Chapitre 4 : Formation de centres quaternaires stéréogènes par addition
4.5. Applications synthétiques
Lʼaddition conjuguée asymétrique est une méthode essentielle pour lʼintroduction spécifique dʼune unité hydrocarbonée sur la position β des fonctions carbonyles. Par ailleurs, le fort caractère nucléophile des énolates métalliques leur permet de réagir avec des électrophiles variés, générant une modification structurale α,β-vicinale des énones. Cette transformation est un véritable outil pour la synthèse de molécules plus complexes (Schéma 52).
O
R'
O
R' M
R
Electrophile
O
R'R
"R-M" E
Schéma 52. Tandem A.C.A. et piégeage de lʼénolate avec un électrophile
Afin dʼillustrer ces deux aspects, nous avons appliqué notre méthodologie de formation des centres quaternaires stéréogènes à la préparation dʼintermédiaires clés dans la synthèse de produits naturels. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la formation du produit 119 de façon énantioenrichie (Schéma 53).
O
* O
119 118 O
RO O
Vibsanin
Schéma 53. Retrosynthèse de lʼintermédiaire 118
Ce composé est un intermédiaire dans la synthèse de divers produits naturels comme la famille des Vibsanes113114 (isolé de la plante Viburnum awabuki, Figure 26) ou des Axanes,115 mais également dans les dérivés ambrés.116 Toutes les précédentes synthèses ont été décrites en version racémique.
113 a) Gallen, M.; Williams, C.M. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4697-4705, b) Gallen, M.; Williams, C.M. Org. Lett.
2008, 10, 713-715, c) Tilly, D.P.; Williams, C. M.; Bernhardt, P.V. Org. Lett. 2005, 7, 5155-5157. d) Heim, R.;
Wiedemann, S.; Williams, C.M.; Bernhardt, P.V. Org. Lett. 2005, 7, 1327-1329
114Schwartz, B.D.; Tilly, D.P.; Heim, R.; Wiedemann, S.; Williams, C.M.; Bernhardt, P.V. Eur. J. Org. Chem. 2006, 3181-3192
115 Guevel, A.-C.; Hart, D. J. J. Org. Chem. 2008, 61, 473-479
116 Ohloff, G.; Naef, F.; Decorzant, R.; Thomen, W.; Sundt, E. Helv. Chim. Acta 1973, 56, 1414-1448
Chapitre 4: Formation de centres quaternaires asymétriques par A.C.A. catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
Figure 26. Viburnum awabuki
Lʼintermédiaire 119 peut être préparé de façon énantioenrichie par simple addition conjuguée asymétrique de Me3Al sur lʼénone 118, en présence de ligands chiraux comme les SimplePhos.
Lʼénone 118 est préparée suivant la procédure usuelle par addition du réactif de Grignard correspondant 122 sur la 3-éthoxy-cyclohexenone 68 avec 86% de rendement. Le réactif de Grignard 122 est préparé en 2 étapes à partir de la cyclopropyl-méthyl-cétone 120 commerciale114 (Schéma 54).
O
118 86% isolated yield O 1) MeMgBr (1.2 equiv.)
THF, reflux, 20'
2) H2SO4/H2O (1: 2), 10 °C, 30' Br
121 85% yield
Mg (1.1 equiv.) ether, RT
3-ethoxy-cyclohexenone 68 THF, RT, 2 days
BrMg
120 122
Schéma 54. Préparation de lʼénone 118
Lʼaddition conjuguée asymétrique de triméthylaluminium sur lʼénone 118 catalysée par le thiophène carboxylate de cuivre en présence du ligand L22 permet la formation de lʼadduit désiré avec 65% de rendement isolé et 94% dʼénantiosélectivité (Tableau 46, entrée 2).
Lʼutilisation du ligand phosphoramidite L30 ne permet aucune amélioration de ce résultat (Tableau 46, entrée 3). Par analogie avec les résultats précédents, nous pouvons supposer que lʼattaque du groupement méthyle se fera par la face arrière de lʼénone 118. La configuration absolue de lʼadduit 119 est supposée R.
Tableau 46. A.C.A. de Me3Al sur lʼénone 118 catalysée au cuivre en présence de SimplePhos et phosphoramidites
O
118
CuTC (5 mol%) L* (10 mol%) Et2O, - 10 °C, 16 h + Me3Al
(2 equiv.)
(R)
119 O
O P O
N
L30 L22
N P
L17 N P
Entrée Ligand Conv.(%) [a] (Rdt isolé %) ee (%)[b]
1 L17 100 93
2 L22 100 (65) 94
3 L30 100 93
[a]
Déterminée par GC-MS, [b]Déterminé par GC chirale
Lʼautre cible intéressante pour la synthèse de produit naturel a été récemment décrite.
Combinant lʼA.C.A. de trialkylaluminium et lʼiodation en α des adduits trisubstitués, nous avons envisagé la formation dʼun intermédiaire clé pour la synthèse de dérivés dʼAxanes, isolés dʼune éponge marine Axinella cannabina (Figure 27). La préparation de tels produits a été décrite en version racémique.117
117 Kuo, Y.L.; Dhanasekaran, M.; Sha, C.K. J. Org. Chem. 2009, 5, 2033-2038.
Chapitre 4: Formation de centres quaternaires asymétriques par A.C.A. catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
Figure 27. Axinella cannabina
La séquence rétrosynthétique proposée implique lʼintermédiaire bicyclique 125 qui est préparé facilement par cyclisation radicalaire du composé 124. Cet intermédiaire est obtenu par addition conjuguée asymétrique de Me3Al sur lʼénone trisubstituée 123 suivi de lʼiodation en α de lʼacétate dʼénol correspondant (Schéma 55).
H X
Axamide-1 X=NHCHO Axisonitrile-1 X=NC
O
TMS
* O
TMS
**
O H I
123 124
125
Schéma 55. Rétrosynthèse de lʼintermédiaire 124
Comme précédemment, lʼénone cyclique trisubstituée 123 est préparée par condensation du réactif de Grignard 129 correspondant sur la 3-éthoxy-cyclohexenone 68 avec 71% de rendement isolé. Ce réactif de Grignard est préparé en 3 étapes à partir de lʼalcool homopropargylique 125 (Schéma 50).118
118 a) Muller, K.M. ; Keay, B.A. Synlett, 2008, 8, 1236-1238, b) Dieter, R.K. ; Chen, N. J. Org. Chem. 2006, 15, 5674-5678
OH
Schéma 56. Synthèse de lʼénone trisubstituée 123
Nous avons précédemment décrit la formation et lʼutilisation des énolates dʼaluminium, générés à partir de lʼaddition conjuguée asymétrique de trialkylaluminium avec des ligands phosphoramidites, pour former les énols silyl éther et acétates correspondants. 103c Comme il était impossible de fonctionnaliser directement la position α de lʼénolate dʼaluminium, probablement dû à la forte attraction de lʼaluminium à lʼatome dʼoxygène, nous avons dʼabord envisagé lʼhalogénation en α de lʼacétate dʼénol 130 (Schéma 56). Afin dʼéviter tout problème avec lʼalcyne, la réaction a dʼabord été optimisée sur lʼA.C.A. de triéthylaluminium sur la 3-méthyl-cyclohexenone 84 suivi du piégeage de lʼénolate dʼaluminium avec de lʼanhydride acétique.
De nombreuses méthodes ont été testées pour lʼiodation en position α et nous avons finalement choisi une procédure modifiée de Cort,119 utilisant du cuivre (II) et de lʼiode comme réactif dans lʼacétonitrile à température ambiante (Schéma 57).
+ Et3Al
Schéma 57. Réaction tandem A.C.A. de Et3Al suivie de lʼα-halogénation
119 Cort, A.D. J. Org. Chem. 1991, 23, 6708-6709.
Chapitre 4: Formation de centres quaternaires asymétriques par A.C.A. catalysée au cuivre avec les ligands SimplePhos
Lʼadduit correspondant 131 a été obtenu avec un rendement global de 70% et 95%
dʼexcès énantiomérique. Il est important de noter quʼaucune perte dʼénantiosélectivité nʼa été observée en comparaison au simple adduit hydrolysé (voir Tableau 35, entrée 23).
Ces conditions dʼhalogénation en main, nous nous sommes donc intéressés à la formation de notre intermédiaire 124. Dans un premier temps, le choix du meilleur ligand pour lʼA.C.A. de Me3Al a été recherché (Tableau 47).
Tableau 47. A.C.A. de Me3Al sur lʼénone 123 catalysée au cuivre en présence de SimplePhos et phosphoramidites
O
123 TMS
1) CuTC (5 mol%) L* (10 mol%) Et2O, - 10 °C, 16 h 2) TBAF
THF, RT, 30 min + Me3Al
(2 equiv.) !
O
132
O Pd/C, H2
MeOH, RT, 16 h
ent-91
Entrée Ligand Conv.(%) [a] ee de 132 (%) [b]
1 L17 100 92
2 L22 100 96
3 L30 100 96
[a]
déterminée par GC-MS, [b] déterminé par CG chirale
Une fois de plus le ligand L22 est le meilleur et permet une excellente induction asymétrique de 96%. Les mêmes résultats ont été observés avec le ligand phosphoramidite L30. Il est à noter que lʼexcès énantiomérique a été mesuré sur le produit désilylé 132, pour des raisons de séparation chirale. La configuration absolue a également été déterminée sur le produit saturé ent-91 par simple hydrogénation de lʼadduit 132. Comme nous lʼavions remarqué précédemment, le méthyle vient par la face arrière de lʼénone 123. Dans ce cas précis, le groupement méthyle arrive par la face Si par rapport au carbone 4 du substrat 123.
Ces informations en main, nous nous sommes donc intéressés à lʼhalogénation en position α. Ainsi lʼacétate dʼénol 133 est obtenu par addition conjuguée de Me3Al sur lʼénone 123 en présence de CuTC et de ligand L22, suivi du piégeage de lʼénolate dʼaluminium avec de lʼanhydride acétique (Schéma 58).
O
TMS 123
1) CuTC (5 mol%) L22 (10 mol%) Et2O, - 10 °C, 16 h 2) Ac2O (4 equiv.) - 10 °C to RT, 6 h + Me3Al
(2 equiv.)
OAc
TMS 133
Cu(OAc)2.H2O (1.1 equiv.) I2 (1.1 equiv.)
CH3CN, RT, 10 h
(R)
O
TMS 124
overall yield 74%
96% ee I
Schéma 58. Réaction tandem A.C.A. de Et3Al et α-halogénation pour la formation de 124
Puis, lʼacétate dʼénol 133 peut réagir directement avec lʼiode en présence de cuivre acétate pour former le composé iodé 124 avec 74% de rendement global. Comme décrit dans la littérature, nous pourrions envisager une cyclisation radicalaire pour obtenir le produit bicyclique 125.117 Enfin, il est important de noter que la procédure dʼiodation nʼinterfère en aucun cas avec la triple liaison ou avec le groupement triméthylsilyle.
4.6. Conclusion
Nous avons testé les nouveaux ligands SimplePhos présentés dans le chapitre 2 en addition 1,4 asymétrique dʼorganoaluminiques catalysée au cuivre sur une palette de substrats trisubstitués en position β . Nous avons trouvé un ligand idéal L22, cʼest-à-dire un ligand qui nous a permis lʼobtention dʼexcellents excès énantiomériques sur la quasi totalité des substrats retenus.
Notre méthodologie a également été appliquée à la synthèse dʼintermédiaires clés pour la synthèse de produits naturels, avec de très bons rendements et dʼexcellentes énantiosélectivités (94-96% dʼee) grâce au ligand L22.
Enfin, lʼaddition de réactifs de Grignard sur les accepteurs de Michael β-disubstitués avec les ligands Simplephos, nʼa en revanche pas montré la moindre efficacité. Seuls des adduits racémiques ont été obtenus.