Nouveautés en transplantation hépatique
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econgrès de l’American Association for the Study of Liver Disease Boston, du 11 au 15 novembre 2016
F. Saliba*, S. Tripon**
* Centre hépato-biliaire, hôpital Paul Brousse (AP-HP), Villejuif ; université Paris Sud, UMR-S 785, Villejuif ; INSERM, unité 785, Villejuif.
** AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière, Service d’hépatologie et de transplantation, Paris.
L
a 66e édition du congrès de l’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), s’est dérou- lée dans la ville de Boston. Certains changements dans le programme n’ont pas été trop appréciés, comme le déroulement de sessions parallèles concomitam- ment aux séances plénières, la dispersion des com- munications sur la transplantation et la disparition du programme du congrès dans le livre des abstracts.Plus de 2 100 abstracts acceptés avec une dominance dans les communications orales des études sur les nou- velles molécules antivirales C et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Nous résumons ci-dessous quelques communications autour de la transplantation hépatique qui nous ont paru soit innovantes soit au moins intéres- santes des points de vue clinique et thérapeutique.
Études préalables à la transplantation − Sélection des candidats et indications
Pour une meilleure définition
de la sarcopénie chez le cirrhotique en attente de transplantation (1)
(Carey E et al., États-Unis, abstr. 1, actualisé)
Il s’agit d’une étude du groupe américain FLEXIT (Fitness, Life Enhancement and EXercise in Transplant) qui avait pour objectif de déterminer le seuil de l’indice du muscle squelettique (IMS) prédictif de mortalité des patients sur la liste d’attente. L’IMS est calculé en divisant la surface musculaire abdominale en regard de L3 (cm2) par la taille (m2). La surface calculée prend en compte les muscles psoas, les muscles paravertébraux et la musculature abdomi- nale (figure 1). Près de 396 patients cirrhotiques de 5 centres de transplantation récemment inscrits sur liste d’attente de transplantation en 2012 et ayant eu un scanner abdominal dans les 3 mois qui ont suivi l’inscription ont été étudiés. Les principales caractéristiques des patients répartis selon le sexe figurent dans le tableau I. Au total, 112 patients (28 %) sont décédés ou sortis de liste pendant la période de l’étude et 199 patients (50 %) ont été transplantés.
L’IMS médian était significativement plus bas chez les patients décédés ou délistés (45,6 versus 48,5 ; p < 0,001). En analyse multivariée, l’IMS était un facteur indépendant associé à la mortalité sur liste d’attente (p < 0,001). Les seuils significatifs des IMS qui permettent de prédire la mortalité sur liste ont été déterminés par régression logistique, pour chaque sexe, soit 50 et 39 cm2/m2 respectivement pour les hommes et les femmes. Une valeur inférieure à ces seuils définissait la sarcopénie. Les courbes de survie en fonction des seuils de sarcopénie chez l’homme et chez la femme montrent une différence très signifi- cative entre les groupes pour le décès ou la sortie de liste d’attente (figure 2). Cette étude nécessite certes une confirmation d’autres centres tout en notant bien que la sarcopénie, comme le MELD (Model for End stage Liver Disease), ne prédit pas la mortalité et la morbidité post-greffe.
Figure 1. Indice du muscle squelettique (IMS) = surface musculaire abdominale en regad de L3 (cm2)/taille (m2).
Tableau I. Caractéristiques des patients de 5 centres américains inscrits sur liste d’attente en 2012.
Caractéristiques Tous
(n = 396) Hommes
(n = 277) Femmes
(n = 119)
Âge (ans, moyenne) 58 (51-62) 58 (52-61) 57 (50-62)
Principales étiologies*
VHC Alcool NASH CHC
48 % 17 % 12 % 39 %
54 % 18 % 11 % 43 %
33 % 14 % 15 % 30 % Score de MELD (moyen) 15 (11-20) 14,4 (10,7-19,1) 14,7 (11-21,8)
Ascite* 61 % 59 % 66 %
Encéphalopathie 51 % 50 % 53 %
Décédés/délistés à 6 mois* 14 % 12 % 19 %
Décédés/délistés à 12 mois* 20 % 17 % 27 %
* p esr significatif.
CHC : carcinome hépatocellulaire ; NASH ; stéatohépatite non alcoolique ; VHC : virus de l’hépatite C.
© L-BBE
Hépatite fulminante d’étiologie indéterminée : la contribution de l’opinion d’experts
dans le processus d’évaluation de la causalité (Ganger D et al., États-Unis, abstr. 52, actualisé) Aux États-Unis, dans le registre américain des patients atteints d’une hépatite fulminante (ALFSG [Acute Liver Failure Study Group]), l’étiologie indéterminée repré- sente près de 12 % des causes d’hépatite fulminante déclarées par les investigateurs, soit la 2e cause d’hépa- tite fulminante après le paracétamol. Six experts se réunissaient régulièrement pour une réévaluation des étiologies classées indéterminées à partir des données existantes dans les dossiers patients, de la réponse des médecins investigateurs à des requêtes demandées par les experts, des nouvelles analyses de sérum avec un séquençage éventuel de virus et aussi à une relecture de biopsies hépatiques quand celles-ci étaient réalisées.
Parmi les 307 patients atteints d’hépatitie fulminante indéterminée, 7 n’avaient pas les critères d’hépatite ful- minante et 3 avaient des dossiers non analysables. Pour les 297 patients restants, une étiologie a été retrouvée chez 149 d’entre eux (46 %) [figure 3]. Pour les hépatites qui demeuraient indéterminées, une partie des données manquait (19 %) et finalement 91 patients (31 %) res- taient vraiment sans cause retrouvée soit 3,3 % des patients atteints d’hépatite fulminate inclus dans le registre américain.
Les auteurs concluent qu’avec cette politique de revue des dossiers avec un consensus d’experts, ils ont permis de réduire le nombre d’hépatites fulminantes indéter- minées de 12 à 3,3 %. À noter qu’il y a actuellement un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) national avec une étude prospective sur cette théma- tique qui est en cours (étude HASIPRO).
Carcinome hépatocellulaire (CHC) pré- et post-transplantation
L’adiposité tissulaire est associée au CHC chez le cirrhotique et à une augmentation du risque de récidive du CHC post-transplantation (Montana-Loza A. et al, Canada, abstr. 239, actualisé) De l’impact de la sarcopénie sur les résultats de la transplantation à l’impact ici de l’adiposité tissu- laire sur la récidive du CHC post-transplantation La figure 4A montre bien les mesures de l’adiposité viscérale tissulaire et sous-cutanée par un scanner abdo- minal avec une coupe au niveau de L3. Les auteurs rapportent un exemple de répartition de l’adiposité pour 2 patients ayant les même indices de masse cor- porelle (IMC) [figure 4B]. Les auteurs par la suite se concentrent essentiellement sur l’adiposité viscérale
Figure 2. La sarcopénie déterminant la mortalité ou la sortie de liste d’attente de transplantation.
Les seuils d’indice de muscle squelettique de 50 chez l’homme et 39 chez la femme sont corrélés à la mortalité sur liste d’attente.
100 80 60 40 20
00 4 8
IMS ≥ 50 IMS < 50
p = 0,003
20 16
Survie (%)
Survie chez les hommes selon un IMS* < ou ≥ 50 cm²/m2
2 6 Mois101214 18
100 80 60 40 20
00 4 8
IMS ≥ 39 IMS < 39
p < 0,001
20 16
Survie (%)
Survie chez les femmes selon un IMS* < ou ≥ 39 cm²/m2
2 6 Mois101214 18 IMS : indice de muscle squelettique.
Figure 3. Étiologies de 300 hépatites fulminantes* initialement indéterminées.
Indéterminée Paracétamol Auto-immune Médicamenteux Autres Choc Virales **
* 7 patients n’avaient pas les critères d’hépatite fulminante
** Virus : Parvo B19 (1), HSV (4), VHB (1), VHC (3 ?) 141
49 36
14 15
26 19
Figure 4. A. Scanner abdominal (coupe niveau L3) révélant la répartition du tissu adipeux et du tissu musculaire. B. Comparaison de cette répartition chez 2 patients cirrhotiques avec un indice
IMC 30 kg/m2 – VATI = 161 cm2/m2 A.
- Tissu adipeux sous-cutané en bleu - Tissu adipeux viscéral en vert - Masse musculaire en rouge
IMC : indice de masse corporelle ; VATI : index de tissu adipeux viscéral (surface adipeuse/taille).
B.
IMC 29 kg/m2 – VATI = 43 cm2/m2
qui sera ajustée sur la taille (dans la présentation et pas dans l’abstract, Ce qui explique des chiffres et des seuils différents entre l’abstract et la présentation). Il s’agit d’une étude monocentrique prospective (2000-2014) : 678 patients dont 289 atteints de CHC ont été évalués pour l’adiposité, avec 2 objectifs : 1) association entre CHC et adiposité chez le cirrhotique candidat à la greffe et 2) association entre adiposité et risque de survenue de CHC. Sur la cohorte, 247 patients ont été transplantés (dont 96 porteurs d’un CHC) et 15 patients ont présenté une récidive du CHC post-transplantation.
1) Pour la présence de CHC au moment de l’évaluation des patients pour la greffe : les patients cirrhotiques ayant un CHC au moment de leur évaluation en vue de la greffe avaient un index de tissu adipeux viscéral (surface musculaire/taille) [VATI] de 69 ± 3 cm2/m2 versus 56 ± 2 cm2/m2 chez les patients non atteints, p < 0,001. La différence entre les 2 groupes était signifi- cative chez les hommes, respectivement 75 ± 3 cm2/m2
et 60 ± 3 cm2/m2, p = 0,001 et pas chez les femmes.
L’aire sous la courbe (AUC) était de 0,61 (IC95 : 0,55-0,64, p < 0,001) et le risque relatif (RR) pour développer un CHC était de 2,13 (IC95 : 1,56-3,21),p < 0,001. Le seuil du VATI pour CHC au moment de l’évaluation de greffe est de 40 cm2/m2.
2) Pour le risque de récidive de CHC après transplan- tation hépatique, le VATI était de 119 ± 14 cm2/m2 chez les récidivants versus 74 ± 6 cm2/m2 chez les non-récidivants, p = 0,002. L’AUC était de 0,76 (IC95 : 0,55-0,64, p = 0,002) et le RR de récidive de CHC était de 5,8 (IC95 : 1,33-25,44, p = 0,02). Le seuil du VATI pour risque de récidive de CHC après greffe était de 65 cm2/m2. La survie sans récidive de CHC à 5 ans après transplantation hépatique (TH) différencie bien les 2 groupes (figure 5).
Y-a t-il une limite pour un “downstaging” (DS) d’un CHC dans les critères de Milan en vue d’une transplantation hépatique ?
(Rassiwala J. et al., États-Unis, abstr. 137, actualisé) L’équipe de F.Y. Yao de San Francisco a analysé rétro- spectivement tous les patients adressés pour CHC en comparant les “tout-venant” en dehors des critères de l’UCSF (Université de Californie à San Francisco) à ceux qui étaient dans les critères de l’UCSF (nodule > 5 cm et ≤ 8 cm, ou 2 ou 3 nodules ≤ 5 cm, ou 4 ou 5 nodules dont aucun ne dépasse 3 cm ; la somme tumorale totale ne dépasse pas 8 cm) en l’absence d’invasion macro- vasculaire ou lésion extrahépatique. Cette étude rétro- spective monocentrique (2005-2015) de 207 patients a analysé 2 groupes : le groupe CHC “tout-venant” (n = 74) et le groupe CHC qui était dans les critères de l’UCSF (n = 133). Les caractéristiques des patients figurent dans le tableau II. Manifestement, le groupe des patients CHC
“tout-venant” avait une taille et un nombre de nodules significativement plus importants. Parmi les patients du groupe CHC tout-venant (n = 74), 48 (65 %) ont pu avoir un downstaging de leur tumeur dans les critères de Milan avec succès. Parmi ces 48 patients, 32 sont sortis de liste malgré le succès du downstaging (n = 32). Les raisons de cette sortie de liste n’ont pas été évoquées mais selon l’analyse multivariée, les facteurs prédictifs de sortie de liste étaient le nombre de nodules plus le diamètre de la plus grosse tumeur (> 8 cm) avec un HR = 1,79 (IC95 : 1-3,18) et la classe de Child B ou C avec un HR = 2,54 (IC95 : 1,44-4,50). Les probabilités d’un succès du downstaging et de sortie de liste sont représentées dans la figure 6.
En fin de compte, dans le groupe de CHC tout-venant, 12 % des patients (n = 9) ont été transplantés contre 61 % dans le groupe UCSF (p < 0,001). Sept patients sont toujours en attente de transplantation.
Figure 5. Survie sans récidive de carcinome hépatocellulaire après transplantation hépatique selon l’index de tissu adipeux viscéral (VATI = surface adipeuse/taille).
100 80 60 40 20 0
0 20 40
VATI < 65 cm2/m2 (127 ± 6 mois) VATI > 65 cm2/m2 (101 ± 11 mois)
Patients, n
34 28 18 16 15 13 11 11 8 7 6 4 1 44 41 30 15 20 13 11 9 7 5 4 4 4 p = 0,02
91 % 61 %
120 90
Survie sans récidive CHC (%)
Suivi (mois)
10 30 50 60 70 80 100 110
Tableau II. Caractéristiques des 2 groupes de patients atteints de carcinome hépatocellulaire : le groupe CHC “tout-venant” et le groupe CHC qui était dans les critères de l’UCSF.
Groupe
“tout venant”
(n = 74)
Groupe UCSF
(n = 133) p
Âge 59 (42-75) 58 (36-73) NS
Nombre de nodules au diagnostic 3 (1-8) 2 (1-5) < 0,01
Plus gros diamètre si tumeur unique 12 (8,1-13) 6,3 (5,2-8) < 0,01 Nombre de nodules + diamètre
le plus large 8,4 (6,3-16) 6,8 (5,2-9) 0,01
Alpha-fœtoprotéine 24 (2-39) 22 (2-22) NS
Child-Pugh (médiane, extrêmes) 6 (5-12) 6 (5-13) NS
UCSF : Université de Californie San Francisco.
Parmi les patients transplantés, 3 sur 9 ont récidivé leur CHC après un délai médian de 21,4 mois post-transplan- tation. Au total, la survie à 5 ans des patients en inten- tion de traiter (ITT) était significativement moindre dans le groupe tout-venant (21 %) comparé au groupe UCSF (56 %) [figure 7A]. La survie post-transplanta- tion à 5 ans était moins bonne dans le groupe CHC tout-venant (50 %, mais faible nombre de patients transplantés !) [figure 7B].
La validation du score RETREAT dans la database de l’UNOS
(Metha N et al., États Unis, abstr. 6, actualisé)
Le score RETREAT est un nouveau score de prédiction de la récidive du CHC après TH développé à la suite d’une étude multicentrique, rétrospective menée sur 1 060 patients transplantés pour CHC. Il inclut 3 variables qui pourraient prédire la récidive du CHC :
l’invasion microvasculaire (IMV), l’alpha-fœtoprotéine (AFP) à la TH et la somme entre le diamètre de la plus grande tumeur viable et le nombre de tumeurs viables sur l’explant (tableau III). Le risque de récidive à 5 ans est inférieur à 3 % pour un score de 0, et de 75 % pour un score supérieur ou égal à 5 (1).
L’objectif de l’étude était de valider le score RETREAT sur les données de l’UNOS. Parmi les 4 232 patients transplantés pour CHC entre 2012 et 2014, 3 392 ont été retenus pour l’analyse. L’âge moyen était de 58 ans,
Tableau III. Les variables du score RETREAT à la transplantation hépatique : l’explant.
2000-2004 2005-2009 2010-2014
CBP (%) 90,9 91,2 85,9
VHC (%) 89,4 90,3 87,4
Alcool (%) 88,6 89,8 87,2
CBP : cirrhose biliaire primitive ; VHC : virus de l’hépatite C.
Figure 6. A. Probabilité d’un succès du “downstaging”. B. Probabilité cumulée de sortie de liste dans les 2 groupes.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0 0 6 12 18 24
Probabilité de downstaging
A. B.
Temps depuis traitement locorégional (mois) 92 % 89 %
62 % 75 %
p < 0,001 UCSF-DS
CHC tout venant-DS
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0 0 6 12 18 24
Incidence cumulée de sortie de liste après traitement locorégional
Temps depuis traitement locorégional (mois) 25 % 36 %
54 % 80 % p < 0,001
UCSF-DS CHC tout venant-DS
DS : dowstaging
Figure 7. A. Probabilité cumulée d’être transplanté dans les 2 groupes. B. Survie post-transplantation dans les 2 groupes de carcinome hépatocellulaire.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0 0 6 12 30 36
Incidence cumulée de transplantation après traitement locorégional A.
Temps depuis traitement locorégional (mois) 24
18
61 % 32 %
1 % 13 %
p < 0,001 UCSF-DS
CHC tout venant
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0 0 1 2 5
Probabilité de survie
B.
Années post-transplantation 4 3
79 %
50 % UCSF-DS
CHC tout venant
DS : downstaging.
77 % étaient des hommes, 63 % avaient une cirrhose post-VHC, le MELD médian était 11 (8-15).
Les caractéristiques des CHC étaient les suivantes : 77 % étaient unifocaux, 53 % étaient dans les critères de Milan, l’AFP médiane de 14 ng/ml (6-84) au moment de la TH, 91 % avaient reçu un traitement locorégional avant TH. Le temps médian entre l’inscription sur liste d’attente et la TH était de 5 mois (2,4-10,1).
Les variables du score RETREAT à la TH sont présentés dans le tableau III, p. xx. Au moment de la TH, 56 % des patients avaient un score RETREAT de 0 à 1 et 12 %, un score supérieur ou égal à 4. La récidive du CHC était plus précoce chez les patients avec un score RETREAT supérieur ou égal à 4 que chez ceux avec un score de 0 à 1 (11 versus 14 mois, p = 0,04), mais la survie était similaire.
À 3 ans après TH, la probabilité de récidive du CHC était de 1,5 % pour un score RETREAT 0, et de 29 % pour un score supérieur ou égal à 5. La survie à 3 ans
après la TH, selon le score RETREAT, est présentée dans la figure 8. RETREAT a été plus performant (Harrell’s C index 0,75 ; IC95 : 0,71-0,79) que les critères de Milan pour la prédiction de la récidive du CHC après TH (Harrell’s C index 0,64 ; IC95 : 0,60-0,68).
Les auteurs ont validé le score RETREAT qui est plus performant que les critères de Milan pour la prédiction de la récidive du CHC après TH.
Étude multicentrique du “downstaging” (DS) du CHC en prétransplantation :
le temps d’attente sur liste est-elle la cause de l’échec ?
(Mehta N et al., États-Unis, abstr. 1397, actualisé) Les patients qui sont greffés pour CHC dans les cri- tères de Milan après “downstaging” (DS) ont un pro- nostic favorable. L’échec du traitement peut être lié à l’impossibilité de traiter le CHC (“jamais DS”) ou à la progression après une diminution tumorale initiale (“dropout post-downstaging”). Cela est probablement dû à la longue attente sur liste.
Une étude prospective, multicentrique américaine réalisée entre 2002 et 2012 a inclus 187 patients listés pour CHC. L’objectif de l’étude était de comparer les caractéristiques cliniques et tumorales de ces patients.
Les caractéristiques des CHC “élus” pour un DS étaient :
✓nodule unique > 5 cm et ≤ 8 cm ;
✓2-3 nodules ≤ 5 cm avec un diamètre tumoral total ≤ 8 cm ;
✓4-5 nodules ≤ 3 cm avec un diamètre tumoral total ≤ 8 cm ;
✓absence des lésions extrahépatiques ou d’invasion vasculaire tumorale.
Les caractéristiques cliniques : âge moyen 58 ans (54- 62), score MELD 10 (7-12), score Child-Pugh 6 (5-8), AFP moyenne 26 ng/ml (8-154) ; 71 % avaient une AFP < 100 ng/ml et 10 %, une AFP≥ 1000 ng/ml.
Le DS était considéré comme un succès si les nodules étaient dans les critères de Milan après traitement. Les patients étaient greffés 3 mois après traitement avec des foies de donneurs décédés si les CHC étaient dans les critères de Milan ou de donneurs vivants si les CHC étaient dans les critères de San Francisco.
Il n’y avait pas de différence significative pour l’âge, les scores MELD et Child-Pugh ou les dimensions et nombres des tumeurs entre les patients du groupe
“jamais DS” et ceux du groupe “dropout post-DS”.
Parmi les 187 patients soumis à un traitement de leur CHC pour un DS, 31 patients n’ont pas été DS et 156 patients ont été DS. Sur ces derniers, 109 (58 %) ont été greffés en 13 mois (6-19) et 38 (20 %) ont été
“dropout post-DS” en 6 mois (3-11) avec un maintien dans Figure 8. Probabilité de survie à 3 ans après transplantation hépatique en fonction du score RETREAT.
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5
0 6 12
Retreat p < 0,001
91 % 85 %85 % 80 % 71 % 58 % 36
Probabilité de survie après TH
Temps après TH (mois)
18 24 30
0 1 2 3 4 ≥ 5
Figure 9. Probabilité de réussite du downstaging selon le taux de l’alpha-fœtoprotéine.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
0 2 4
p < 0,001
85 % 91 % 67 %
12
Probabilité de survie
Temps après traitement (années)
6 8 10
1 3 5 7 9 11
AFP < 100 AFP 100-999 AFP ≥ 1 000
les critères de Milan pendant plus de 3 mois pour 76 % des patients et plus de 6 mois pour 55 % d’entre eux.
L’AFP était plus élevée dans le groupe “jamais DS” (89 ng/ ml) par rapport aux patients “dropout post- DS” (24 ng/ml) ou greffés (23 ng/ml) [p = 0,04].
En analyse multivariée, le seul facteur de risque associé à l’échec du traitement était le taux d’AFP : AFP > 100 ng/ml, HR = 2,7, p = 0,02, AFP ≥ 1000 ng/ml, HR = 3,8, p = 0,01.
La probabilité de non-réponse au traitement, en fonc- tion du taux de l’AFP, est présentée dans la figure 9. La probabilité de survie en fonction du traitement est illustrée dans la figure 10.
Les auteurs ont conclu que l’échec de la TH était dû à l’échec du DS (17 %) ou à la progression tumorale après un DS initial (20 %). L’échec du DS était associé au taux de l’AFP avant traitement.
Chez les patients listés pour CHC,
la cinétique de l’AFP est un facteur de risque pour l’invasion microvasculaire et la récidive après transplantation
(Boivineau L et al., Montpellier, abstr. 1389, actualisé) En France, l’utilisation du “score AFP” pour les patients inscrits en attente de TH pour CHC a permis d’obtenir une diminution de 10 % de la récidive du CHC après TH. Le facteur de risque le plus important est l’IMV.
L’équipe de Montpellier a évalué, dans une étude rétrospective (entre 2007 et 2015), l’impact de la ciné- tique de l’AFP, (score “delta AFP”) sur l’IMV, la survie globale et sans récidive, dans un groupe de 169 des patients transplantés pour CHC. Le score “delta AFP”
a été calculé par l’évaluation de l’AFP tous les 3 mois en tenant compte du temps d’attente et des traite- ments pour le CHC. Caractéristiques des patients : âge moyen 59 ans, 88 % d’hommes, 49 % des patients avaient une cirrhose alcoolique, MELD médian de 12 (5-40). Le temps moyen d’attente jusqu’à la TH était de 5,3 mois (extrêmes : 0-35). Les caractéristiques des CHC étaient : 45 % unifocal, diamètre tumoral maximal inférieur ou égal à 30 mm chez 76 % des patients, 96 % avaient une AFP ≤ 100 ng/ml, 76 % étaient dans les critères de Milan et 96 % avaient un
“score AFP” inférieur ou égal à 2. Soixante-six pour cent des patients ont eu un traitement d’attente pour le CHC. Sur l’explant, 12 % avaient des nodules satel- lites et 17 % présentaient une IMV. Les patients ont été répartis en 3 groupes selon le score “delta AFP” : stabilité (58 %), progression (23 %), régression (19 %).
La progression du score “delta AFP” a été associée à la récidive du CHC après TH (p < 0,01). En analyse multivariée, seulement la progression du score “delta AFP” a été un facteur de risque indépendant associé à
l’IMV (p < 0,0001, OR = 7,5 [IC95 : 2,8-19,6]) [figure 11].
La survie globale et la survie sans récidive ont été plus basses pour les patients avec progression du score “delta AFP” par rapport aux patients des 2 autres groupes (figure 12). Les auteurs ont conclu que chez
Figure 10. Probabilité de survie après traitement.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
0 1 2
p < 0,001
4 % 73 %
7 % 38 %
100 %
83 %
5
Probabilité de survie
Temps après traitement (années)
3 4
Transplantés hépatiques Dropout post-DS Jamais DS
Figure 11. Score delta AFP et IMV.
100 80 60 40 20 0
Progression
Stabilité Réponse
IMV + IMV - Stabilité vs progression p < 0,0001 Progression vs régression p < 0,0001 9
2 17
77
17 27
Figure 12. Survie sans récidive selon le score delta AFP.
100 90 80 70 60
500 24 48
Stabilité Progression Régression p = 0,02
120 96
Survie (%)
Mois
12 36 72
À 5 ans Stabilité Régression Progression p
Survie globale 97 % 91 % 82 % 0,02
Survie sans récidive 92 % 68 % 38 % 0,01
60 84 108
les patients avec un “score AFP” inférieur ou égal à 2, la progression du score “delta AFP” peut prédire l’IMV et la récidive du CHC après TH.
Virus et transplantation hépatique
Étude CUPILT : traitement de la récidive VHC post-TH par sofosbuvir et NS5A sans ribavirine pendant 12 semaines
(Houssel-Debry P et al, Rennes, abstr. 925, actualisé) Le but de cette analyse complète de l’étude multi- centrique franco-belge (25 centres) CUPILT était de déterminer la durée du traitement (12 versus 24 semaines) et l’intérêt de la ribavirine dans le traitement de la récidive virale C post-transplanta- tion. D’octobre 2013 à décembre 2015, 394 patients
transplantés ont été inclus dans l’étude. Ils étaient majoritairement de génotype 1 (74,9 %) et avaient une fibrose avancée F3-F4 dans 39,9 % des cas. La durée de traitement était de 12 semaines (37,3 %) ou de 24 semaines (62,7 %). Cent cinq patients ont reçu de la ribavirine (26,6 %) avec une dose moyenne de 764 + 257 mg/j. La répartition des patients en fonction du traitement est dans la figure 13. Comme le montre la figure 14, le taux de réponse virologique soutenue à 12 semaines (RVS12) était supérieur à 95 % indé- pendamment de la durée du traitement et de l’ajout de ribavirine. Il n’y avait pas non plus de différence de RVS12 en fonction du stade de fibrose (F3-F4 versus F0-F2) et du fait que les patients étaient antérieure- ment traités ou non. Au total, 9 échecs, 4 patients sur 295 de génotype 1, 3 patients sur 60 de génotype 3 et 2 échecs dans les autres génotypes. Les facteurs significatifs associés à l’échec du traitement étaient essentiellement les génotypes non 1 : OR = 3,73 ; IC95 : 0,96-14,53 pour le génotype 3 et OR = 4,36 ; IC95 : 1,04- 18,23 pour les autres génotypes.
Diminution de la mortalité dans l’ère des AVD chez les patients infectés par le virus
de l’hépatite C en attente de transplantation hépatique
(Min D et al, États Unis, abstr. 55)
L’efficacité des antiviraux directs (AVD) a amélioré significativement la RVS des patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) en attente de TH qui ont un meilleur pronostic même en cas de cirrhose décompensée.
Les auteurs ont analysé des données de l’UNOS (United Network for Organ Sharing) des patients adultes (>18 ans) inscrits pour cirrhose post-VHC décompensée (sans exception de score) [n = 7 609] versus celles des patients inscrits pour une autre éthiologie (n = 13 770).
Les critères d’exclusion étaient les cirrhoses compensée et mixte : alcoolique et post-VHC. Trois cohortes ont été formées selon leur date d’inscription sur liste d’attente : cohorte 1, patients inscrits en janvier 2004 ; cohorte 2, inscrits en janvier 2009 ; cohorte 3, inscrits en janvier 2014 (pour lesquels les AVD étaient disponibles). Les comparai- sons ont été faites avec la cohorte 2 (groupe de référence).
L’objectif était d’analyser la mortalité sur liste d’attente et l’amélioration du score de MELD à 1 an.
À 1 an, les AVD ont permis une amélioration de la survie de 22 % chez les patients de la cohorte 3 versus la cohorte 2 (p < 0,01). Pour les cirrhoses dues à d’autres étiologies, il n’existe pas d’amélioration de la survie chez les patients de la cohorte 3 versus la cohorte 2, HR = 0,97, p = 0,61. Cette tendance est plus évidente Figure 14. Réponse virologique soutenue à 12 semaines.
100 80 60 40 20
0 RBV+
12 semaines RBV–
RBV : ribavirine.
RBV–
24 semaines
Patients (%)
96,3 100 98,9
RBV+
95,4
n = 107 n = 40 n = 182 n = 65
Figure 13. Étude CUPILT : traitement de la récidive VHC post-TH par SOF et NS5A + RBV (dose moyenne RBV : 764 ± 257 mg/j).
132 sans NS5A 3 sans traitement VHC
124 suivi < 12 semaines (dont 7 décès) 16 sans durée de traitement
25 fibroses hépatiques cholestatiques 5 données manquantes RBV : ribavirine ;
SOF : sofosbuvir ; TH : transplantation hépatique ; VHC : virus de l’hépatite C.
Population globale (n = 699)
12 sem. sans RBV
(n = 107) 12 sem. avec RBV
(n = 40) 24 sem. sans RBV
(n = 182) 24 sem. avec RBV (n = 65) SOF+NS5A + RBV
(n = 564) Patients sélectionnés
(n = 424) Patients analysés
(n = 394)
chez les patients ayant une maladie hépatique plus sévère (MELD > 20) [figure 15].
Chez les patients avec cirrhose post-VHC, il existe une amélioration du score MELD plus importante chez les patients plus gravement atteints (MELD ≥ 20) [figure 16].
En conclusion, depuis la disponibilité de nouveaux traitements, les AVD, il existe une amélioration de la survie et du score MELD chez les patients en attente de TH pour cirrhose post-VHC.
Le traitement péritransplantantion par anti- viraux directs des patients co-infectés VIH-VHC (Vinaixa C et al. Espagne, abstr. 1631)
L’utilisation des AVD a augmenté significativement la RVS chez les patients infectés par le VHC y compris pour les patients co-infectés par le virus de l’immunodéfi- cience humaine (VIH) et les transplantés hépatiques. Il y a peu de données concernant l’efficacité et les effets indésirables dans ces populations.
Une étude cas-témoin rétrospective monocentrique espagnole a évalué 72 patients : 24 patients VHC + VIH qui étaient appareillés et 48 mono-infectés VHC pour le génotype, la fibrose, le traitement antiviral, les scores MELD et Child-Pugh (pour les patients cirrhotiques).
Le traitement antirétroviral le plus fréquent était ralté- gravir + ténofovir/emtricitabine.
Avant TH, 27 patients ont été traités (9 co-infectés et 18 VHC) avec un âge moyen de 48 versus 60 ans (VIH- VHC versus VHC), 78 % étaient des hommes. Le génotype VHC le plus fréquent était le 4 (44 %) chez les patients VIH-VHC et le 1b (44 %) pour les mono-infectés. Le score MELD moyen était 18, le score Child-Pugh moyen était C (10 points), similaires dans les 2 groupes. Les AVD utilisés avant la transplantation sont présentés dans la figure 17A, p. xx. La dose plus basse de ribavirine était de 400 mg/j (VIH + VHC) versus 600 mg/j (VHC). La durée moyenne de traitement était de 24 semaines. La réponse au traitement était bonne (figure 17B, p. xx). Il y avait Figure 15. Survie à 1 an selon l’étiologie (VHC versus autres) [analyse multivariée de Cox].
1,50
1,14 0,88 1 1,25
0,75 1,00
0,50
Cohorte 1 2 3
Modèle ajusté pour l’âge et le score MELD.
Hazard-ratio
(n = 6 767)VHC
2 3
1 Autre (n = 12 098) MELD < 20 à l’admission
1,19 0,96 1
1,50
0,96 0,57 1 1,25
0,75 1,00
0,50
Cohorte 1 2 3
Hazard-ratio
(n = 842)VHC
2 3
1 Autre (n = 1 672) MELD ≥ 20 à l’admission
1,09 0,84 p = 0,13 p < 0,01
1
Figure 16. Changement du score MELD (delta MELD) par an par cohorte des patients en attente de transplantation hépatique.
1,97 2,34 1,70
2,26 1,75 1,35
* *
* 5
4
1 2
Cohorte0 1 2 3
* p < 0,01 comparé à la 2e période
Hazard ratio
(n = 2 966)VHC
2 3
1 Autre (n = 5 350) MELD < 20 à l’admission
3
4,39 3,70
2,40
3,72 3,38 3,59
* 5
4
1 2
Cohorte0 1 2 3
Hazard ratio
(n = 309)VHC
2 3
1 Autre (n = 566) MELD ≥ 20 à l’admission
3
plus d’infections chez les patients traités avant TH, mais l’incidence des effets indésirables restait basse.
Après TH, 45 patients ont été traités (15 co-infectés et 30 VHC), dont 10 % avec hépatite cholestasiante et fibro- sante, 13 % avec cirrhose et 2 patients non-répon deurs avant TH. L’âge moyen était de 53 versus 61 ans (VIH- VHC versus VHC) avec 53 % de génotype 4 versus 53 % génotype 1b (VIH-VHC versus VHC). Les AVD utilisés sont illustrés dans la figure 18A. La réponse au traitement a été meilleure dans les 2 groupes (figure 18B). Par rapport aux patients mono-infectés, les patients co-infectés avaient plus d’anémie (57 versus 50 %, p = 0,66), des doses de ribavirine plus basses (200 versus 600 mg/j,
p = 0,041) et plus de transfusions (33 versus 17 %, p = 0,054).
Les auteurs concluent que les AVD sont bien tolérés et efficaces dans le traitement des patients co-infectés VIH + VHC.
Malgré le nombre constant de patients infectés VHB inscrits sur liste d’attente de transplantation hépatique, l’incidence du CHC liée au VHB est en augmentation (Liu B et al., Stanford, États-Unis, abstr. 211)
Une étude américaine rétrospective a évalué l’évolu- tion et le pronostic des patients infectés par le VHB en Figure 17. A. Les AVD utilisés avant TH. B. La réponse au traitement antiviral avant TH.
100 80 60 40 20 0
Patients (%)
RVR
67 73
RVS4 67
89
RVS12 67 SOF + DCV ± RBV 89
SOF/LDV ± RBV SOF + RBV
28 20 9
43 10 70
20 VIH-VHC (%) VIH-VHC VHC
SOF + SIM ± RBV SOF + DCV ± RBV SOF/LDV ± RBV SOF + RBV VHC (%)
DCV : daclatasvir ; LDV : lédispasvir ; RBV : ribavirine ; RVR : réponse virologique rapide ; SIM : simvastatine ; SOF : sofosbuvir.
A. B.
Figure 18. A. Les antiviraux directs utilisés après transplantation hépatique. B. Réponse au traitement antiviral après transplan- tation hépatique.
100 80 60 40 20 0
Patients (%)
RVR 57
80
RVS4
93 97
RVS12
93 97
VIH-VHC (%)
VIH-VHC VHC
VIH-VHC (%) SOF+SIM+RBV SOF+DCV+RBV SOF/LDV ± RBV 3D + RBV
3 13 3
17 64
SOF+SIM ± RBV SOF+DCV ± RBV SOF/LDV ± RBV SOF+RBV 3D + RBV
A. B.
13 13 67
7
attente de TH selon les différentes périodes de traite- ments antiviraux, 6 757 patients (avec ou sans CHC) incrits sur liste d’attente de TH (registre de l’UNOS) ont été inclus et divisés en 3 groupes en fonction du trai- tement antiviral : période 1, préanalogues anti-nucléo- tidiques et anti-nucléosidiques (1992-1996, n = 907), période 2, lamivudine + hepatitis B immune globulin (HBIG) [1997-2004, n = 2 844] et, période 3, entécavir et ténofovir (2005-2015, n = 3 046).
Malgré les traitements anti-VHB efficaces, il existe une tendance à l’augmentation de l’incidence du CHC, et du nombre des patients asiatiques inscrits infectés par le VHB (figure 19). La mortalité globale sur liste d’at- tente a significativement diminué avec les nouveaux traitements (figure 20), ainsi que la nécessité de TH (figure 21). La survie après TH est augmentée dans la période 3 (figure 22) traduisant l’efficacité des nouvelles molécules sur la progression de la maladie hépatique chez les patients infectés par le virus de l’hépatite B.
Tolérance sous mTOR en transplantation
Arrêt de l’immunosuppression chez les transplantés hépatiques sous sirolimus (Levitsky J et al., États-Unis, abstr. 2)
Dans l’abstract 2, J. Levitsky et al. ont évalué, dans une étude prospective, l’arrêt de l’immunosuppression chez des transplantés hépatiques stables au moins 3 ans après la transplantation sous sirolimus (SRL) en mono- thérapie. Le sirolimus qui favorise les cellules régula- trices devrait stimuler la tolérance opérationnelle. Les critères d’exclusion étaient : étiologie auto-immune ou
virale de la cirrhose, transplantation combinée ou re-TH, plus d’un rejet aigu (RA) ou un RA dans les 12 derniers mois, complication vasculaire ou biliaire en cours, ano- malie du bilan hépatique. Si l’histologie à l’inclusion était Figure 19. Patients atteints du virus de l’hépatite B (VHB)
listés entre 1992-2015.
400
300
200
100
0
Nombre de patients inscrits
1995 2000 2005 2010 2015
VHB total Asiatiques
Noirs Espagnols Blancs CHC (rouge)
Figure 20. Mortalité des patients atteints du virus de l’hépatite B sur liste d’attente.
1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75
0 100 300
Survie
Mois
200
Période 1 (1992-1996) Période 2 (1997-2004) Période 3 (2005-2015)
Figure 21. Survie sans nécessité de transplantation hépatique.
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
0 50 250
Survie
Mois
200 150
100
Période 1 (1992-1996) Période 2 (1997-2004) Période 3 (2005-2015)
Figure 22. Survie après transplantation hépatique.
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5
0 50 250
Survie
Mois
200 150
100
Période 1 (1992-1996) Période 2 (1997-2004) Période 3 (2005-2015)
normale, le SRL était arrêté en 6 mois et une biopsie réalisée 1 an après l’arrêt.
Quinze patients ont été inclus, 8 (53 %) étaient tolé- rants (TOL), parmi les 7 non TOL, 3 ont présenté un RA modéré à la fin de l’arrêt du traitement, 3 un RA modéré à la biopsie finale malgré un bilan hépatique normal, le dernier a été exclu pour une récidive de carcinome hépatocellulaire. Il n’y avait pas de différence dans les caractéristiques cliniques entre les patients TOL et non TOL. En revanche, les patients TOL avaient à l’inclusion et à la fin de l’étude plus de cellules dendritiques toléro- gènes (figure 23).
Cette première étude pilote montre 53 % de tolérance opérationnelle après l’arrêt du SRL en post-TH. Le pour- centage de cellules dendritiques tolérogènes pourrait être un marqueur prédictif de tolérance opération- nelle, mais des études avec un nombre de patients plus important sont nécessaires pour valider ce résultat.
S. Feng a présenté l’abstract 236 qui dévoile le suivi à 8 ans des patients pédiatriques tolérants opérationnels après TH par donneur vivant de l’étude WISP-R, dont les suivis à 1 et 5 ans ont déjà été publiés (2).
Onze des< 12 patients tolérants parmi 20 receveurs pédiatriques inclus, ont un suivi supérieur à 8 ans après l’arrêt de l’immunosuppresseur (IS) et ont été inclus dans l’étude. Les anticorps spécifiques du donneur (DSA) ont été évalués 1 fois par an, et une biopsie hépatique à 0, 1, 3, 5 et 8 ans après l’arrêt de l’IS (score inflammation et fibrose).
Après 8 ans d’arrêt de l’IS, l’inflammation était aug- mentée d’un score 1 pour 5 patients et de 2 pour 1 patient, et le score de fibrose de 1 pour 5 patients et de 2 pour 2 patients (figure 24), et les scores inflam- mation/fibrose étaient inchangés pour 4 patients sur 3 et diminués pour 1 patient sur 1.
Les DSA de classe II n’ont jamais été détectés chez 2 patients, 2 patients ont présenté des DSA de novo de façon transitoire, et 3 de façon constante. Quatre patients avaient des DSA au début de l’étude qui sont toujours présents (figure 25).
Les auteurs concluent que l’histologie reste stable chez les patients pédiatriques tolérants 8 ans après l’arrêt de l’IS, même si une inflammation et/ou une fibrose modérée peuvent être présentes sans progression accé- lérée. Les DSA de classe II, même avec une moyenne d’intensité de fluorescence élevée, ne sont pas asso- Figure 23.
8 6
2 4
+hi+% CD4CD25CD127-Foxp3 0
Inclusion Fin de l’étude Tregs
8
p = 0,04 6
2 4
0
% CD19+IgM/D+IL-10+
Inclusion
Tolérant Non tolérant Fin de l’étude Bregs
8 6
2 4
+++% HLADRCD11cILT4ILT3 0
Inclusion Fin de l’étude Tol DCs
p = 0,003 p = 0,013 p = 0,012
Figure 24.
Inflammation Fibrose
1 IAPL PV
1 PS
PV
2 PVPS 3 PS
PV
4 PS
PV
5 PVPS 9 PS
PV
11 PS
PV
12 PS
PV
14 PVPS 16 PS
PV
17 PS
PV
2 IAPL
PV
3 IAPL PV
4 IAPL
PV
5 IAPL
PV
9 IAPL PV
Inflammation et fibrose SiteP : Portal
IA : Interface L : Lobulaire S : Sinusoïdal PV : Périveineux
Severité Légère Modérée 11 IAPL
PV
12 IAPL PV
14 IAPL
PV
16 IAPL
PV
17 IAPL PV
