 175: n=2

176-187

Entrée Substrat R Adduit Conv. (%)^[a] (rdt isolé%)

SN2ʼ/SN2 ^[b] ee SN2ʼ (%)^[c]

1 174 Et 176 18 91 :9 90

2 174 n-Bu 177 20 90 :10 92

3 174 i-Pr 178 32 92 :8 76

4 174 CH2TMS 179 41 58 :42 72

5 175 Et 180 48 (42) 95 :5 82

6 175 n-Bu 181 47 95 :5 88

7 175 CH2CH2Ph 182 42 95 :5 73

8^[d] 175 i-Bu 183 25 (20) 97 :3 83

9^[e] 175 i-Pr 184 18 (15) 95 :5 93

10^[f] 175 c-Hex 185 37 (32) 95 :5 96

11 175 c-C5H9 186 38 (35) 95 :5 88

12 175 CH2TMS 187 36 (30) 87 :13 45

[a_]

Déterminée par GC-MS, ^[b] Déterminé par ¹H RMN, ^[c] Déterminé par GC chirale, ^[d]Grignard : 0.3 equiv., ^[e] Grignard : 0.25 equiv., ^[f] Grignard : 0.4 equiv.

Dʼune manière générale, les résultats observés avec le ligand L1c sont meilleurs que ceux obtenus avec les Josiphos. Le transfert de groupements aliphatiques primaires, secondaires et mêmes tertiaires est possible avec de très bonnes énantiosélectivités (Tableau 59, entrées 2, 9 et 10).

157 Millet, R. ; Alexakis, A. Synlett 2008, 12, 1797–1800x

Chapitre 6 : Autres applications avec les ligands SimplePhos différentes hydrazines polycycliques meso, en présence de ligands SimplePhos.

Dʼexcellentes énantiosélectivités ont pu être obtenues. Dans cette optique, Renaud Millet sʼest intéressé à une autre famille de composés meso : les oxabenzonorbornadiènes.¹⁵⁸

Des essais préliminaires dʼouverture de ces composés en présence de réactifs de Grignard et de divers ligands nʼont conduit quʼà de modestes énantiosélectivités : phosphoramidites BIPOL (36% dʼee) ou BINOL (56% dʼee), carbènes NHC (13% dʼee), Josiphos (10% dʼee). En revanche, lʼutilisation de ligands SimplePhos aboutit à une nette amélioration de lʼénantiosélectivité (82%). Cette étude a donc été élargie à plusieurs types de substrats et de réactifs de Grignards (Tableau 60). Plusieurs ligands SimplePhos ont été examinés, mais le plus simple L1c semble le meilleur.

Tableau 60. Ouverture des oxabenzonorbornadiènes 188-191 catalysée au cuivre par des réactifs de Grignard en présence du ligand L1c.

O Gremaud, L. ; Bernardez, T. ; Palais, L. ; Alexakis, A. Synthesis 2009, 12, 2101-2112

6 188 197 95 97 :3 64

Réaction réalisée à température ambiante, ^[b]Réaction réalisée à-40°C

Des réactifs de Grignard de type alkyle (1^aire, 2^aire ou 3^aire) et aryle ont été utilisés. Des énantiosélectivités différentes sont obtenus en fonction du réactif de Grignard engagé, mais également en fonction du type de substrat utilisé.

Lʼouverture de ces oxabenzonorbornadiène catalysée au cuivre a également été développée avec des réactifs aluminiques. Ces derniers ont lʼavantage dʼêtre moins réactifs mais plus énantiosélectifs que les réactifs de Grignard. Malheureusement leur diversité est plus limitée (Tableau 61).

Tableau 61. Ouverture des oxabenzonorbornadiènes catalysée au cuivre par des aluminiques en présence du ligand L1c.

Chapitre 6 : Autres applications avec les ligands SimplePhos

8 190 Et 202 95 99 :1 89

9 191 Me 203 88 93 :7 87

10 191 Et 206 (100) 99 :1 88

11 191 i-Bu 207 0 _ _

Divers ligands Simplephos ont été testés, mais une fois de plus L1c reste le meilleur. En général, de meilleurs énantiosélectivités sont observés en présence dʼaluminiques plutôt quʼen présence de réactifs de Grignard. Par exemple, lʼaddition dʼun groupement méthyle sur le substrat 188, permet lʼobtention de lʼadduit désiré avec 94% dʼee dans le cas du Me3Al (Tableau 61, entrée 1) contre 72% dʼee avec le MeMgBr (Tableau 60, entrée 2). À la différence des réactifs de Grignard, Renaud Millet nʼobserve pas de grande variabilité de lʼinduction asymétrique en fonction du substrat engagé dans la réaction avec les aluminiques.

De plus, lʼaddition dʼun groupement phényle, qui ne donnait aucune énantiosélectivité avec le PhMgBr (Tableau 61, entrée 8), a été permise grâce au PhAlR2. Lʼadduit correspondant a été obtenu avec 84% dʼee (Schéma 83). Malheureusement, le produit issu du transfert du groupement R (Me, Et ou i-Bu) reste majoritaire avec toutefois de très bons excès énantiomériques (jusquʼà 94% dʼee).

PhLi (3 equiv.)

R₂AlCl (3 equiv.) - 30 °C, 0.5 - 1 h

PhAlR₂ ( 3 equiv.)

O

CuTC (3 mol%) L1c (3 mol%) t-BuOMe, RT, 20 h

OH Ph

L1c N OH P

R

R = Me, 199/193 42:58, 199: 71% ee, 193: 90% ee R = Et, 199/192 40:60, 199: 84% ee, 192: 94% ee R = i-Bu, 199/195 35:65, 199: 84% ee, 195: 94% ee

199 193-195

+ 188

Schéma 83. Ouverture de lʼoxabenzonorbornadiène 188 catalysée au cuivre par un aryl alane

6.3. Arylation allylique à lʼiridium

Les réactions dʼarylation allylique sont très peu nombreuses dans la littérature du cuivre et ne donnent que de très faibles régiosélectivités SN2ʼ. Au vue des très bonnes régiosélectivités obtenues sur les substrats difonctionalisés allyliques avec des réactifs aliphatiques (voir exemple schéma 82), Caroline Falciola a entrepris lʼaddition du PhMgBr sur ces types de substrat. De très bonnes régiosélectivités ont pu être obtenues (jusquʼà 91%) mais les excès énantiomériques ne dépassaient pas 35% avec les ligands phosphoramidites. Pour palier à ce problème et suite à une publication récente de notre groupe, lʼutilisation de complexe à lʼiridium a donc été entreprise.¹⁵⁹

En effet, une nouvelle méthode dʼarylation catalysée par ce complexe métallique a été développée sur des acétates allyliques. Elle permet de former des zinciques aromatiques à lʼaide de réactifs de Grignard, en présence de sel de lithium. Plusieurs espèces organométalliques de réactivités différentes peuvent être générées en fonction des quantités de réactifs engagés (Schéma 84).

PhMgBr (1 equiv.) ZnBr₂ (0.5 equiv.)

LiBr (1 equiv.)

Ph₂Zn.2MgBr₂ PhZnBr.MgBr₂

ZnBr₂ (1 equiv.) LiBr (1 equiv.)

Schéma 84. Espèces organométalliques aromatiques générées

Dans le cas du substrat dihalogéné 172, il sʼest avéré que le réactif PhZnBr donnait une meilleure sélectivité vis-à-vis de la formation du produit branché γ. Par conséquent, divers ligands ont été examinés pour cette réaction (Tableau 62). ¹⁶⁰

Tableau 62. Arylation allylique sur le substrat dihalogéné 172 catalysée à lʼiridium

Br

PhMgBr (1.5 equiv.) ZnBr₂ (1.5 equiv.) LiBr (1.5 equiv.) [Ir (COD)Cl]2 (2 mol%) L* (4.4 mol%)

THF, RT

Ph

*

Br Br

208

! product (branched)

+ Ph Br

209

" product (linear) 172

159 Alexakis, A. ; El Hajjaji, S. ; Polet, D., Rathgeb, X. Org. Lett. 2007, 17, 3393-3395

160 Polet, D., Rathgeb, X. ; Falciola, C.A. ; Langlois, J.-B. ; El Hajjaji, S. ; Alexakis, A. Chem. Eur. J. 2009, 15, 1205-1216

Chapitre 6 : Autres applications avec les ligands SimplePhos

O P O

N

L1c N P

L3 N P

L4 N P

L5 N P

L41

OMe

OMe

Entrée Ligand γ/α Conv. (%) ee (%)

1^[a] L41 64 :36 100 54 (R)

2 L41 + TBD (8 mol%) 99 :1 100 80 (R)

3 L1c 77 :23 100 60 (S)

4 L3 97 :3 100 69 (S)

5 L4 71 :29 100 21 (S)

6 L5 90 :10 100 67 (S)

[a_]

Avec PhMgBr et LiBr (2 equiv.) , ZnBr₂ (1 equiv.)

Le ligand phosphoramidite L41 ne permet lʼobtention de lʼadduit branché quʼavec une énantiosélectivité modérée de 54%. Lʼutilisation de ligands SimplePhos permet une amélioration à la fois de la régiosélectivité (97 :3) et de lʼénantiosélectivité à 69% en présence du ligand L3 (Tableau 62, entrée 4).

Le résultat obtenu avec le phosphoramidite a été plus tard amélioré à 80% dʼee grâce à lʼajout de TBD (1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene) comme additif. Malheureusement ces nouvelles conditions nʼont pas été testées avec les ligands SimplePhos.

6.4. Conclusion

Les ligands SimplePhos ont trouvé leur place dans divers types de réactions métallo-catalysées (cuivre ou iridium) montrant des résultats plutôt encourageants. Notamment, les meilleurs résultats ont été obtenus pour lʼaddition de groupement aromatique sur des énones trisubstituées (jusquʼà 99%) ainsi que pour la désymétrisation de composés meso tels que les oxabenzonorbornadiènes (jusquʼà 94% dʼee).

Dʼautres applications des ligands SimplePhos sont en cours, notamment en hydrogénation et en hydroformylation.

CHAPITRE 7 CONCLUSION

Nous avons mis au point une nouvelle famille de ligands monodentates chiraux appelés les SimplePhos. Ces ligands sont facilement préparés et possèdent une infinité de modifications structurelles à la fois sur la partie amine chirale que sur la partie diaryle autour de lʼatome de phosphore. À la différence des ligands phosphoramidites, aussi développés au sein du laboratoire, des effets électroniques et/ou stériques peuvent être apportés aisément sur les groupements aromatiques autour de lʼatome de phosphore des ligands SimplePhos.

Ces effets ont dʼailleurs montré leurs importances en catalyse.

Les SimplePhos ont été ensuite utilisés en synthèse asymétrique catalysée par divers métaux de transition. Des modifications structurelles ont été optimisées afin de définir le ligand le plus efficace pour les différents types de réactions.

Dans un premier temps, ces ligands ont été testés en addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre de divers organométalliques sur une large gamme dʼaccepteurs de Michael. De hauts niveaux dʼénantiosélectivité ont été atteints lors de lʼaddition de dialkylzinc sur des énones cycliques (jusquʼà 95% dʼee) et sur des nitrooléfines aliphatiques (jusquʼà 92% dʼee). Des inductions asymétriques plus modestes ont été observées pour lʼaddition de trialkylaluminium sur des énones alors quʼavec les nitrooléfines, jusquʼà 90% dʼee ont été obtenus. Enfin, nous avons également utilisé les réactifs de Grignard et de bons excès énantiomériques ont été remarqués pour lʼaddition de n-octylMgBr sur la cyclohexenone (86% dʼee) (Schéma 85).

P N R² R² R¹

R¹ R³

R³

!

O

R'

! NO₂

n ^R

R

ee's up to 95%

ee's up to 92%

Substrate + "RM" CuX, L* 1,4-Adduct

!

O

n ^R

R'

! NO₂ R

ee's up to 90%

ee's up to 86%

R

₂

Zn

R

₃

Al

RMgBr

Schéma 85. Résumé des résultats obtenus en A.C.A. avec les SimplePhos

Chapitre 7 : Conclusion

Dans un second temps, les ligands SimplePhos ont été utilisés pour la formation de centres quaternaires stéréogènes par A.C.A. catalysée au cuivre de trialkylaluminium sur des cétones α,β-insaturées trisubstituées. Notre ligand L22 nous a permis dʼatteindre des énantiosélectivités allant jusquʼà 98.6% et de synthétiser des intermédiaires clés pour la synthèse de produits naturels avec de très bons rendements et dʼexcellentes énantiosélectivités (94-96% dʼee) (Schéma 86).

O

n R

O

n R'

+ R₃Al R'

CuTC/L22 Et₂O

P N

L22

ee's up to 98.6%

O

O

TMS I

65% yield 94% ee

74% yield 96% ee

Vibsane's family

Axane's family

Schéma 86. Résumé des résultats obtenus pour la formations de centres qauetrnaires avec les SimplePhos

Enfin, la dernière application des ligands SimplePhos concerne la désymétrisation dʼhydrazines polycycliques meso. Lʼhydroboration asymétrique à lʼaide dʼun complexe de lʼiridium nʼa montré que des énantiosélectivités modestes (jusquʼà 45%). En revanche, la désymétrisation par ouverture de ces hydrazines à lʼaide dʼorganoaluminiques et catalysée au cuivre, nous a permis dʼatteindre dʼexcellentes inductions asymétriques allant jusquʼà 95% grâce au ligand L2. Les adduits hydrazino-cyclopentènes ainsi formés sont de bons intermédiaires clés pour la synthèse molécules bioactives. Des fonctionnalisations peuvent être envisagées sur ces adduits (Schéma 87).

N PG

NPG ! !

R GPHN NGP CuTC/L2

t-BuOMe + R₃Al

P N

L2

! !

R

HNGP

!

! !

!

R

HNGP

!

! !

!

R

HNGP

O HO OH

ee's up to 95%

Schéma 87. Résultats dʼouverture dʼhydrazines meso à lʼaide de trialkylaluminium et du ligand SimplePhos L2

Les ligands SimplePhos ont également été testés par dʼautres membres du laboratoire qui ont pu démontrer leur efficacité, notament pour lʼouverture dʼépoxydes vinyliques ou la désymétrisation de composés meso tels que les oxabenzonorbornadiènes. Dʼautres applications sont actuellement en cours.

Chapitre 8 : Partie expérimentale

CHAPITRE 8 PARTIE EXPERIMENTALE

8.1.Generalities

All reactions were carried out under argon atmosphere with oven-dried glassware. ¹H (300, 400 or 500 MHz) and ¹³C (75, 100 or 125 MHz) NMR spectra were recorded in CDCl3 or C6D6

solvent on Bruker AMX-300, 400 or 500 spectrometers. Chemical shift (δ) are given in ppm relative to residual deuterated solvent. Multiplicity is indicated as follows, s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint. (quintet), sext (sextuplet), m (multiplet), dd (doublet of doublet), br s (broad singlet). Coupling constants are reported in Hz. Mass spectra were obtained by EI (70 eV) and High Resolution Mass Spectra (HRMS) by Electrospray Ionisation (ESI) or by Electronic Impact (EI). Optical rotations were measured at 20°C in a 10 cm cell in the stated solvent; [α]_D values are given in 10^-1 deg•cm²•g^-1 (concentration c given as g/100 mL). Enantiomeric excesses were determined by chiral-GC (capillary column, 10 psi H2), temperature programs are described as follows: initial temperature (°C)–temperature gradient (°C/min) or chiral Supercritical Fluid Chromatography (SFC), with appropriated program using a gradient of methanol. Retention times (Rt) are given in minutes. Evolution of reaction was followed by GC-MS Hewlett Packard (EI mode) HP6890-5973 or by TLC (UV and anisaldehyde, KMnO₄ or PMA revelators). Flash chromatographies were performed using silica gel 32-63 μm, 60 Å. Solvents were dried by filtration over alumina previously activated at 350°C during 12 hours under nitrogen before use. Triethylamine was distilled over CaH2 prior to use. PCl3 was degassed and distilled prior to use. Chlorodiphenyl-phosphine 95% (Acros) was freshly distilled before used. All solvents were degassed by nitrogen bubbling before use to all experiments. Substituted cyclohexenone was synthesized by the reaction of corresponding Grignard reagent with 3-ethoxycyclohex-2-en-1-one (Aldrich) in THF. All Grignard reagents were synthesized in THF by addition of the corresponding bromide onto magnesium. Cyclohexenone (Fluka), 3-methylcyclohex-2-one (Aldrich), dimethylzinc 1.2M in toluene (Acros), diethylzinc 1 M in hexane (Acros), triethylaluminium 1 M in hexane (Aldrich), trimethylaluminium 2 M in heptane (Aldrich), tri-n-propylaluminium 1.7M in hexane (Acros), tri-n-tri-n-propylaluminium 1.7M in hexane (Acros), triisobutylaluminium 1M in hexane (Aldrich), n-butyllithium 1.6M in hexane (Acros), and copperthiophene carboxylate (FrontierScientific), Cu(OTf)2 (Aldrich), [CuOTf]2•C6H6 (Aldrich), Cu(OAc)2•H2O (Merck), CuBr2 (Fluka) were purchased and used without any further purification.

8.2. Synthesis of chiral amine

A mixture of ketone (1 equiv.), amine (1 equiv.) and titanium (IV) isopropoxyde (3 equiv.) was stirred at room temperature for 20 min. The mixture was then hydrogenated at 1 atmospher with 10% palladium on charcoal (0.5 mol%) under vigorous stirring at room temperature. The reaction was monitored by GC/MS. At complete conversion, the reaction mixture was treated with an aqueous solution of 1M sodium hydroxyde. After stirring for 10 min, the solution was extracted five times with ethyl acetate. The combined organic layers were filtered over Celite, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. After dissolving the resulting oil in 10 ml ethyl acetate, an aqueous solution of 37% HCl was added dropwise until pH>7 to afford in an ethylacetate/methanol mixture the crude hydrochloric acid salt of the amine. The latter was recrystallized by slow evaporation of ethylacetate/methanol saturated solution, followed by desalification by treatment with an aq. solution of 1M NaOH, extraction with dichloromethane and drying over sodium sulfate.

Bis-(S,S)-(1-phenyl-propyl)-amine A1 Yield : 67% as a yellow oil

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 10H), 3.27 (t, 2H, J=6 Hz), 1.94-1.60 (m, 4H), 0.8 (m, 6H)

13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.5, 128.2, 127.3, 126.7, 61.5, 29.6, 10.5 [α]D = - 53.9 (c = 1.02 ; CHCl3 ; 20°C)

Bis-(S,S)-[1-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amine A2 Yield : 67% as a white solid

Mp : 50°C

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.19 (t, 2H, J=7.6 Hz), 6.94 (t, 2H, J=7.3 Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.1 Hz), 3.87 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.71 (s, 6H), 1.28 (d, 6H, J=6.3 Hz)

13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.4, 127.5, 127.3, 120.6, 110.5, 55.2, 50.3, 22.9

[α]D = - 86.3 (c = 1.00; CHCl3 ; 20°C) HN

HN

OMe

OMe

Chapitre 8 : Partie expérimentale

Bis-(S,S)-(1-naphthalen-2-yl-ethyl)-amine A3 Yield : 99% as a yellow solid

Mp : 36°C

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (m, 6H), 7.60 (s, 2H), 7.48 (m, 6H), 3.73 (m, 2H), 1.77 (sl, 1H), 1.40 (m, 6H)

13C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 133.5, 132.9, 128.4, 127.8, 127.7, 126, 125.5, 124.8, 53.4, 24.8

[α]D = - 350 (c = 1.02 ; CHCl3 ; 20°C)

Bis-(S,S)-(1-o-tolyl-ethyl)-amine A4 Yield : 55 % as a white solid

1

H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.35 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.21 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J=7.3 Hz), 3.89 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.34 (d, 6H, J=7.2 Hz)

13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.2, 126.4, 126.2, 125.2, 50, 24, 18.6 [α]_D = - 103 (c = 1.13 ; CHCl₃ ; 20°C)

Bis-(S,S)-(1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl)-amine A5 Yield : 75 % as a white solid

Mp : 66°C

1

H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, 4H, J=8.3 Hz), 7.87 (d, 4H, J=8.4 Hz), 3.81 (s, 6H), 3.47 (q, 2H, J=6.8 Hz), 1.51 (sl, 1H) , 1.26 (d, 6H, J=6.8 Hz)

13

C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.3, 127.5, 127.3, 120.6, 110.5, 55.1, 50.3, 22.9

[α]D = - 218 (c = 1.18 ; CHCl3 ; 20°C)

(S,S)-(1-Phenyl-ethyl)-(1-naphthalen-2-yl-ethyl) amine A6 Yield : 53% as an incolor oil

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (t, 3H, J=8.4 Hz), 7.69-7.31 (m, 9H), 3.79 (q, 1H, J=6.6 Hz), 3.64 (q, 1H, J=6.6 Hz), 1.46 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.39 (d, 3H, J=6.6 Hz)

13

C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.8, 143.2, 133.5, 132.8, 128.5, 128.3, 127.8, 127.7, 126.9, 126.7, 126, 125.49, 125.47, 124.9, 55.2, 55.1, 25.1, 25

[α]D = -225.5 (c = 1.00; CHCl3 ; 20°C)

IR (neat, cm^-1) 3024 (w), 2960 (m), 1450 (m), 1127 (m), 747 (s), 701 (s) HN

HN

HN HN MeO

MeO

(S,S)-(1-Phenyl-ethyl)-(1-phenyl-isobutyl) amine A7 Yield : 28% as an incolor oil

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.24 (m, 10H), 3.65 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.51 (d, 1H, J=7.1 Hz), 1.91 (sext, 1H, J=6.8 Hz), 1.57 (s, 1H), 1.36 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.04 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.81 (d, 3H, J=6.8 Hz)

13

C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.7; 143.2; 128.3; 128.0; 127.9; 126.7; 126.6;

66.3; 54.5; 34.3; 22.0; 20; 19.4

[α]D = - 19.3 (c = 1.00 ; CHCl3 ; 20°C)

HR-MS (ESI mode): calc. mass = 254.1903, mass found =254.1922 IR (neat, cm^-1) 3061 (w), 3025 (w), 2961 (m), 1452 (m), 760 (m), 698 (s)

(S,S)-(1-Phenyl-ethyl)-(1-(1-pyridine)-ethyl) amine A8 Yield : 48% as a yellow oil

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, 1H, J=4.1 Hz), 7.66-7.09 (m, 9H), 3.63 (q, 1H, J=13.6 Hz), 3.49 (q, 1H, J=13.1 Hz), 1.33 (m, 6H)

13C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 164.7, 149.5, 145.5, 136.0, 128.2-121.6, 56.1-55.5, 25-23.3

[α]D = - 169.1 (c = 1.01 ; CHCl3 ; 20°C)

HR-MS (ESI mode): calc. mass = 227.1548, mass found = 227.1551 IR (neat, cm^-1) 3062 (w), 3026 (w), 2965 (m), 1558 (m), 1432 (m), 749 (s), 701 (s)

(S)-1,3-diphenyl-N-((S)-1-phenylethyl)propan-1-amine A9 Yield: 39% as an yellow oil (mixture of diastereoisomers 80:20)

1

H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.08 (m, 15H), 3.74 (q, 1H, J=6.6 Hz), 3.61 (t, 1H, J=8.3 Hz), 2.61-2.35 (m, 4H), 1.57 (d, 3H, J=6.6 Hz)

13C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 140.8; 128.5; 128.4; 128.2; 128.1;

128.04; 128.01; 127.9; 127.8; 127.25; 127.23; 125.4; 60.1; 55.7; 32;

31.9; 22.9

[α]D = -24.1 (c =1.41; CHCl3 ; 20°C)

HR-MS (ESI mode): calc. mass = 316.2059, mass found = 316.2055 IR (neat, cm^-1) 3060 (w), 3025 (w), 1580 (w), 1454 (m), 763 (m), 699 (s)

HN

HN

N

HN

Chapitre 8 : Partie expérimentale

8.3.Synthesis of ligands

Typical procedure for the synthesis of ligand

Pathway A: To a stirred solution of amine (1 equiv.) in THF at -78°C was added dropwise n-BuLi (solution in hexane, 1equiv.). The reaction mixture was stirred at -78°C for 10 minutes, then allowed to warm up to room temperature. After stirring 2 hours, the mixture was cooled to -78°C and a solution of Ph2PCl (1 equiv.) in THF was slowly added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. A solution dimethylsulfide borane complex (2 equiv.) was added dropwise at room temperature. The reaction was stirred overnight at this temperature. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The desired product was purified by flash chromatography on neutral alumina with toluene as eluent.

Pathway B: To a stirred mixture of Et3N (5 equiv.) and PCl3 (1 equiv.) at 0°C in THF under nitrogen atmosphere, a solution of amine (1 equiv.) in THF was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, the solution was cooled to -30°C and a solution of Grignard reagent (3 equiv.) was added slowly. The reaction mixture was allowed to warm at room temperature and then was heated to reflux overnight. Then, the solution was directly evaporated under vacuum. The product was purified by filtration on neutra alumina under inert atmosphere.

Then, under inert atmosphere, free ligand was dissolved in dry THF and a solution dimethylsulfide borane complex (2 equiv.) was added dropwise at room temperature. The reaction was stirred overnight at this temperature. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The desired product was purified by flash chromatography on neutral alumina with toluene as eluent.

Typical procedure for ligand deprotection

Phosphine borane ligand (1 equiv.) was dissolved in diethyl ether under nitrogen atmosphere and a solution of morpholine (10 equiv.) was added at room temperature. The solution was stirred at this temperature for 2 days. After completed deprotection, the solution was filtered on neutra alumina under nitrogen atmosphere and with toluene as eluent.

Diphenyl-N,N-bis-((S,S)-1-phenyl-ethyl) phosphinamine-borane L1c-BH3

Yield: 82% as a white solid Mp: 91°C

1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.83 (m, 4H), 7.01 (m, 16H), 5.02 (sext, 2H, J=7 Hz), 1.33 (d, 6H, J=7 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, C₆D₆) δ 142.9, 134.1, 134, 133.6, 133.5, 131, 130.8, 129, 128.2, 128.1, 128, 127.8, 127.5, 56.2, 20.2;

31P NMR (161 MHz) δ 70.2 (m, J=16 Hz)

IR (neat, cm^-1) 3059 (w), 2380.5 (m), 1495.7 (w), 1437.1 (m), 1278.2 (w), 1203.5 (w), 1105 (m), 1062 (m), 745 (m), 696.7 (br); [α]D = -5.5 (c=1.01, CHCl3, 20°C)

Crystallographic data for L1c-BH3: C28H31BNP; Mr = 423.4, Orthorhombic, P212121, a = 7.1762(4), b = 16.8160(11), c = 19.6864(11) Å, V = 2375.7(2) ų; Z = 4, m = 0.131 mm^-1, dx = 1.184 g cm^-3, MoKa radiation (l = 0.71073 Å); 29334 reflections measured at 200 K on a STOE IPDS diffractometer, 5659 unique reflections of which 3361 were observables (|Fo| > 4 s (Fo)). Data were corrected for Lorentz and polarization effects and for absorption (Tmin, Tmax

= 0.9714, 0.9889). The structure was solved by direct methods (SIR97).¹⁶¹ All calculations were performed with the XTAL system.¹⁶² Full-matrix least-squares refinement based on F using weights of 1/(s² (Fo) + 0.0003(Fo²)) gave final values R = 0.038, wR = 0.036, and S = 1.57(5) for 281 variables and 3361 contributing reflections. The Flack parameter x = -0.09(13) and the CD (or CDE) spectrum of the crystal used for X-Ray diffraction study was fully superimposable to the spectrum of the bulk of L1c-BH3.

CCDC-647384 contains the supplementary crystallographic data for 1. These data can be obtained free of charge via www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html (or from the Cambridge Crystallographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK; fax: (+

44) 1223-336-033; or deposit@ccdc.cam.ac.uk).

C

₂₈

H

₃₁

BNP AL/21/850 P 2

₁

2

₁

2

₁

IPDS 200K ___________________________________________

Bond Distances (Angstroms) _________________________

P-N 1.672(2) P-B 1.925(5) P-C1 1.826(3) P-C7 1.826(3) N-C13 1.492(4) N-C21 1.505(5) C1-C2 1.393(5) C1-C6 1.398(5) C2-C3 1.380(5) C3-C4 1.386(6) C4-C5 1.378(7) C5-C6 1.394(5) C7-C8 1.383(5) C7-C12 1.390(4) C8-C9 1.394(5) C9-C10 1.376(5)

161 Altomare, A.;Burla, M. C.; Camalli, M.; Cascarano, G.; Giacovazzo, C.; Guagliardi, A.; Moliterni, A. G. G.;

Polidori, G.; Spagna, R. J. Appl. Cryst. 1999, 32, 115-119

162 Hall, S. R.; Flack, H. D.; Stewart, J. M. Xtal 3.2 User's Manual, Universities of Western Australia and Maryland, 1992

N P

BH₃

Chapitre 8 : Partie expérimentale

P-C7-C8-C9 172.9(3) C12-C7-C8-C9 1.2(6) P-C7-C12-C11 -173.3(4) C8-C7-C12-C11 -1.3(7) C7-C8-C9-C10 -.5(6) C8-C9-C10-C11 -.1(7) C9-C10-C11-C12 -.0(7) C10-C11-C12-C7 .8(7) N-C13-C14-C15 53.2(5) N-C13-C14-C19 -134.2(4) C20-C13-C14-C15 -171.8(4) C20-C13-C14-C19 .8(5) C13-C14-C15-C16 172.0(4) C19-C14-C15-C16 -1.0(6) C13-C14-C19-C18 -170.7(4) C15-C14-C19-C18 2.1(6) C14-C15-C16-C17 -.9(7) C15-C16-C17-C18 1.7(7) C16-C17-C18-C19 -.7(7) C17-C18-C19-C14 -1.3(7) N-C21-C22-C23 -99.8(4) N-C21-C22-C27 79.2(4) C28-C21-C22-C23 29.8(5) C28-C21-C22-C27 -151.2(4) C21-C22-C23-C24 175.5(4) C27-C22-C23-C24 -3.5(6) C21-C22-C27-C26 -175.6(4) C23-C22-C27-C26 3.4(6) C22-C23-C24-C25 1.0(7) C23-C24-C25-C26 1.7(7) C24-C25-C26-C27 -1.8(7) C25-C26-C27-C22 -.8(7)

Diphenyl-N,N-bis-((S,S)-1-phenyl-propyl) phosphinamine-borane L2-BH3

Yield: 84% as a white solid Mp: 65 °C

1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.8 (m, 4H), 7.04 (t, 17H, J=7.1 Hz), 4.77 (td, 2H, J=12 Hz, J=2 Hz), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.6 (t, 6H, J=7.3 Hz);

13C NMR (100 MHz, C6D6) δ 140.32, 140.3, 134.1, 134, 133.4, 133.3, 130.9, 130.7, 130.2, 128.3, 128.2, 128.18, 128.11, 128, 127.9, 127.7, 64.2, 64.1, 27.2, 12.1; ³¹P NMR (161 MHz) δ 70.16 (m, J= 33 Hz); IR (neat, cm^-1) 2970.8 (w), 2380.2 (m), 1495.8 (w), 1437 (m), 1278 (w), 1204 (w), 1103.4 (m), 1063.5 (m), 742.1 (m), 697.4 (br); [α]D = -25.9 (c = 1.00 ; CHCl3 ; 20°C)

Diphenyl-N,N-bis-[(S,S)-1-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]

phosphinamine-borane L3-BH3 Yield: 58% as a colorless oil

1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 8.06-7.85 (m, 4H), 7.45 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.09-6.82 (m, 8H), 6.63 (t, 2H, J=7.3 Hz), 6.15 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.41 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 1.62 (d, 6H, J=7 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, C6D6) δ 156.2, 133.5, 13349, 133.44, 133.3, 131.37, 131.34, 130.1, 129.9, 128.7, 127.7, 127.6, 127.5, 127.3, 127.2, 119.1, 108.9, 53.7, 52, 51.9, 21.8; ³¹P NMR (161 MHz) δ 69.2; IR (neat, cm^-1) 2935.4 (w), 2835.1 (w), 2381.4 (w), 1600.8 (w), 1491.6 (m), 1462.9 (m), 1436.7 (m), 1289.2 (w), 1246 (br), 1194.6 (w), 1102.7 (m), 1062.6 (m), 1030.9 (m), 955.9 (w), 747.6 (br), 698.6 (br); [α]D = +39.8 (c = 1.02 ; CHCl3 ; 20°C)

N P

BH₃

OMe

OMe N P

BH₃

Chapitre 8 : Partie expérimentale 135.5, 134.1, 134.05, 133.5, 133.4, 130.9, 130.5, 130.1, 130.1, 128.1, 127.9, 127.1, 127.03, 125.5, 55.8, 22.7, 19.9; ³¹P NMR (161 MHz) δ 69.7; IR (neat, cm^-1) 3000 (w), 2381.9 (m), 129.3, 128.9, 128.8, 128.5, 128.4, 128.2, 127.8, 126.5, 61.1, 57.68, 57.61, 36.1, 33.9, 33.8, 22.2, 20.1; ³¹P NMR (161 MHz) δ 69.6

[4,4'-bis(methoxy)]Diphenyl-N,N-bis-((S,S)-1-phenyl-ethyl) 135.4, 129.3, 128.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.4, 124, 123.4, 114, 113.9, 113.8, 56.27, 56.22, 54.88, 54.84, 20.29; ³¹P NMR (161 MHz) δ 67.2 (m, J=55 Hz); IR (neat, 129.6, 129.5, 129.2, 129.1, 129.09, 129, 128.9, 128.7, 128.6, 128.2, 128, 127.6, 127.2, 127, 126.8, 126.7, 126.6, 126.5, 126.2, 126.1, 57, 56.9, 20.4; ³¹P NMR (161 MHz) δ 70.4 (m, J=33

Chapitre 8 : Partie expérimentale Yield: 68% as a yellow powder

Mp: 56°C Yield: 43% as a colorless glue

1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.21-7.01 (m, 18H), 4.26

Yield: 93% as a pale yellow solid

Yield: 93% as a pale yellow solid

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