Thesis
Reference
L'influence d'une réaction immunologique sur le traitement de la thrombose veineuse profonde: la thrombopénie induite par l'héparine
à forme retardée
HERREN, Gilles Marc Daniel
Abstract
La thrombopénie induite par l'héparine est relativement fréquente. Les phases diagnostiques et thérapeutiques sont relativement bien définies. Il n'en est pas de même pour la forme retardée de thrombopénie induite par l'héparine. Nous nous sommes centrés sur cet effet secondaire pour démontrer par l'intermédiaire d'un case report, les difficultés diagnostiques et la spécificité de cette forme retardée dont seule la connaissance permet de la déceler pour limiter la morbidité et la mortalité de cette réaction immunologique. En effet, cette dernière est rare dans la forme retardée, et survient le plus souvent chez des patients ambulatoires par le développement d'un évènement thrombotique. L'alternative thérapeutique dans cette forme atypique tout comme pour une TIH classique, implique une anticoagulation différente des standards actuels du traitement de la thrombose veineuse profonde. L'anticoagulation est donc stricte mais son introduction est délicate de par la morbidité qu'elle peut engendrer.
HERREN, Gilles Marc Daniel. L'influence d'une réaction immunologique sur le traitement de la thrombose veineuse profonde: la thrombopénie induite par l'héparine à forme retardée. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2013, no. Méd. 10697
URN : urn:nbn:ch:unige-265597
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:26559
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:26559
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
Section de Médecine Clinique Département de Chirurgie
Service de Chirurgie Viscérale et de Transplantation
Thèse préparée sous la direction du Professeur Philippe Morel
" L ’ influence d ’ une r é action immunologique sur le
traitement de la thrombose veineuse profonde: la thrombop é nie induite par l ’ h é parine à forme
retard é e "
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Gilles M arc Daniel HERREN
de
Mühleberg (BE)
Thèse n° 10697
Genève
2013
Herren G, Haller C, Wound Necrosis and Peripheral Microangiopathy due to Delayed- onset Heparin-induced Thrombocytopenia Following Arterial Bypass Surgery, EJVES Extra, 15 Oct 2012, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejvsextra.2012.08.006
Index
Remerciements 5
Abréviations 6
Résumé 7
Introduction 8
Historique 10
Rappel de la thrombopénie induite par l’héparine 13
Epidémiologie 14
Outils diagnostiques 15
Manifestations cliniques 17
Thrombopénie induite par l’héparine à forme retardée 19
Définition et épidémiologie 19
Physiopathologie 19
Manifestations cliniques et complications 20
Diagnostic différentiel et démarches diagnostiques 20
Prise en charge de la TIH 22
Introduction à l’article 25
Article original 27
Discussion 29
Conclusion 30
Bibliographie 31
Remerciements
Je tiens à remercier mon maître de thèse, le Professeur Philippe Morel, qui m’a soutenu dans la rédaction de cette thèse et qui m’a permis d’avancer dans ma formation chirurgicale.
Un grand merci au Dr Claude Haller pour sa patience ainsi que pour sa confiance durant ma formation et tout particulièrement pour m’avoir montré ma voie.
Merci à Jean-Yannis Perentes pour son aide dans la rédaction de l’article original.
Je remercie avant tout mes parents pour leurs encouragements durant mes études et particulièrement durant l’Université et ma formation post-graduée.
Une pensée particulière pour Sarah pour sa patience et sa tolérance face à mon activité professionnelle ainsi que pour son soutien et sa présence.
Abr é viations
CIVD: Coagulation Intravasculaire Disséminée EP: Embolie Pulmonaire
HBPM: Héparine de Bas Poids Moléculaire
HIPA: Heparin-Induced Platelet Activation (activation plaquettaire héparine-induite) HIT: Heparin-Induced Thrombocytopenia
INR: International Normalized Ratio PF4: Platelet factor 4
SRA: Serotonin Release Assay
TIH: Thrombopénie Induite par l’Héparine TVP: Thrombose Veineuse Profonde
UFH: Unfractionated Heparin (héparine non fractionnée)
R é sumé
La thrombopénie induite par l’héparine est relativement fréquente. Les phases diagnostiques et thérapeutiques sont relativement bien définies. Il n’en est pas de même pour la forme retardée de thrombopénie induite par l’héparine. Nous nous sommes centrés sur cet effet secondaire pour démontrer par l’intermédiaire d’un case report, les difficultés diagnostiques et la spécificité de cette forme retardée dont seule la connaissance permet de la déceler pour limiter la morbidité et la mortalité de cette réaction immunologique. En effet, cette dernière est rare dans la forme retardée, et survient le plus souvent chez des patients ambulatoires par le développement d’un évènement thrombotique. L’alternative thérapeutique dans cette forme atypique tout
comme pour une TIH classique, implique une anticoagulation différente des standards actuels du traitement de la thrombose veineuse profonde. L’anticoagulation est donc stricte mais son introduction est délicate de par la morbidité qu’elle peut engendrer.
Introduction
Ce travail de thèse est effectué à la suite de la découverte, après 8 ans de formation chirurgicale, d’une pathologie rare, peu décrite dans la littérature.
En effet, la TIH dans sa forme retardée provoque des événements thrombotiques dans un délai de 5-19 jours après l’arrêt d’un traitement d’héparine. Cette manifestation retardée provoque un retard diagnostic fréquent et implique alors une morbidité majeure.
Il est essentiel de connaître l’évolution post-opératoire normale, afin d’investiguer dans la mesure du raisonnable toute évolution atypique. Il est malheureusement évident que l’on ne peut chercher que ce que l’on connaît. Il est important alors de reconnaître ses limites et de favoriser une approche multidisciplinaire afin d’améliorer la rapidité diagnostic et par conséquent, minimiser la morbidité. En effet la thrombopénie induite par l’héparine dans sa forme retardée, présente une morbidité majeure, de même qu’un taux de mortalité très élevé (20%), même en cas de traitement adéquat (2, 3).
Cette forme rare de TIH, qui provoque des thromboses veineuses, artérielle ou prothétique, implique non seulement une reconnaissance de la pathologie incriminée, mais surtout l’introduction d’une thérapie adéquate, qui ne correspond pas aux traitements standards actuellement en vigueur pour le traitement de la thrombose veineuse profonde établis dans les services d’urgences (4).
L’état prothrombotique provoqué par la TIH (figure ci-dessous) est lié à plusieurs hypothèses : Premièrement l’activation plaquettaire par les complexes anticorps anti- PF4/héparine menant à la formation de procoagulant, des microparticules dérivées des thrombocytes ainsi qu’à la neutralisation de l’héparine. Cela engendre une augmentation de la production de thrombine générant une augmentation du risque de thrombose et de gangrène des membres induite par les antivitamines K.
Deuxièmement, les anticorps TIH, par une stimulation indirecte et mal définie,
provoquent une activation de l’endothélium et des monocytes amenant à une augmentation de l’expression du facteur tissulaire générant ainsi une activation plaquettaire et la formation de microparticules provoquant l’agrégation plaquettaire et de neutrophiles. Ces interactions menant aux événements thrombotiques artériels ou veineux restent peu claires (5).
Historique
La découverte de l’héparine (héparine non fractionnée, simplifiée héparine dans le reste de ce travail) est controversée (6) ; J Mac Lean l’aurait mise en évidence alors qu’il était encore étudiant en médecine (7), mais il s’agit bien d’Howell qui a été reconnu par la communauté biomédicale avant 1940 comme la personne responsable de la découverte de l’héparine (8).
En 1927, les études de Shionoya décrivent l’absence d’effet de l’héparine dans les thromboses induites par les thrombocytes (9-13). L’héparine est utilisée tout abord chez le chien dans la prévention de thromboses veineuses après une agression chimique ou physique de veines. Elle est introduite pour la première fois, le 16 avril 1937 chez l’homme (14).
Les premières réactions à l’héparine sont décrites quelques années après l’utilisation d’héparine chez l’homme (15), alors que la thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est décrite pour la première fois en 1957 par Wiesmann (16). Initialement, la communauté médicale est septique, en l’absence de pathologie similaire relevée chez ses collègues. Roberts et al décrivent des cas similaires, en suspectant par contre une cause embolique d’origine aortique. L’étiologie immune est suspectée peu après (17), on note alors une recrudescence des cas décrits, ainsi que la description de cet effet secondaire qui est mis en évidence chez 12% des patients traités par l’héparine (18).
Une implication immunologique de la TIH sur la base d’examens de laboratoire est proposée par Silver et deux de ses résidents en 1973 (19). Cette hypothèse est confirmée 2 ans plus tard par une agrégation plaquettaire en cas d’association sérum positif et de
plaquettes normales ou d’adjonction d’héparine au plasma riche en plaquettes (20).
Cependant une forme non immune de la TIH est décrite en l’absence de libération de sérotonine ou d’aggrégation plaquettaire par Alving et Bell (21). Ces deux formes de thrombopénie induite par l’héparine ont mené à la classification de la TIH en type 1 et 2
(22), cette dernière fut modifiée 8 ans plus tard à l’inverse. En effet la nouvelle
classification, encore actuelle, considère comme une TIH type 1 la forme précoce non immune et de type 2 la forme tardive immune (23).
Quinze ans plus tôt, soit en 1974, les deux premiers cas de thrombopénie thrombotique sévère associée à une coagulation intravasculaire disséminée sont décrits (24).
Alors que Chong évalue la réaction croisée de la TIH entre l’héparine et les héparines de bas poids moléculaire qui se monte à 18% (25), il met en évidence, en raison de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire en présence d’un anticorps monoclonal contre le récepteur Fc, l’implication du mécanisme d’interaction anticorps et récepteur plaquettaire Fc dans la TIH (26-28). Ce mécanisme d’agrégation plaquettaire dépendant du récepteur Fc est décrit une
année plus tôt dans une réaction immune contre un complexe héparine/anticorps (29).
L’antigène impliqué dans les thrombopénies induites par
l’héparine, le complexe héparine/PF4, est formellement mis en évidence en 1992 (30).
Cette découverte est corrélée aux études de Greinacher qui montre que les complexes covalents héparine/PF4, présents par l’induction de la libération de PF4 en présence d’héparine, de manière dose dépendante, sont les antigènes responsables de la TIH. Une inhibition de l’activation plaquettaire est suggérée par la diminution de la liaison des anticorps de la TIH en présence de concentration élevée d’héparine (31).
Dix ans après la découverte de l’antigène responsable de la thrombopénie induite par l’héparine, il est établi par Li, que le site d’interaction de l’anticorps est le PF4 (32)
La forme retardée de la thrombopénie induite par l’héparine est évoquée la première
fois en 1983, la réaction thrombotique à cependant été mise en évidence lors du traitement d’héparine (33). Le premier cas clinique reconnu de TIH à forme retardée est décrit en 1992, chez un patient ayant présenté une thrombocytopénie et une coagulation intravasculaire disséminée 5 jours après l’interruption du traitement d’héparine. Les tests de laboratoires ont alors confirmé la thrombopénie induite par l’héparine. Un traitement anticoagulant alternatif ainsi que des thrombaphérèses a permis le succès thérapeutique de ce premier cas (34).
Des taux élevés d’anticorps anti-PF4 provoquent in vitro l’agrégation plaquettaire, même en l’absence d’héparine, cette hypothèse permet l’explication de la thrombocytopénie et des thromboses apparaissant après l’arrêt d’un traitement d’héparine, soit la forme retardée de la TIH survenant 5 jours ou plus après l’arrêt de l’héparine (2).
Une révision de la définition de la TIH est effectuée en 2003. En effet la fréquente thrombocytose post-opératoire rend inappropriée la définition utilisée précédemment pour décrire la thrombocytopénie (<150G/l). Une diminution de 50% ou plus du taux de thrombocytes par rapport aux valeurs post-opératoire est alors proposée, avec ou sans le seuil limite de 150G/l, comme sensible pour la détection d’une thrombopénie induite par l’héparine. La fréquence de la TIH est alors doublée par rapport à la définition standard (35).
Rappel de la thrombop é nie induite par l ’h é parine
Il existe deux types de thrombopénie induite par l’héparine : Le type I, apparaît en général à 48h, mais au plus tard moins de 5 jours après l’introduction d’héparine.
L’origine n’est pas très claire, mais aucune réaction immunologique ne provoque cette TIH de type I. La poursuite du traitement d’héparine ne comporte pas de risque, et la normalisation du taux de thrombocytes est la règle.
Le type II est, quant à lui, une réaction immunologique, lors duquel, la thrombopénie (diminution de plus 50% ou <150G/l) débute entre le 5e et le 10e jour du traitement (alors que la thrombopénie réelle survient quelques jours plus tard soit entre le 7 et 14e).
Une survenue plus précoce de la thrombocytopénie, en cas de précédente exposition à l’héparine (dans un délai de 100 jours), peut apparaître dans les heures suivant la première injection. Cette survenue précoce de la thrombocytopénie ne doit pas être assimilée à une réaction de type I, malgré une réaction dans un court délai, étant donné que la persistance des anticorps anti-PF4 est responsable d’une thrombocytopénie rapide (36).
Pour des questions de simplicité, le terme TIH se réfère dans la suite de ce travail à la réaction immunologique de type II.
La forme
retardée de thrombopénie induite par l’héparine survient quant à elle dans un
délai moyen de 9.2 jours (entre 5 et 19 jours) après l’interruption de tout traitement d’un dérivé d’héparine (2, 3).
L’hypothèse physiopathologique étant l’activation plaquettaire en présence de taux très élevés d’anticorps anti-PF4 (36).
Figure 3: Aspects temporel de la TIH. A: TIH typique. B: TIH précoce. C:
Forme retardée de TIH. (Warkentin Ann Thorac Surg 2003;76:638-48)(1)
Epidémiologie
La TIH est la plus importante et la plus fréquente réaction immunitaire médicamenteuse-induite responsable d’une thrombocytopénie (37).
La fréquence de la TIH dépend du type d’héparine utilisée, ainsi que du type de patient.
En effet, les patients chirurgicaux présentent un risque plus important de thrombopénie induite par l’héparine que les patients médicaux (38).
Les chiffres sont variables dans la littérature, mais une thrombopénie (TIH de type I) peut être mise en évidence jusqu’à 50% des cas selon la littérature, sans différence entre l’héparine et une HBPM (1).
On peut définir les patients en fonction de certaines classes de risque de TIH (39):
Rare (<0.1% ): Patients médicaux et obstrétricaux sous HBPM prophylactique.
Risque faible (0.1-1%): Patients médicaux et obstétricaux sous héparine prophylactique, patients post-opératoires sous HBPM
Risque le plus élevé (>1%): Patients post-opératoires de chirurgie orthopédique, cardiaque et vasculaire recevant de l’héparine pour 1-2 semaines.
Selon la littérature, la fréquence varie entre 1 et 5% lors d’un traitement d’héparine alors qu’elle est de 0 à 1% avec les héparines de bas poids moléculaire (37, 40, 41).
Les facteurs de risques ne sont pas connus, mais certaines associations le sont. En effet, il y a une dissociation entre la fréquence de formation d’anticorps et le risque de TIH qui dépend de la population. De plus, les patients produisent des anticorps anti-PF4 plus fréquemment en cas de chirurgie cardiaque en comparaison avec ceux qui bénéficient d’une chirurgie orthopédique, alors que ces patients anti-PF4 « positif » sont plus à risque de développer une TIH s’il sont issus de l’orthopédie que de la cardiochirurgie (42).
Une récidive de TIH en cas de réexposition à l’héparine n’est pas systématique, mais sa fréquence reste supérieure à 90%, même en cas d’anticorps anti-PF4 indétectables avant l’introduction du traitement. La survenue de la TIH peut être rapide, dans les heures après l’introduction d’héparine (30% des cas), mais dans la majorité des cas, elle se manifeste à partir du 4e jour de traitement. Par conséquent , la prévention de cette Thrombocytopénie Induite par l’Héparine n’est pas possible par un bilan biologique avant l’introduction d’un traitement d’héparine (36, 43).
Outils Diagnostiques
L’idée de ce chapitre n’est pas de décrire spécifiquement chaque examen de laboratoire disponible, sa spécificité et sa sensibilité propre, mais de relever les défauts de ces tests et d’alerter les cliniciens sur le risque de surdiagnotic.
La thrombopénie induite par l’héparine est suspectée initialement par le suivi biologique. En effet, le suivi régulier des thrombocytes permet d’établir la suspicion clinique même en l’absence de complications, en cas de thrombopénie survenant entre le 5 et le 10e jour. L’arrêt de l’héparine permet d’affirmer avec une forte probabilité la TIH en cas d’effet rebond du compte de thrombocytes. Cependant, devant cette suspicion de TIH, plusieurs tests diagnostiques existent avec une sensibilité et spécificité qui leur sont propres.
Il existe deux types de tests ; premièrement la détection immunologique des anticorps qui peuvent engendrer l’activation plaquettaire, deuxièmement la détermination de l’agrégation plaquettaire, test fonctionnel de l’activation plaquettaire.
A Genève, le test immunologique effectué est la détection des anticorps anti-PF4. Il permet la détection des anticorps responsable de l’agrégation plaquettaire en présence d’héparine. Ce test possède une sensibilité élevée, mais une faible spécificité ; en effet, la présence d’anticorps anti-PF4 ne signifie pas avec certitude la présence d’une TIH. 50%
des plasmas positifs pour l’anticorps anti-PF4 ne provoquent pas d’agrégation plaquettaire et ne peuvent donc engendrer une TIH (44-46). Ce test permet donc de déceler la présence d’anticorps anti-PF4 mais ne peut les différencier des anticorps
plaquettaires non-activants qui n’induisent pas de TIH. De plus, le résultat du test, positif ou négatif, ne renseigne pas sur la valeur absolue des anticorps qui affine la probabilité post-test, car plus le taux d’anticorps est élevé, plus forte est la probabilité d’une thrombopénie induite par l’héparine (47).
Il existe plusieurs tests permettant d’évaluer l’agrégation plaquettaire (qui sont effectués dans des laboratoires en France et en Allemagne), dont le plus décrit dans la littérature, le « gold standard » ; le 14C-serotonin release assay (SRA) ; développé en 1990 (48), qui possède une meilleure spécificité et sensibilité que la détection des
anticorps pour le diagnostic de TIH. Cependant, en comparant les tests de détection d’anticorps et d’agrégation plaquettaire, une discrépance d’environ 20% est mise en évidence en raison des anticorps plaquettaires non-activants (49). A Genève, en fonction de la probabilité prétest définie par un système de score tel que celui décrit ci-
dessous (Table 1), le test HIPA est effectué en 2e intention en cas de détection des anticorps anti-PF4. Ce test consiste à mesurer l’agrégation plaquettaire en présence d’un plasma riche en thrombocytes ou de thrombocytes lavés d’un donneur sain et du sérum du patient suspecté de TIH. La mesure est effectuée à trois reprises : en l’absence d’héparine, avec une faible dose puis une dose plus élevée d’héparine. Le test est positif en cas d’agrégation en présence uniquement d’une faible dose d’héparine. La sensibilité d’un tel test varie de 40 à 81% (50).
Table 1: Système de score prétest 4 T's (Lo G.K J Thrombo Haemost 4;4;759-65)
En résumé, le diagnostic de thrombopénie induite par l’héparine est une corrélation clinique et biologique qui est estimée par l’utilisation d’un système de score, associé à des tests diagnostics (51-53). L’efficacité diagnostique dépend largement des méthodes de laboratoire utilisées (54).
Manifestations cliniques
Au vu de la physiopathologie, les manifestations de la TIH sont la thrombocytopénie avec le risque hémorragique qui y est lié ainsi que les complications thrombotiques. La thrombocytopénie peut être isolée et dans la majorité des cas asymptomatiques et sans effet, hormis en cas de traitement antiagrégant. Au contraire la suspicion de TIH, implique une démarche diagnostique et thérapeutique en raison des complications thrombotiques qu’elle provoque.
Néanmoins, il faut relever que la moitié des patients thrombopéniques ont un risque de plus de 50% à 30 jours de développer une complication thrombotique (55, 56). Cette considération a conduit à la modification du traitement de la TIH.
La morbidité et la mortalité de la TIH lors du développement de complications thrombotiques ont fortement diminuées. Elles étaient respectivement d’environ 61% et 30% alors qu’actuellement les pourcentages sont d’environ 20%, respectivement 10%
en cas de reconnaissance précoce (57-59).
Les complications thrombotiques vasculaires périphériques:
La thrombose est la complication classique dont la fréquence varie en fonction des études ainsi que les critères similaires à la fréquence de la TIH elle-même. Environ la
moitié des patients sont diagnostiqués après l’apparition d’un événement thrombotique.
La TVP est la pathologie la plus fréquemment rencontrée, avec un rapport de thrombose veineuse versus artérielle de 4 pour 1 (55). Dans une étude prospective en double aveugle comparant l’héparine non fractionné aux HBPM après une chirurgie orthopédique, le risque de développer une TVP est de 17% dans la population contrôle
alors le taux de thrombose atteint presque 90% chez les patients ayant développé une TIH (40). En règle générale, la TVP survient chez 50% des patients développant une TIH et 25% d’entre eux présentent une EP. Le risque de thrombose est cependant estimé entre 38-76% (60)
La thrombose artérielle est plus fréquente en cas de traitement d’héparine pour des pathologies cardiovasculaire (37, 61).
Les complications neurologiques :
La fréquence est incertaine, l’atteinte neurologique touche une petite proportion des patients atteints de thrombopénie induite par l’héparine. La thrombose veineuse ou l’AVC ischémique en sont les principales manifestations.
Les complications systémiques :
La CIVD est le résultat physiologique de la stimulation exagérée du système de coagulation. Elle est rare en cas de TIH, mais décrite en 1992 (34). De manière simplifiée, on peut dire que la CIVD provoque des emboles dans la circulation sanguine qui provoquent des ischémies multiorganes ainsi que des hémorragies digestives, de l’arbre trachéo-bronchique ainsi que des sites chirurgicaux (62).
Thrombop é nie induite par l’ h é parine à forme retard é e
Définition et épidémiologie
Les statistiques sont inexistantes en raison de la rareté de cet effet secondaire. En effet, cette pathologie est décrite dans 15 articles à ce jour, dont le premier cas décrit en 1983 (probablement une TIH classique en raison du traitement d’héparine). Il existe à ce jour
moins de 40 cas décrits dans la littérature. La forme retardée de thrombopénie induite par l’héparine apparaît au plus tôt 5 jours, en moyenne au 9e jour et peut se manifester jusqu’à 3 semaines après l’arrêt d’un traitement d’héparine. Comme la TIH classique, cette forme rare, bien que de plus en plus décrite, ne peut se traiter par l’interruption seule de la thérapie d’héparine, d’une part parce que celle-ci est déjà suspendue, et d’autre part parce que la réaction thrombotique et thrombopénique est indépendante de l’héparine. Il est nécessaire d’introduire un traitement anticoagulant alternatif (2, 3).
Tout comme dans la TIH, l’héparine est plus fréquemment impliquée dans la forme retardée que les HBPM.
Physiopathologie
Le mécanisme retardé engendrant cette réaction immune thrombocytopénique et thrombotique n’est pas formellement identifié. L’hypothèse initiale prend son origine de l’agrégation plaquettaire in vitro, qui survient en l’absence d’héparine si les taux d’anticorps anti-PF4 son très élevés, suggérant une réaction in vivo similaire (36). Plus récemment, l’activation plaquettaire héparine-indépendante est décrite (47), sans pour autant mettre en évidence d’anticorps spécifiques. Une deuxième caractéristique de cette forme retardée est liée à la durée du traitement d’un dérivé d’héparine, car un traitement même d’un jour peut engendrer cette réaction immunologique (2, 3).
Manifestations cliniques et complications
Elles sont similaires dans la forme classique et dans la forme retardée, dans cette dernière, la thrombose est systématique. En effet, étant donné l’activation plaquettaire par des anticorps héparine-indépendant, la thrombose est la règle, avec certaines différences quant aux manifestations cliniques dans la fréquence des événements ainsi que dans leur localisation. Alors que la TVP est presque systématique, la thrombose artérielle, de même que la CIVD sont beaucoup plus fréquente en cas de forme retardée (47). Les événements exceptionnels décrits sont l’arrêt cardiaque peu après l’injection
d’héparine (deux cas décrits). A noter que l’introduction d’héparine pour initier le traitement de l’événement thrombotique est effectuée dans plus de 75% des cas de TIH retardée, aggravant ainsi la situation initiale avec une mortalité d’autant plus élevée (2, 3).
Diagnostic diff é rentiel et d é marches diagnostiques
Les causes de thrombopénies sont multiples ; De manière simplifiée, une thrombopénie peut provenir d’un défaut de production, d’une destruction ou d’une consommation des plaquettes.
En voici la liste non exhaustive : Consommation plaquettaire :
Splénomégalie provoquant une séquestration plaquettaire, Myélofibrose primaire (accompagnée de métaplasie myéloïde)
Destruction plaquettaire :
Purpura Thrombocytopénique idiopathique, Purpura Thrombotique Thrombocytopénique, Thrombopénies médicamenteuses (rifampicine, ranitidine, quinine ; provoquant une diathèse hémorragique contrairement à la TIH), Coagulation intravasculaire disséminée.
Diminution de production :
Leucémie, Thrombocytopénie essentielle, Agents de chimiothérapie myélosuppresseurs, Alcool.
Par ailleurs, le syndrome des anticorps antiphospholipides primaire ou secondaire fait partie du diagnostic différentiel, d’une part en raison d’un état hypercoagulable associé à une thrombopénie et d’autre part parce qu’il provoque une augmentation des
anticorps anti-PF4 pouvant évoquer une TIH. Ce syndrome est engendré comme son nom l’indique par des anticorps anti-phospholipides (anti-cardiolipine, anti-beta2GPI et le lupus anticoagulant).
Dans notre cas, la stratégie s’est faite à l’inverse, en raison des symptômes atypiques et de la méconnaissance de cette thrombopénie induite par l’héparine à forme retardée.
Nous avons tout d’abord exclu les pathologies auto-immunes y compris le syndrome antiphospholipides, parallèlement des frottis sanguins ont été effectués en l’absence de pathologie visualisée, hormis la thrombocytopénie. Dans ce cadre, en l’absence d’introduction d’une nouvelle thérapie médicamenteuse, un test immunologique à la recherche des anti-PF4 est fortement positifs, évoquant alors une TIH retardée.
L’hypothèse de la poursuite méconnue d’un traitement d’héparine a été évoquée lors de la suspicion de TIH retardée, mais après vérification le patient n’a reçu aucun traitement d’héparine ou de ses dérivés par la suite de manière certaine confirmant alors une forme retardée de TIH.
Prise en charge de la TIH
L’objectif principal est un diagnostic précoce, qui permet de diminuer les manifestations thrombotiques dans la forme classique et d’en limiter les conséquences dans la forme retardée. Il convient ensuite de suspendre tout traitement de dérivés d’héparine en cas de forme classique de TIH, puis, quelle que soit la forme de thrombopénie induite par l’héparine de mettre en route un traitement anticoagulant alternatif. Il existe en effet, un syndrome acquis d’hypercoagulabilité multifactoriel, par la génération de thrombine, en plus de l’activation plaquettaire, expliquant le taux important de thrombose de cette réaction immune (63). La morbidité et la mortalité induite par la TIH ont été réduites drastiquement, grâce tout d’abord à l’interruption du traitement d’héparine et de ces dérivés puis par l’introduction d’une anticoagulation alternative (57).
La difficulté est principalement diagnostique, non pas pour la TIH classique qui est bien codifiée avec le suivi des thrombocytes, mais pour la TIH retardée. En effet, le traitement classique d’une thrombose veineuse profonde reste l’anticoagulation thérapeutique par de l’héparine, une HBPM ou le fondaparinux (64). La forme retardée se manifestant à distance de l’arrêt de l’héparine, la plupart du temps chez des patients ambulatoires, il convient donc d’y penser en cas d’événement thrombotique chez un patient récemment hospitalisé afin d’éviter l’introduction d’un traitement d’héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire aggravant la situation.
La durée du traitement n’est pas définie formellement, elle doit être poursuivie au minimum 4 semaines pour une TIH isolée, en raison du risque élevé de TVP qui persiste jusqu’à 4 semaines.
Il existe trois classes d’anticoagulant :
Les inhibiteurs indirects de la thrombine :
HNF, HBPM, Fondaparinux (Arixtra®), Danaparoïde (Orgaran®)
Les inhibiteurs directs de la thrombine : Argatroban (Argatra®) et Bivalirudin (Angiox®)
Les anti-vitamines K : Sintrom® et Marcoumar®
Chaque substance possède des avantages et des inconvénients dans le traitement de la TIH. Je vais développer ici les éléments permettant un choix adapté en fonction du patient.
Fondaparinux : il est décrit comme un traitement efficace pour le traitement de la TIH en 2011, mais il ne fait plus partie des recommandations en 2012 (65). En effet, en 2007 (66), est décrit le premier cas de réaction croisée du fondaparinux avec les
anticorps de la TIH, l’association entre la TIH et le fondaparinux est décrit dans une dizaine de cas. (67-75). L’absence d’antagoniste le rend inconfortable d’utilisation ; en particulier chez les patients insuffisants rénaux sévères en raison de son élimination rénale, en cas de risque hémorragique, et d’une demi-vie longue de 13-21h. Il s’agit du traitement prophylactique actuel dans les services médicaux des Hôpitaux Universitaires de Genève, alors que l’indication initiale était uniquement pour les patients orthopédiques. Il est utilisé en première intention dans le traitement initial de la TVP excepté pour les femmes enceintes. (4)
Danaparoïde : Il fait partie des recommandation dans le traitement de la TIH (2C) malgré le fait qu’il ne soit plus validé dans cette indication aux Etats-Unis (56, 60, 65, 76). Bien qu’une réaction croisée avec les anticorps TIH soit présente in vitro, aucun cas
n’est pour l’instant décrit. L’élimination est principalement rénale, avec une demi-vie légèrement plus longue que l’Arixtra®. Comme pour ce dernier, il n’y a pas d’antagoniste disponible, l’utilisation est donc aussi délicate chez les insuffisants rénaux ainsi qu’en présence d’un risque hémorragique. Comme pour le fondaparinux, le suivi de l’activité plasmatique se fait par l’anti-Xa.
Lépirudine : A été retirée de marché en 2011, mais pas pour des raisons de sécurité pour les patients.
Argatroban : Son avantage réside d’une part dans son élimination hépatique et d’autre part par l’absence de cas de cross-réactivité décrits. Il est reconnu dans le traitement de la prophylaxie ou le traitement dans la thrombose en cas, ou de risque, de TIH par la Food and Drug Administration (FDA). En Suisse, il n’existe aucune indication à son utilisation selon Swissmedic, mais celui-ci peut être utlisé dans le traitement de la TIH (77).
Bivalirudin : Cet inhibiteur direct de la thrombine n’admet pas de traitement antidote, mais la demi-vie est courte. L’insuffisance rénale sévère est une contre- indication à son utilisation. Il est reconnu par Swissmedic dans la prophylaxie thrombotique en cas de syndrome coronarien aigu nécessitant une coronarographie interventionnelle. Son utilisation est plutôt recommandée en cas de TIH dans le cadre d’une chirurgie cardiaque.
Les anti-vitamines K : Ils ne font pas partie du traitement en première intention. Ils sont utilisés pour l’anticoagulation à long terme. La période de transition entre les inhibiteurs directs ou indirects de la thrombine et les AVK est délicate. En raison de l’effet pro-coagulant de la TIH et des AVK, plusieurs cas de gangrènes veineuses des membres inférieurs ont été relevés lors de l’introduction d’AVK ou lors du diagnostic de TIH en présence d’une anticoagulation par des AVK malgré des INR supra thérapeutiques (78-80). Il est même proposé d’antagoniser l’effet du Sintrom® ou du Marcoumar® si celui-ci à déjà été introduit lors du diagnostic de TIH pour éviter un sous dosage des inhibiteurs de la thrombine. La thérapie par les AVK ne doit pas être débutée avant une normalisation du compte plaquettaire et au plus tôt après 5 jours d’anticoagulation thérapeutique par de l’Arixtra® ou d’Orgaran®.
Introduction à l ’ article
Cet article illustre le cas d’un patient de 54 ans, connu pour un diabète non insulino- requérant, une hypertension artérielle traitée ainsi qu’un tabagisme actif qui présente une artériopathie chronique des membres inférieurs sous la forme d’une claudication intermittente à moins de 200m (stade IIB selon Fontaine). Le bilan angiologique mesure des pléthysmographies à 35mmHg à droite et 50mmHg à gauche, en présence d’une longue occlusion à droite et une courte sténose à gauche de l’artère fémorale superficielle. Dans ce cadre, une chirurgie de pontage fémoro-poplité sus-géniculé par une veine saphène inversée à droite associée à une angioplastie par « cross-over » et implantation d’un stent controlatéral sont effectués. Un bolus d’héparine de 3500Ui est donné au clampage vasculaire, puis une perfusion continue d’héparine 10'000Ui/24h est introduite pour 3 jours avant un relais par une HBPM pour les 4 derniers jours de l’hospitalisation. Les suites sont alors marquées par une évolution atypique d’emblée.
Une nécrose des cicatrices est constatée en présence d’un livedo et de douleurs de repos des membres inférieurs à 3 semaines de l’intervention. Le bilan angiologique effectué alors démontre la perméabilité du pontage ainsi que du stent, les valeurs de pléthsmographies sont comparables à celle effectuée en post-opératoire. Des avis spécialisés immunologique et hématologique sont alors demandés et ne relèvent aucune particularité, en effet, malgé un large bilan effectué: facteurs anti-nucléaires, anticorps anti-phospholipides, facteur du complément, recherche d’une coagulopathie et immunoélectrophorèse, la seule anomalie démontrée est une hypoprotéinémie chez ce patient alors dénutri. En raison d’un profil plaquettaire biphasique une forme
Figure 4 : Profil plaquettaire post-opératoire. (Thrombocytes en G/l, en fonction des jours). Présence d’un profil biphasique initial puis une thrombocytopénie aggravée jusqu’à l’introduction du traitement de Fondaparinux au 23e jour.
retardée de thrombopénie induite par l’héparine est alors suspectée avec des anticorps anti-PF4 élevés. Malgré l’introduction d’un traitement de fondaparinux à dose prophylactique l’évolution est lentement défavorable avec une nécrose des orteils nécessitant une amputation transmétatarsienne à droite. Malgré une nouvelle imagerie à 7 mois de la chirurgie initiale qui démontre des axes vasculaires perméables (figure ci dessous), une amputation similaire doit être effectuée à gauche.
Des nécroses des moignons nécessitent des amputations de plus en plus proximales.
L’introduction de doses thérapeutiques de fondaparinux provoque à répétition des hémorragies sur les
moignons
nécessitant alors la poursuite de doses non optimales.
La morbidité induite par un diagnostic tardif de
cette forme
retardée de TIH est donc majeure chez ce patient amputé des deux jambes alors que la perméabilité d’un pontage veineux chez un claudicant est de plus de 60%
à 5 ans (81).
Discussion
La thrombopénie induite par l’héparine est bien connue par les cliniciens, les patients à risques sont identifiés dans le cadre d’un suivi bien établi. Dans la forme retardée, seule la connaissance de cet effet secondaire permet de mettre en cause cette réaction immunologique lors d’un événement thrombotique afin d’effectuer un diagnostic précoce, même si les classes à risques sont similaires à la forme classique. La difficulté diagnostic engendre une morbidité majeure, en particulier dans une forme atypique de TIH retardée comme l’illustre ce case report. Le diagnostic repose dans tous les cas sur une suspicion clinique en cas de thrombocytopénie associée à un événement thrombotique, puis évaluée par des tests de laboratoires dont l’interprétation doit être basée en fonction de la probabilité clinique et de la valeur des examens complémentaires. Le traitement a une importance particulière, en raison de la nécessité d’un traitement alternatif à celui que l’on utilise dans le traitement des événements thrombotiques isolés. En effet, le traitement de choix de la thrombose veineuse profonde chez le patient ambulatoire par le fondaparinux (ou un dérivé d’héparine en cas d’insuffisance rénale) associé à une anticoagulation orale (4) ne correspond pas au traitement adéquat en cas de suspicion, ou de diagnostic, de TIH. D’une part parce que le fondaparinux provoque une réaction croisée de plus en plus fréquemment décrite dans la littérature et d’autre part parce que dans la TIH classique ou retardée, l’introduction d’un traitement d’AVK doit être strict, progressif et doit se faire uniquement après récupération de la thrombopénie pour éviter une gangrène veineuse des membres inférieurs.
Comme l’illustre bien cet article, la recherche de complications chirurgicales précoce ou tardive a été effectuée par des bilans angiologiques et des angio-CT, cependant la complication n’ayant pas de lien avec la chirurgie elle-même, seule la consultation multidisciplinaire a permis d’envisager ce diagnostic, en dernier recours. En plus de démontrer la difficulté diagnostique et la morbidité qui y est liée, ce case report relève l’évolution constante et rapide des thérapeutiques.
Conclusion
La forme retardée de la TIH est une condition rare, dont le diagnostic peu connu est difficile à poser. L’hypothèse physiopathologique est similaire à la forme classique de TIH avec un traitement identique, bien que délicat. L’évolution en cas de méconnaissance diagnostique est dramatique. Ce case report permet de relever la difficulté diagnostique ainsi que la nécessité d’effectuer des investigations et des consultations multidisciplinaire en cas d’évolution sortant de la norme afin de limiter la morbidité qui est majeure en cas de retard diagnostic. Le traitement de choix de la TVP isolée ne correspond pas au traitement d’un événement thrombotique en cas de TIH retardée (ou dans sa forme classique), d’ou l’importance de la connaissance et de la reconnaissance de cet effet secondaire dans les centres d’urgences. Malgré un traitement adéquat, la morbidité et la mortalité sont majeures.
Bibliographie
1. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery. The Annals of thoracic surgery. 2003;76(6):2121-31. Epub 2003/12/12.
2. Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Annals of internal medicine. 2001;135(7):502-6. Epub 2001/10/02.
3. Rice L, Attisha WK, Drexler A, Francis JL. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia. Annals of internal medicine. 2002;136(3):210-5. Epub 2002/02/06.
4. Iliescu I, Righini M. Thrombose veineuse. Hôpitaux Universitaires de Genève, Département de médecine communautaire de prermier recours et des urgences, Service de médecine de premier recours. 2010;3e mise à jour:1-11.
5. MD JMS. Heparin-Induced Thrombocytopenia: Diagnosis and Treatment. Am Coll of Chest Physicians [Internet]. 2008.
6. Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin. British journal of haematology. 2008;141(6):757-63. Epub 2008/03/22.
7. Lean JM. The discovery of heparin. The American journal of physiology.
1916;41(250).
8. Howell W, Holt E. Studies on heparin. The American journal of physiology.
1918;47:328.
9. Rowntree LG, Shionoya T. Studies in Experimental Extracorporeal Thrombosis : I.
A Method for the Direct Observation of Extracorporeal Thrombus Formation. The Journal of experimental medicine. 1927;46(1):7-12. Epub 1927/06/30.
10. Shionoya T. Studies in Experimental Extracorporeal Thrombosis : V. Influence of Certain Chemical Substances on Extracorporeal Thrombosis with Special Reference to the Efficacy of a Combination of Heparin and Magnesium Sulfate. The Journal of experimental medicine. 1927;46(6):963-77. Epub 1927/11/30.
11. Shionoya T. Studies in Experimental Extracorporeal Thrombosis : Iv. Effects of Certain Physical and Mechanical Factors on Extracorporeal Thrombosis with and without the Use of Anticoagulants. The Journal of experimental medicine.
1927;46(6):957-61. Epub 1927/11/30.
12. Shionoya T. Studies in Experimental Extracorporeal Thrombosis : Iii. Effects of Certain Anticoagulants (Heparin and Hirudin) on Extracorporeal Thrombosis and on the Mechanism of Thrombus Formation. The Journal of experimental medicine.
1927;46(1):19-26. Epub 1927/06/30.
13. Shionoya T. Studies in Experimental Extracorporeal Thrombosis : Ii. Thrombus Formation in Normal Blood in the Extracorporeal Vascular Loop. The Journal of experimental medicine. 1927;46(1):13-7. Epub 1927/06/30.
14. Murray DWG, Jaques LB, Perrett TS, Best CH. Heparin and the thrombosis of veins following injury. Surgery. 1937;2:163–87.
15. Gotz A. Severe spontaneous hypersensitivity to heparin. Annals of internal medicine. 1951;35(4):919-22. Epub 1951/10/01.
16. Weismann RE, Tobin RW. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy. AMA archives of surgery. 1958;76(2):219-25; discussion 25-7. Epub 1958/02/01.
17. Roberts B, Rosato FE, Rosato EF. Heparin--a Cause of Arterial Emboli? Surgery.
1964;55:803-8. Epub 1964/06/01.
18. Barker CF, Rosato FE, Roberts B. Peripheral arterial embolism. Surgery, gynecology & obstetrics. 1966;123(1):22-6. Epub 1966/07/01.
19. Rhodes GR, Dixon RH, Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations. Surgery, gynecology & obstetrics.
1973;136(3):409-16. Epub 1973/03/01.
20. Fratantoni JC, Pollet R, Gralnick HR. Heparin-induced thrombocytopenia:
confirmation of diagnosis with in vitro methods. Blood. 1975;45(3):395-401. Epub 1975/03/01.
21. Alving BM, Shulman NR, Bell WR, Evatt BL, Tack KM. In vitro studies of heparin- associated thrombocytopenia. Thrombosis research. 1977;11(6):827-34. Epub 1977/12/01.
22. Chong BH, Grace CS, Rozenberg MC. Heparin-induced thrombocytopenia: effect of heparin platelet antibody on platelets. British journal of haematology. 1981;49(4):531- 40. Epub 1981/12/01.
23. Chong BH, Berndt MC. Heparin-induced thrombocytopenia. Blut. 1989;58(2):53-7.
Epub 1989/02/01.
24. Klein HG, Bell WR. Disseminated intravascular coagulation during heparin therapy. Annals of internal medicine. 1974;80(4):477-81. Epub 1974/04/01.
25. Chong BH, Ismail F, Cade J, Gallus AS, Gordon S, Chesterman CN. Heparin-induced thrombocytopenia: studies with a new low molecular weight heparinoid, Org 10172.
Blood. 1989;73(6):1592-6. Epub 1989/05/01.
26. Chong BH, Castaldi PA, Berndt MC. Heparin-induced thrombocytopenia: effects of rabbit IgG, and its Fab and FC fragments on antibody-heparin-platelet interaction.
Thrombosis research. 1989;55(2):291-5. Epub 1989/07/15.
27. Chong BH, Fawaz I, Chesterman CN, Berndt MC. Heparin-induced thrombocytopenia: mechanism of interaction of the heparin-dependent antibody with platelets. British journal of haematology. 1989;73(2):235-40. Epub 1989/10/01.
28. Chong BH, Ismail F. The mechanism of heparin-induced platelet aggregation.
European journal of haematology. 1989;43(3):245-51. Epub 1989/09/01.
29. Kelton JG, Sheridan D, Santos A, Smith J, Steeves K, Smith C, et al. Heparin- induced thrombocytopenia: laboratory studies. Blood. 1988;72(3):925-30. Epub 1988/09/01.
30. Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, Vissoc AM, Fressinaud E, Wolf M, et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced
thrombocytopenia. Thrombosis and haemostasis. 1992;68(1):95-6. Epub 1992/07/06.
31. Greinacher A, Potzsch B, Amiral J, Dummel V, Eichner A, Mueller-Eckhardt C.
Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thrombosis and haemostasis. 1994;71(2):247-51. Epub 1994/02/01.
32. Li ZQ, Liu W, Park KS, Sachais BS, Arepally GM, Cines DB, et al. Defining a second epitope for heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis antibodies using KKO, a murine HIT-like monoclonal antibody. Blood. 2002;99(4):1230-6. Epub 2002/02/07.
33. Van der Weyden MB, Hunt H, McGrath K, Fawcett T, Fitzmaurice A, Sawers RJ, et al. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia. A potentially malignant syndrome. The Medical journal of Australia. 1983;2(3):132-5. Epub 1983/08/06.
34. Tahata T, Miki S, Kusuhara K, Ueda Y, Okita Y, Matsuo S. [Delayed onset of heparin induced thrombocytopenia--a case report]. [Zasshi] [Journal] Nihon Kyobu Geka Gakkai. 1992;40(3):456-8. Epub 1992/03/01.
35. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. An improved definition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients. Archives of internal medicine. 2003;163(20):2518-24. Epub 2003/11/12.
36. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia.
The New England journal of medicine. 2001;344(17):1286-92. Epub 2001/04/26.
37. Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: an update. Thrombosis journal.
2005;3:14. Epub 2005/10/06.
38. Warkentin TE. HIT paradigms and paradoxes. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2011;9 Suppl 1:105-17. Epub 2011/08/04.
39. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):311S-37S. Epub 2004/09/24.
40. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al.
Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. The New England journal of medicine.
1995;332(20):1330-5. Epub 1995/05/18.
41. Girolami B, Prandoni P, Stefani PM, Tanduo C, Sabbion P, Eichler P, et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood.
2003;101(8):2955-9. Epub 2002/12/14.
42. Warkentin TE, Sheppard JA, Horsewood P, Simpson PJ, Moore JC, Kelton JG.
Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia.
Blood. 2000;96(5):1703-8. Epub 2000/08/29.
43. Newall F, Ignjatovic V, Monagle P. Temporal aspects of anti-heparin-PF4 antibodies in heparin-induced thrombocytopenia. The Annals of thoracic surgery.
2006;81(5):1944; author reply -5. Epub 2006/04/25.
44. Lo GK, Sigouin CS, Warkentin TE. What is the potential for overdiagnosis of heparin-induced thrombocytopenia? American journal of hematology.
2007;82(12):1037-43. Epub 2007/08/28.
45. Warkentin TE, Sheppard JI, Moore JC, Sigouin CS, Kelton JG. Quantitative interpretation of optical density measurements using PF4-dependent enzyme- immunoassays. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2008;6(8):1304-12. Epub 2008/05/21.
46. Warkentin TE. Optical densities reduce odds of heparin-induced thrombocytopenia over-diagnosis. The American journal of medicine. 2012;125(1):3-4.
Epub 2011/12/27.
47. Warkentin TE. HITlights: a career perspective on heparin-induced thrombocytopenia. American journal of hematology. 2012;87 Suppl 1:S92-9. Epub 2012/03/01.
48. Muller S, Nigam S. Development of a sensitive and specific 14C-serotonin release assay for platelet-activating factor (PAF) in human neutrophils. Journal of lipid mediators. 1990;2(6):329-41. Epub 1990/11/01.
49. Arepally G, Reynolds C, Tomaski A, Amiral J, Jawad A, Poncz M, et al. Comparison of PF4/heparin ELISA assay with the 14C-serotonin release assay in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. American journal of clinical pathology.
1995;104(6):648-54. Epub 1995/12/01.
50. Greinacher A, Michels I, Kiefel V, Mueller-Eckhardt C. A rapid and sensitive test for diagnosing heparin-associated thrombocytopenia. Thrombosis and haemostasis.
1991;66(6):734-6. Epub 1991/12/02.
51. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2006;4(4):759-65.
Epub 2006/04/26.
52. Pouplard C, Gueret P, Fouassier M, Ternisien C, Trossaert M, Regina S, et al.
Prospective evaluation of the '4Ts' score and particle gel immunoassay specific to heparin/PF4 for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2007;5(7):1373-9. Epub 2007/03/17.
53. Bryant A, Low J, Austin S, Joseph JE. Timely diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia in a frequent request, low incidence single centre using clinical 4T's score and particle gel immunoassay. British journal of haematology.
2008;143(5):721-6. Epub 2008/11/28.
54. Tardy B, Presles E, Akrour M, de Maistre E, Lecompte T, Tardy-Poncet B. Experts' opinion or the serotonin release assay as a gold standard for the diagnosis of heparin- induced thrombocytopenia (HIT)? Journal of thrombosis and haemostasis : JTH.
2011;9(8):1667-9. Epub 2011/06/08.
55. Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia.
The American journal of medicine. 1996;101(5):502-7. Epub 1996/11/01.
56. Linkins LA, Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: real-world issues.
Seminars in thrombosis and hemostasis. 2011;37(6):653-63. Epub 2011/11/22.
57. Almeida JI, Coats R, Liem TK, Silver D. Reduced morbidity and mortality rates of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome. Journal of vascular surgery : official publication, the Society for Vascular Surgery [and] International Society for Cardiovascular Surgery, North American Chapter. 1998;27(2):309-14; discussion 15-6.
Epub 1998/03/24.
58. Baglin TP. Heparin induced thrombocytopenia thrombosis (HIT/T) syndrome:
diagnosis and treatment. Journal of clinical pathology. 2001;54(4):272-4. Epub 2001/04/18.
59. Cooney MF. Heparin-induced thrombocytopenia: advances in diagnosis and treatment. Critical care nurse. 2006;26(6):30-6; quiz 7. Epub 2006/11/25.
60. Hirsh J, Heddle N, Kelton JG. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a critical review. Archives of internal medicine. 2004;164(4):361-9. Epub 2004/02/26.
61. Boshkov LK, Warkentin TE, Hayward CP, Andrew M, Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. British journal of haematology. 1993;84(2):322-8. Epub 1993/06/01.
62. Kitchens CS. Thrombocytopenia and thrombosis in disseminated intravascular coagulation (DIC). Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2009:240-6. Epub 2009/12/17.
63. Warkentin TE. Platelet count monitoring and laboratory testing for heparin- induced thrombocytopenia. Archives of pathology & laboratory medicine.
2002;126(11):1415-23. Epub 2002/11/08.
64. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ.
Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):454S-545S. Epub 2008/07/24.
65. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, et al.
Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e495S-530S. Epub 2012/02/15.
66. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. The New England journal of medicine.
2007;356(25):2653-5; discussion -5. Epub 2007/06/22.
67. Wester JP, Leyte A, Oudemans-van Straaten HM, Bosman RJ, van der Spoel JI, Haak EA, et al. Low-dose fondaparinux in suspected heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill. The Netherlands journal of medicine. 2007;65(3):101-8. Epub 2007/03/28.
68. Alsaleh KA, Al-Nasser SM, Bates SM, Patel A, Warkentin TE, Arnold DM. Delayed- onset HIT caused by low-molecular-weight heparin manifesting during fondaparinux prophylaxis. American journal of hematology. 2008;83(11):876-8. Epub 2008/09/23.
69. Elalamy I, Tribout B. Can heparin-induced thrombocytopenia be associated with fondaparinux use? A rebuttal. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH.
2008;6(7):1242-3; author reply 3-6. Epub 2009/03/31.
70. Rota E, Bazzan M, Fantino G. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Thrombosis and haemostasis. 2008;99(4):779-81. Epub 2008/04/09.
71. Maurer SH, Wilimas JA, Wang WC, Reiss UM. Heparin induced thrombocytopenia and re-thrombosis associated with warfarin and fondaparinux in a child. Pediatric blood
& cancer. 2009;53(3):468-71. Epub 2009/05/06.
72. Chong BH, Chong JJ. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. Clinical advances in hematology & oncology : H&O. 2010;8(1):63-5. Epub 2010/03/31.
73. Ratuapli SK, Bobba B, Zafar H. Heparin-induced thrombocytopenia in a patient treated with fondaparinux. Clinical advances in hematology & oncology : H&O.
2010;8(1):61-5. Epub 2010/03/31.
74. Salem M, Elrefai S, Shrit MA, Warkentin TE. Fondaparinux thromboprophylaxis- associated heparin-induced thrombocytopenia syndrome complicated by arterial thrombotic stroke. Thrombosis and haemostasis. 2010;104(5):1071-2. Epub 2010/09/02.
75. Burch M, Cooper B. Fondaparinux-associated heparin-induced thrombocytopenia.
Proc (Bayl Univ Med Cent). 2012;25(1):13-5. Epub 2012/01/26.
76. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. 4th ed. New York: Informa Healthcare; 2007. xx, 559 p. p.
77. Prof. Dr. L.A. Alberio PDAA-S, PD Dr. L.M. Asmis, Dr. F. Boehlen, Prof. Dr. W.
Korte, Dr. J.D. Studt, Prof. Dr. D.A. Tsakiris (Chairman), Prof. Dr. W.A. Wuillemin (Secretary). Anticoagulants for Treatment of Heparin--Induced Thrombocytopenia (HIT). 2012.
78. Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Annals of internal medicine. 1997;127(9):804-12. Epub 1998/02/12.
79. Smythe MA, Warkentin TE, Stephens JL, Zakalik D, Mattson JC. Venous limb gangrene during overlapping therapy with warfarin and a direct thrombin inhibitor for
immune heparin-induced thrombocytopenia. American journal of hematology.
2002;71(1):50-2. Epub 2002/09/11.
80. Srinivasan AF, Rice L, Bartholomew JR, Rangaswamy C, La Perna L, Thompson JE, et al. Warfarin-induced skin necrosis and venous limb gangrene in the setting of heparin-induced thrombocytopenia. Archives of internal medicine. 2004;164(1):66-70.
Epub 2004/01/14.
81. Adam DJ, Beard JD, Cleveland T, Bell J, Bradbury AW, Forbes JF, et al. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg (BASIL): multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9501):1925-34. Epub 2005/12/06.
