Chaptre 2 : En route vers une nouvelle famille de ligands
2.6. Conclusion
(M, S, S)
(P, S, S)
(M, S, S)
(P, S, S)
Figure 22. Comparaison des énergies entre SimplePhos et Phosphoramidite
Il est important de noter que plusieurs autres conformères ont été optimisés (non présentés). Toutefois, ces structures convergent finalement vers le minimum global 1 ou à la structure 2, qui sont les conformations les plus stables. En conséquence, il semble quʼune hélicité de type M soit préférentiellement adoptée par le ligand Simplephos L1c.
2.6. Conclusion
Nous avons préparé un panel de nouveaux SimplePhos L1c-L24 qui seront ensuite testés lors de lʼA.C.A. catalysée par le cuivre de divers organométalliques (zinciques, aluminiques et réactifs de Grignard) sur une large gamme dʼaccepteurs de Michael (cf. chapitre 3).
Ils seront également étudiés pour la formation de centres quaternaires stéréogènes préparés par addition conjuguée asymétrique de trialkylaluminium catalysée au cuivre sur des énones et des nitrooléfines trisubstituées (cf. chapitre 4).
Puis, nous présenterons la désymétrisation dʼhydrazines meso, par hydroboration asymétrique de la double liaison de ces substrats La dissymétrisation par ouverture grâce aux aluminiques, catalysée au cuivre en présence de ces SimplePhos sera également examinés (cf. chapitre 5).
Enfin, lʼutilisation des ligands Simplephos par les autres membres du laboratoire sera également présentée (cf. chapitre 6).
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
CHAPITRE 3 ADDITION CONJUGUEE ASYMETRIQUE (A.C.A.) CATALYSEE AU CUIVRE AVEC LES LIGANDS SIMPLEPHOS
3.1. A.C.A. à lʼaide de zinciques 3.1.1. Introduction bibliographique
Depuis la découverte de Karash 28 (voir chapitre 2.1.), le cuivre est de loin le métal le plus utilisé pour lʼaddition conjuguée, ce qui a fait lʼobjet de nombreuses publications.22,30 Nous avons vu précédemment que la version énantiosélective de cette réaction, à lʼaide de zinciques, a été décrite pour la première fois par notre groupe en 1993.29 Depuis, de nombreux groupes se sont attachés à trouver des systèmes de plus en plus performants, notamment en matière de ligands chiraux.
Parmi les nucléophiles utilisés dans ce type de réaction, les zinciques sont de loin les plus décrits et la réaction classique dʼaddition conjuguée catalysée au cuivre de diéthylzinc sur des énones cycliques, comme la cyclohexenone, a été largement étudiée. Dʼexcellentes énantiosélectivités ont pu être obtenues avec de nombreux ligands phosphorés (Schéma 27).22,57
O
!
O
R + R2Zn CuX
n n
57 a) Zhou, H. ; Wang, W.-H. ; Fu, Y. ; Xie, J.-H. ; Shi, W.-J. ; Wang, L.-X., Zhou, Q.-L. J. Org. Chem. 2003, 68, 1582-1584, b) Kawamura, K. ; Fukuzawa, H. ; Hayashi, M. Org. Lett. 2008, 10 (16),3509-3512, c) Wencel, J. ; Rix, D. ; Jennequin, T. ; Labat, S. ; Crévisy, C. ; Mauduit, M. Tetrehedron : Asymmetry 2008, 19, 1804-1809
P P
Schéma 27. Ligands représentatifs de lʼA.C.A. catalysée par le cuivre sur des énones cycliques.
De plus, cette stratégie a été également appliquée à des énones acycliques (montrant la limite de certains systèmes). Néanmoins, de très bons résultats sur ces substrats acycliques ont été décrits par Hoveyda58 (95% dʼee)avec des ligands phosphorés dérivés de peptides, mais également par notre groupe 31, 59 grâce aux ligands de type phosphoramidite (95% dʼee) (Schéma 28).
58 Mizutani, H. ; Degrado, S. J. ; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 729
59 Alexakis, A. ; Benhaim, C.; Rosset, S. ; Humam, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5262
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
Schéma 28. Exemple dʼA.C.A. au cuivre sur des énones acycliques
Dʼautres types dʼaccepteurs de Michael comme les nitrooléfines31b,35a,59,60
ont été largement étudiés en addition conjuguée. Ces substrats sont très attractifs car le groupement nitro masque souvent de nombreuses fonctionnalités (dérivés carbonylés, oximes, amines…).61 Le premier exemple dʼA.C.A. dʼorganozinciques catalysée au cuivre fut décrit par Seebach62 en 1995, en présence de Ti-TADDOLate. Trois années plus tard, Sewald et Wendish63 furent les premiers à utiliser des ligands phosphorés chiraux. Lʼutilisation de phosphoramidites leur ont permis dʼatteindre jusquʼà 86% dʼexcès énantiomériques.
Depuis, un engouement important a été observé et de nombreux groupes tels que ceux de Feringa,64 Hoveyda,65 Tomioka,66 Mauduit,67 Charette68 ont développé des systèmes efficaces. Parmi ceux-ci, notre groupe a montré que les phosphoramidites de type BIPOL (comportant une partie biphénol flexible) étaient des ligands efficaces dans lʼaddition de diéthylzinc sur divers nitrostyrènes atteignant jusquʼà 96% dʼénantiosélectivité (Schéma 29).
60 Alexakis, A. ; Benhaim, C. Org. Lett. 2000, 2, 2579-2581
61a) Ono, N. The Nitro Group in Organic Synthesis; Wiley-VCH: New York, 2001, b) Barrett, A. G. M.; Graboski, G. G. Chem. Rev. 1986, 86, 751-762
62 Schäfer, H.; Seebach, D. Tetrahedron 1995, 51, 2305-2324
63 Sewald, N.; Wendisch, V. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1341-1344, b) A. Rimkus, N. Sewald Synthesis 2004, 135
64 a) Versleijen, J. P. G. ; Van Leusen, A. M. ; Feringa, B. L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5803-5806, b) Duursma, A.; Minnaard, A.J. ; Feringa, B.L. Tetrahedron 2002, 58, 5773-5778
65 Luchano-Cullis, C.A. ; Hoveyda, A.H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8192-8193
66 Valleix, F. ; Nagai, K. ; Soeta, T. ; Kuriyama, M. ; Yamada, K.-I. ; Tomioka, K. Tetrahedron 2005, 61, 7420-7424
67 a) Clavier, H. ; Coutable, L. ; Toupet, L. ; Guillemin, J.-C. ; Mauduit, M. J. Organomet. Chem. 2005, 69, 5237-5254, b) Boeda, F. ; Rix, D. ; Clavier, H. ; Crévisy, C. ; Mauduit, M. Tetrahedron : Asymmetry 2006, 17, 2726-2729
68 a) Côté, A. ; Lindsay, V.N.G. ; Charrette, A.B. Org. Lett. 2007, 9 (1), 85-87, b) Côté, A. ; Charrette, A.B. J. Am.
Chem. Soc. 2008, 130, 2771-2773
NO2
+ Et2Zn
CuTC (2 mol%) L* (4 mol%) MeO
! NO2 MeO
Et
O OP N
Ph
Ph R
R L*
R=allyl conv. >99%
96% ee
Schéma 29. Exemples obtenus dans notre groupe dʼA.C.A. sur des nitrooléfines
Dʼautres accepteurs comme les malonates,69,70 les dérivés dʼacide de Meldrum,71 les lactones,72 ou les lactames73 ont également été étudiés dans cette réaction.
Mécanisme
Le mécanisme dʼaddition conjuguée catalysée au cuivre peut être schématisé de la façon suivante (Schéma 30). Il fait intervenir les carboxylates de cuivre (I ou II). Dans le cas du cuivre (II), celui-ci est réduit par le diéthylzinc avant dʼentrer dans le cycle catalytique.
Lʼorganocuivreux (A) est formé par la réaction dʼune autre molécule de diéthylzinc sur le cuivre (I) Cette espèce coordine lʼoxygène de lʼénone via lʼatome de zinc activant ainsi lʼénone (B). Lʼorganocuivreux nʼest cependant pas assez réactif pour réagir et la réaction passe par lʼagrégat (C). Celui-ci se coordine à la double liaison de lʼénone (complexe π) libérant ainsi un ligand (D). Lʼaddition oxydante du cuivre (I) en cuivre (III) (complexe σ) conduit au complexe (E). Ce dernier subit une élimination réductrice conduisant à lʼénolate de zinc (F). Lʼarrivée dʼun ligand permet la libération de lʼénolate de zinc (G) et la reformation du complexe (A).
69 Alexakis, A, ; Benhaim, C. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1151
70 Schuppan, J. ; Minnaard, A. J. ; Feringa, B. L. Chem. Commun. 2004, 782
71 Watanabe, T. ; Knöpfel, T. F. ; Carreira, E. M. Org. Lett. 2003, 5, 4557
72 a) Yang, M. ; Zhou, Z. Y. ; Chan, A.S.C. Chem. Commun. 2000, 115, b) Brown, M.K. ; Degrado, S.J. ; Hoveyda, A.H. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5306
73 Pineschi, M. ; Del Moro, F. ; Minnaard, A. J. ; Feringa, B. L. Chem. Commun. 2004, 1244
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
Schéma 30. Mécanisme de lʼaddition 1,4 catalysée au cuivre.
3.1.2. Résultats et discussion
Parmi les ligands chiraux étudiés pour la réaction dʼaddition conjuguée de zinciques sur des accepteurs de Michael, le ligand SimplePhos L1c a montré un résultat encourageant de 71% dʼee (voir chapitre 2.1., Tableau 1). Par conséquent, la suite de cet exposé sera consacrée à lʼapplication de notre panel de ligands SimplePhos dans cette réaction dʼA.C.A.
sur divers accepteurs de Michael.
Tout dʼabord, nous avons tenté dʼutiliser directement les SimplePhos borés en addition conjuguée asymétrique de diéthylzinc. Malheureusement de faibles résultats en termes dʼénantiosélectivité ont été observés. Dans la littérature, un seul exemple dʼutilisation de
phosphine-borane pour ce type de réaction a été décrit par Jugé.74 Ce type de ligand nʼest pas efficace et seul 18% dʼexcès énantiomériques sont obtenus (Schéma 31).
O
* O + PhMgBr CuI L*(10 mol%)
THF, - 40 °C
yield 84%
ee 18%
O P
N Ph Ph
BH3
L*
Schéma 31. Travaux de Jugé
Par conséquent, seuls les ligands SimplePhos déprotégés, présentés en Figure 23, seront utilisés en catalyse, pour lʼaddition 1,4 asymétrique dʼorganozinciques sur divers accepteurs de Michael comme des énones cycliques ou acycliques, ainsi que des nitrooléfines. Ces substrats sont disponibles commercialement ou préparés selon des méthodes décrites dans la littérature (Figure 24).
74 Darcel, C. ; Kaloum, E.B. ; Merdes, R. ; Moulin, D. ; Riegel, N. ; Thorimbert, S. ; Genêt, J.P. ; Jugé, S. J.
Organomet. Chem. 2001, 624, 333-343
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
Figure 23. Ligands SimplePhos étudiés en A.C.A.
n
Figure 24. Accepteurs de Michael utilisés en A.C.A.
Cas des énones cycliques
• La cyclohex-2-enone 3
Dans le chapitre précédent, nous avions montré que le ligand SimplePhos catalysait la réaction dʼaddition conjuguée de diéthylzinc sur la cyclohexenone 3 avec 71% dʼee. Après quelques optimisations, il apparaît que 5 mol% de CuTC et 10 mol% de ligands sont nécessaires à une catalyse efficace.
Dans le Tableau 7 sont répertoriés les résultats obtenus avec les différents ligands SimplePhos sous ces nouvelles conditions expérimentales.
Tableau 7. A.C.A. de Et2Zn sur la cyclohex-2-enone 3 en présence de cuivre et de SimplePhos
O CuTC (5 mol%)
L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + Et2Zn
(2 equiv.) (R)
O
3 4
Entrée Ligand Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 L1c 97 (90) [c] 80 (83) [c]
2 L2 100 81
3 L3 100 63
4 L4 100 (100) [c] 95 (96) [c]
5 L5 100 70
6 L6 100 51
7 L7 100 88
8 L8 99 86
9 L9 100 24
10 L10 100 83
11 L11 60 2
12 L12 100 4
13 L13 100 67
14 L14 100 42
15 L15 100 90
16 L16 100 75
17 L17 100 73
18 L18 100 82
19 L19 100 56
20 L20 100 23
21 L21 100 75
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
22 L22 100 91
23 L23 100 95
24 L24 100 28, S
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par GC chirale, [c] Réaction réalisée à -10°C
La première énone testée est la cyclohexènone. Cʼest le substrat type pour tester un ligand en addition 1,4 catalysée au cuivre. Ce substrat est disponible commercialement et possède lʼavantage dʼêtre très réactif. En effet, sa conformation ne sʼéquilibre pas entre des espèces s-cis/s-trans puisque la double liaison est intégrée au cycle.
Pour commencer cette étude, le criblage des ligands possédant des variations de la partie amine chirale sera discuté. Les ligands L4, L22 et L23 possédant un groupement 2-naphthyle (Ar1) montrent les meilleurs résultats avec des conversions complètes et de très hauts excès énantiomériques atteignant 95% (Tableau 7, entrées 4, 22-23). Comme nous avions pu le voir dans le cas des ligands phosphoramidites35a de type BIPOL, une augmentation de lʼencombrement stérique sur lʼamine favorise lʼénantiosélectivité. Mais un groupe trop encombrant tel que le 1-naphthyle sur le ligand L5 (Tableau 7, entrée 5) fait diminuer lʼénantiosélectivité à 70% seulement. De plus, des substituants situés en ortho sur la partie aryle de lʼamine chirale engendre également une diminution des excès énantiomériques. En effet, les ligands L3 et L6 possédant respectivement des groupes méthyle ou méthoxy montrent de moins bons résultats (63% et 51% dʼee respectivement ; Tableau 7, entrées 3 et 6). La présence dʼun groupement coordinant tel que la 1-pyridine sur la partie aryle (L11) fait diminuer de façon spectaculaire, à la fois, la conversion et lʼénantiosélectivité (2% dʼee; Tableau 7, entrée 11).
Concernant la modification du groupement R1, le remplacement du méthyle (L1c) avec un éthyle (L2, 81% dʼee) ou un phénéthyle (L10, 83% dʼee) nʼa pas dʼeffet considérable (Tableau 7, entrées 1, 2, 10). En revanche, la présence dʼun groupement R1 plus encombrant tel quʼun isopropyle (L9) fait chuter considérablement lʼénantiosélectivité avec seulement 24% (Tableau 7, entrée 9). Enfin, la symétrie C2 de lʼamine nʼest pas indispensable car le ligand L8, possédant deux groupements Ar1 différents, conduit à de meilleurs résultats que le ligand L1c de symétrie C2 (86% vs 80% dʼee ; Tableau 7, entrées 8 vs 1).
Parmi les modifications apportées sur la partie diaryle Ar2 autour de lʼatome de phosphore, le résultat le plus frappant concerne la présence de substituants riches en
position ortho (L12 et L20). En effet, une diminution dramatique de lʼénantiosélectivité est observée (4 et 23% dʼee respectivement ; Tableau 7, entrées 12 et 20). Les excès énantiomériques chutent également avec les ligands L13 et L14, possédant des substituants électro-donneurs en para (Me ou OMe) (67% et 42% dʼee respectivement ; Tableau 7, entrées 13-14). Au contraire, des groupements en méta semblent améliorer lʼénantiosélectivité. Cependant, un groupe électro-donneur, tel quʼun méthoxy (L16) conduit à de plus faibles excès énantiomériques que le groupe électro-attracteur CF3 (L15) (90% vs 75% dʼee ; Tableau 7, entrées 15 vs 16). Ce surprenant effet électronique ne pouvait pas être observé avec les phosphoramidites35a.
Espérant améliorer lʼénantiosélectivité de la réaction en limitant la libre rotation des groupements aryles autour de lʼatome de phosphore, nous avons préparé les ligands L17, L18 (Me et CF3 en position 3,5) et L20 (Ar2 = 2-naphthyle). Une fois encore, les effets électroniques ont une grande importance: le ligand L18 avec un groupement attracteur montre de meilleurs résultats que le ligand L17 possédant un substituant donneur (82% vs 73% dʼee ; Tableau 7, entrée 18 vs 17). En revanche, lorsque Ar2 = 2-naphthyle, le système est trop encombré pour augmenter lʼénantiosélectivité (23% dʼee ; Tableau 7, entrée 20). La présence dʼun hétéroatome (cas du furyle avec L21) nʼapporte aucune amélioration (75%
dʼee ; Tableau 7, entrée 21).
Enfin, une chute catastrophique de lʼénantiosélectivité est observée avec le ligand L24 possédant non plus une amine primaire mais secondaire (28% dʼee ; Tableau 7, entrée 24), Dans certains cas, les réactions ont été réalisées à plus haute température (- 10 °C) sans amélioration significative des résultats (Tableau 7, entrées 1 et 4).
• La cyclohept-2-enone 20
Lʼénone 21 possédant un cycle à 7 chaînons a également été étudiée (Tableau 8). Ce substrat partage une grande similarité structurelle avec la cyclohexenone 3. Des résultats similaires, à ceux obtenus dans le cas de son homologue à 6 chaînons 3, sont observés avec ce substrat, avec parfois des énantiosélectivités plus faibles. Néanmoins lʼadduit désiré a pu être obtenu avec 95% dʼee en présence du ligand L23 (Tableau 8, entrée 23).
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
Tableau 8. A.C.A. de Et2Zn sur la cyclohept-2-enone 21 en présence de cuivre et de SimplePhos
O
(R)
CuTC (5 mol%) O L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + Et2Zn
(2 equiv.)
21 33
Entrée Ligand Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 L1c 100 67
2 L2 100 78
3 L3 100 72
4 L4 100 (100) [c] 92 (93) [c]
5 L5 100 70
6 L6 100 51
7 L8 99 86
8 L12 100 4
9 L13 100 67
10 L14 100 42
11 L15 100 90
12 L16 100 75
13 L17 100 73
14 L18 100 82
15 L19 100 56
16 L22 100 91
17 L23 100 95
18 L24 94 24, S
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par GC chirale, [c] Réaction réalisée à -10°C
• La cylopentenone 20
La dernière énone cyclique testée possède un cycle à 5 chaînons. Seuls 3 ligands ont été examinés sur ce substrat 20 (tableau 9).
Tableau 9. A.C.A. de Et2Zn sur la cyclopent-2-enone 20 en présence de cuivre et de SimplePhos
CuTC (5 mol%) L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + Et2Zn
(2 equiv.) (R)
20 34
O O
Entrée Ligand Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 L1c 100 25
2 L22 100 69
3 L23 100 7
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par GC chirale
Les résultats obtenus avec cette énone 20 sont beaucoup plus faibles que dans le cas de son homologue cyclique à 6 (Tableau 7, entrées 4, 23) ou 7 chaînons (Tableau 8, entrée 17).
Le ligand L22 permet lʼobtention de lʼadduit correspondant avec une conversion totale et 69% dʼénantiosélectivité (Tableau 9, entrée 3), contre 95% dans le cas des 2 autres énones 3 et 21.
Cas des énones acycliques
• La 5-méthyl-3-en-2-one 23
Ensuite le défi a été dʼappliquer cette méthodologie avec des énones acycliques. En premier lieu, quelques ligands SimplePhos ont été testés avec la 5-méthyl-3-en-2-one 23, possédant deux groupements aliphatiques (Tableau 10).
Tableau 10. A.C.A. de Et2Zn sur la 5-méthylhex-3-en-2-one 23 en présence de cuivre et de L1c
O O
(R)
CuX (5 mol%) L1c (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + Et2Zn
(2 equiv.)
23 35
Entrée CuX Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 CuTC >99 32
2 CuCl 99 38
3 CuBr 100 48
4 CuI 100 20
5 CuBr•Me2S 100 47
7 Cu(acac)2 100 38
8 CuBr2 80 32
9 Cu(OAc)2•H2O 100 33
10 Cu(OTf)2 100 25
12 Cu(F3acac)2 (2%) 100 58
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par GC chirale
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
La réaction test pour lʼaddition de diéthylzinc a été réalisée avec le ligand le plus simple L1c en présence de CuTC. Contrairement aux énones cycliques 3 et 21, des énantiosélectivités faibles ont été observées sous ces conditions (Tableau 10, entrée 1). En conséquence, nous avons optimisé le choix du meilleur sel de cuivre en présence du ligand L1c. Nous sommes parvenu à améliorer lʼexcès énantiomérique à 58% en présence de cuivre trifluoro-acétylacétonate (Cu(F3acac)2) (Tableau 10, entrée 12).
Ensuite, ces nouvelles conditions ont été examinées avec dʼautres ligands SimplePhos.
Le meilleur résultat a été obtenu avec le ligand L17 (Ar2 = xylyle) avec 80% dʼee (Tableau 11, entrée 12).
Tableau 11. A.C.A. de Et2Zn sur la 5-méthylhex-3-en-2-one 23 en présence de Cu(F3acac)2 et de SimplePhos
O O
(R)
Cu(F3acac)2 (5 mol%) L* (10 mol%)
Et2O, - 30 °C, 16 h + Et2Zn
(2 equiv.)
23 35
Entrée Ligand Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 L1c 100 58
2 L2 100 51
3 L3 100 63
4 L4 100 75
5 L5 100 57
6 L6 100 21
7 L8 100 70
8 L12 100 5
9 L14 100 62
10 L15 100 62
11 L16 100 63
12 L17 96 80
13 L18 100 16
14 L19 100 68
15 L22 100 77
16 L23 94 54
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par GC chirale, [c] Avec CuTC
Des énantiosélectivités similaires de 76% environ ont également été observées avec les ligands L4 et L22, possédant un groupement 2-naphthyle sur la partie aryle de lʼamine. Une
fois encore, ce groupement joue un rôle significatif (Tableau 11, entrées 4 et 15). Le ligand L23, qui donnait les meilleurs résultats dans le cas des énones cycliques (3 et 21), conduit à seulement 54% dʼexcès énantiomérique au lieu des 95% précédemment observés (Tableau 11, entrée 16). Sur la partie diaryle, il semble que lʼencombrement stérique prédomine sur les effets électroniques. Cette observation se démontre également par les résultats obtenus avec les ligands L14, L15 et L16. En effet, quel que soit lʼeffet électronique apporté par les substituants (donneur ou attracteur), les excès énantiomériques sont similaires, et de lʼordre de 62% (Tableau 11, entrées 9-11).
• La non-3-en-2-one 24
Ensuite, lʼaddition 1,4 de diéthylzinc a été examinée avec la non-3-en-2-one 24, énone acyclique pourvue dʼune chaîne linéaire hydrophobe. Les résultats sont compilés dans le Tableau 12.
Tableau 12. A.C.A. de Et2Zn sur la non-3-en-2-one 24 en présence de cuivre et de SimplePhos
O O
(R)
CuTC (5 mol%) L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + Et2Zn
(2 equiv.)
24 36
Entrée Ligand Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 L1c >99 44
2 L2 100 52
3 L3 100 46
4 L4 100 49
5 L5 100 52
6 L12 100 11
7 L13 100 39
8 L15 100 43
9 L17 97 25
10 L22 97 7
11 L23 86 33
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par GC chirale
Seuls quelques ligands ont été testés sur ce substrat et un excès énantiomérique modeste de 52% a été observé avec les ligands L2 (R1 = Et) et L5 (R2 = 1-naphthyle) (Tableau 12, entrées 2 et 5). Précédemment, ces ligands nʼavaient pas montré dʼefficacité
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
particulière alors que les plus performants ont échoué. Malgré lʼinvestigation de divers sels de cuivre, ce résultat nʼa pu être amélioré.
• La benzalacétone 25
Une autre énone acyclique testée est la benzalacétone 25. Contrairement à ses analogues linéaires (23 et 24), ce substrat possède un groupement aromatique (en position 4) et non pas un groupement aliphatique (Tableau 13).
Tableau 13. A.C.A. de Et2Zn sur la benzalacétone 25 en présence de cuivre et de SimplePhos CuTC (5 mol%)
L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + Et2Zn
(2 equiv.)
25 37
O
(S)
O
Entrée Ligand Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 L1c 100 0
2[a] L1c 96 24
3 L2 100 18
4 L3 100 56
5[a] L3 100 47
6 L4 100 21
7[a] L4 100 44
8 L5 100 59
9[a] L5 100 45
10[a] L6 100 3
11 L12 4 nd
12 L13 100 7
13 L14 100 11
14 L15 100 5
15[a] L15 100 20
16 L16 100 39
17[a] L17 100 54
18 L22 100 68
19[a] L22 100 6
20 L23 97 26
21[a] L23 21 35
[a] Avec (CuOTf)2.C6H6, [b] Déterminée par GC-MS, [c] Déterminé par GC chirale
Dans un premier temps, quelques ligands SimplePhos ont été utilisés sous les conditions classiques (5 mol% de CuTC et 10 mol% de ligand). Le ligand L22 catalyse lʼaddition conjuguée de diéthylzinc avec une conversion totale et 68% dʼee (Tableau 13, entrée 18). De nombreux ligands ne sont pas efficaces en terme dʼinduction asymétrique. En conséquence, divers sels de cuivre ont été testés avec le ligand L1c. Une amélioration de lʼénantiosélectivité a été observée avec [CuOTf]2•C6H6. Mais, après avoir appliqué ce nouveau sel de cuivre pour lʼaddition 1,4 de diéthylzinc sur ce substrat, nous nʼavons pas pu améliorer les résultats. Le plus surprenant est que le ligand L22 catalyse la réaction en présence de CuTC (68% dʼee) mais pas en présence de [CuOTf]2•C6H6 (6% dʼee) alors que lʼinverse a été observé dans de nombreux cas (Tableau 13, entrées 1 vs 2, 6 vs 7, 14 vs 15, 20 vs 21).
• La chalcone 26
La dernière cétone α,β-insaturée testée est la chalcone 26. Seuls quelques ligands ont été étudiés sur ce substrat (Tableau 14).
Tableau 14. A.C.A. de Et2Zn sur la chalcone 26 en présence de cuivre et de SimplePhos CuTC (5 mol%)
L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + R2Zn
(2 equiv.)
26 38: R=Et
39: R=Me O
(R)
O R
Entrée R Ligand Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 Et L1c 99 40
2 Et L2 99 46
3 Et L4 100 10
4 Et L12 84 0
5 Et L13 100 40
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
6 Et L17 100 54
7 Et L22 100 5
8 Me L17 0
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par SFC chirale
Des énantiosélectivités modestes ont été observées dans ce cas. Le meilleur résultat est obtenu avec le ligand L17 (Ar2 = xylyle) avec seulement 54% dʼexcès énantiomérique (entrée 6). Dans le cas du diméthylzinc, aucune conversion nʼa été observée (Tableau 14, entrée 8).
Cas des nitrooléfines
Enfin, nous avons appliqué notre méthodologie à diverses nitrooléfines cycliques et acyliques. La plupart de ces substrats sont commerciaux (la 1-nitro-1-cyclohexene 27 et les dérivés de nitrostyrène 28-30). Néanmoins, nous en avons préparé une possédant un groupement cyclohexyle. La procédure choisie a été décrite dans la thèse dʼOlivier Andrey75 (Schéma 32).
H
O OH
NO2 + MeNO3
(2 equiv.)
NH N N
THF, 0 °C, 5 h
( 10%) NO2
TFAA (1.05 equiv.) Et3N (2.1 equiv.) DCM, 0 °C to RT, 1 h 30
32 62% yield 41
86%crude yield 40
Schéma 32. Préparation de la nitrooléfine 32
Ce substrat 32 est préparé en deux étapes : réaction de Henry à partir de lʼaldéhyde 40 pour obtenir le nitro aldol 41 avec 86% de rendement brut, suivie dʼune déshydratation avec 62% de rendement isolé.
• La 1-nitro-1-cyclohexene 27
Avec les nitrooléfines en main, nous avons pu débuter notre étude dʼaddition conjuguée asymétrique de diakylzinc en présence dʼune variété de ligands SimplePhos. Le substrat 27 cyclique a dʼabord été étudié (Tableau 15).
75 Andrey, O.; Alexakis, A.; Tomassini, A.; Bernardinelli, G. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1147-1168
Tableau 15. A.C.A. de R2Zn sur la 1-nitro-1cyclohexene 27 en présence de cuivre et de SimplePhos
NO2
** NO2
R CuTC (5 mol%)
L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + R2Zn
(2 equiv.)
27 42: R=Et
43: R=Me
Entrée Ligand R Conv. (%)[a] Cis :Trans[a] ee cis (%)[b]
1 L1c Et 100 88 :12 82
2 L2 Et 100 85 :15 92
3[c] L2 Et 100 85 :15 69
4 L3 Et 100 90 :10 70
5 L4 Et 75 97 :03 71
6 L10 Et 0 _ _
7 L15 Et 36 85 :15 60
8 L16 Et 94 86 :14 86
9 L17 Et 80 96 :04 84
10 L22 Et 86 72 :28 43
11 L23 Et 60 90 :10 19
12 L2 Me 0 _ _
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par GC chirale, [c] Dans toluène avec Cu(OTf)2 (5 mol%)
Les mêmes conditions expérimentales, utilisées dans le cas des énones, ont été reprises.
Parmi les ligands étudiés, le ligand L2 (R = Et) semble le meilleur avec 92% dʼexcès énantiomérique observé pour lʼaddition de diéthylzinc sur 27 (Tableau 15, entrée 2). Un rapport de 85 :15 en faveur de lʼadduit 42 de configuration cis a été obtenu. Au sein du laboratoire, nous avons montré que lʼisomérisation en faveur du composé de configuration cis était possible en présence de DBU. Toutefois, nous ne lʼavons pas appliqué dans ce cas présent. Dʼautres ligands possédant des groupements riches sur la partie diaryle (L16 et L17) donnent des résultats intéressants (84-86% dʼee) mais qui nʼégalent pas ceux obtenus avec L2 (Tableau 15, entrées 7-8). Ce ligand L2 a ensuite été utilisé pour lʼaddition de diméthylzinc, moins réactif. Malheureusement, aucune conversion nʼa été observée quelle que soit la température de réaction (- 30 °C ou - 10 °C; Tableau 15, entrée 12).
Chapitre 3: Addition conjuguée asymétrique catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
• Le nitrostyrène et ses dérivés 28-30
Ensuite, nous nous sommes intéressés à des composés dérivés du nitrostyrène et lʼaddition de diéthylzinc a dʼabord été envisagée (Tableau 16).
Tableau 16. A.C.A. de R2Zn sur des nitrostyrènes 28-30 en présence de cuivre et de SimplePhos
NO2
(S)
R
NO2 CuX (5 mol%)
L* (10 mol%) Et2O, - 30 °C, 16 h + R2Zn
(2 equiv.) 28: R1=Me
29: R1=OMe 30: R1=H
44: R1=Me, R=Et 45: R1=OMe, R=Et 46: R1=OMe, R=Me 47: R1=H, R=Et
R1 R1
Entrée Substrat R Ligand CuX Conv. (%)[a] ee (%)[b]
1 28 Et L1c CuTC 100 31
2 28 Et L1c Cu(OAc)2•H2O 95 54
3 28 Et L1c Cu(acac)2 95 52
4 28 Et L1c Cu(F3acac)2 94 47
5 28 Et L2 Cu(OAc)2•H2O 100 60
6 28 Et L2 CuTC 100 61
7 28 Et L3 CuTC 100 35
8 28 Et L4 CuTC 100 11
9 28 Et L5 CuTC 100 19
10 28 Et L12 CuTC 93 0
11 28 Et L13 CuTC 100 49
12 28 Et L15 CuTC 100 31
13 28 Et L17 CuTC 100 35
14 28 Et L22 CuTC 100 20
15 28 Et L23 CuTC 100 21
16 29 Et L1c CuTC 95 62
17 29 Et L2 CuTC 100 50
18 29 Et L4 CuTC 99 7
19 30 Et L2 CuTC 100 51
20 29 Me L1c CuTC 0 _
21 29 Me L2 CuTC 0 _
[a] Déterminée par GC-MS, [b] Déterminé par SFC chirale
Dans les travaux de thèse de Damien Polet sur lʼaddition conjuguée de diéthylzinc en présence de ligands de type phosphoramidites,31b les meilleurs résultats avaient été observés avec les dérivés de nitrostyrènes 28 et 29. Notre investigation a donc débuté avec le p-tolyl-nitrostyrène 28. Lʼutilisation de 10 mol% de ligand L1c en présence de 5 mol% de CuTC pour lʼaddition de diéthylzinc, nʼa conduit quʼà une faible induction asymétrique de 31%
(Tableau 16, entrée 1). Une petite optimisation du choix du sel de cuivre a permis dʼaméliorer ce résultat à 54% dʼee en présence de Cu(OAc)2•H2O (Tableau 16, entrée 2). Le meilleur ligand L2 a donc été utilisé en présence de Cu(OAc)2•H2O et de CuTC (Tableau 16, entrées 5-6). Une amélioration de lʼénantiosélectivité a été observée en présence de CuTC avec 61% dʼee (contre 60% ee avec Cu(OAc)2•H2O). Dʼautres ligands ont également été testés, mais nʼont permis aucune amélioration du système.
Un autre substrat 29, plus réactif, a été étudié et dans ce cas le ligand L1c est le meilleur avec 62% dʼee (Tableau 16, entrée 16). Enfin, une diminution de lʼénantiosélectivité a été
Un autre substrat 29, plus réactif, a été étudié et dans ce cas le ligand L1c est le meilleur avec 62% dʼee (Tableau 16, entrée 16). Enfin, une diminution de lʼénantiosélectivité a été