ﺎﻨﻟ ﻢﻠﻋ ﻻ ﻚﻧﺎﺤﺒﺳ"
ﺎﻨﺘﻤﻠﻋ ﺎﻣ ﻻﺇ
"ﻢﻴﻜﳊﺍ ﻢﻴﻠﻌﻟﺍ ﺖﻧﺃ ﻚﻧﺇ
ﺔﻳﻵﺍ :ﺓﺮﻘﺒﻟﺍ ﺓﺭﻮﺳ
32
Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi le symbole
de la bonté par excellence, la source de tendresse et l’exemple du
dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager et de prier pour moi.
Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour
mener à bien mes études.
Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce
que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé de me donner
depuis ma naissance, durant mon enfance et même à l’âge adulte.
Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants
suivent le bon chemin dans leur vie et leurs études.
Je te dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je
ferai toujours de mon mieux pour rester ta fierté et ne jamais te
décevoir.
En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, je te dédie ce
travail en témoignage de mon profond amour et de ma vive
reconnaissance. Qu’ALLAH, le tout puissant, te préserve et
t’accorde santé, longue vie et bonheur.
A mon très cher père Ali OUHADDOUCH
Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soit-elles ne
sauraient exprimer ma gratitude et ma reconnaissance.
Ta patience sans fin, ta compréhension et ton encouragement
sont pour moi le soutien indispensable que tu as toujours su
m’apporter tout au long de mon parcours.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon estime profonde et
mon grand amour.
Qu’ALLAH le tout puissant te préserve et t’accorde santé,
bonheur et longue vie pour qu’on puisse profiter de ta présence à nos
côtés.
A mon très cher mari Jihad
Ton encouragement et ton soutien étaient la bouffée d’oxygène
qui me ressourçait dans les moments pénibles, de solitude et de
souffrance.
Sans ton aide, tes conseils et tes encouragements ce travail
n'aurait pu voir le jour.
En témoignage de mon amour, de mon admiration et de ma
grande affection, je te prie de trouver dans ce travail l’expression de
mon estime et mon sincère attachement.
Qu’ALLAH le tout puissant réunisse nos chemins pour une
longue vie pleine de bonheur.
Mon cher frère qui m’est le père et la mère, les mots ne suffisent
guère pour exprimer l’attachement, l’amour et l’affection que je porte
pour vous. Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur,
de santé et de réussite.
A ma très chère sœur Khadija, Son mari et ses filles
Malgré la distance, vous êtes toujours dans mon cœur. Je
vous remercie pour votre affection si sincère. Je vous dédie ce travail
avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de réussite.
A ma très chère Sœur Amina et son mari
Mon adorable sœur qui m’a accompagnée tout au long de mon
parcours, et à qui je dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai
demain.
En témoignage de l’attachement, de l’amour et de l’affection que
je porte pour vous. Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de
bonheur, de santé et de réussite.
Malgré la distance, vous êtes toujours dans mon cœur.
Pour tous les souvenirs et les bons moments qu’on partage. Je te
dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de
réussite.
A ma très chère sœur Fatima
Pour toute l’ambiance dont tu m’as entourée, pour toute la
spontanéité et ton élan chaleureux, Je te dédie ce travail.
Qu’ALLAH le tout puissant exhausse tous tes vœux.
A ma très chère sœur Hasnae et mon très cher frère Ahmed
En souvenir d’une enfance dont nous avons partagé les meilleurs
et les plus agréables moments. Pour toute la complicité et l’entente
qui nous unissent, ce travail est un témoignage de mon attachement
et de mon amour.
A ma grande famille
Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression
de mon affection.
A mes amis Soukaina, Madiha, Amina
…
Pour les conseils et le soutien que vous m’avez donné
A Nôtre Maître et Président de Thèse
Monsieur le Professeur R. ABOUQAL
Professeur et chef de service aux urgences médicales
et hospitalières du CHU Ibn Sina de Rabat
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous
avez fait en acceptant la présidence de notre jury de thèse.
Vos qualités scientifiques, pédagogiques et surtout humaines
seront pour nous un exemple à suivre.
Veuillez croire à l’expression de ma grande admiration
et mon profond respect.
A Nôtre Maître et Rapporteur de Thèse
Madame le Professeur M. BOUABDELLAH
Professeur de Biochimie au laboratoire
centrale de Biochimie du CHU Ibn Sina de Rabat
Je vous reconnais la gentillesse et la spontanéité avec
lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail.
Vous vous y êtes grandement impliqués par vos directives,
vos remarques et suggestions, mais aussi par vos encouragements dans les
moments clés de son élaboration.
Je tiens à vous remercier aussi pour cette liberté
que vous avez permise, votre manière de penser et de procéder,
A Nôtre Maître et Juge de Thèse
Monsieur le Professeur L. BALOUCH
Professeur de Biochimie au laboratoire
de biochimie de l’hôpital militaire de Meknès
Votre compétence, votre dynamique, votre rigueur et vos qualités humaines
et professionnelles ont suscité en moi une grande admiration et un profond
respect.
Je veux être digne de la confiance que vous m’avez accordée chère maitre en
acceptant juger mon travail, et je vous prie, de trouver ici le témoignage de mon
A Nôtre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur H. IRAQI
Professeur d’endocrinologie et de maladies métaboliques au
service d’endocrinologie du CHU Ibn Sina de Rabat
Je vous suis très reconnaissante de l’honneur
que vous m’avez accordé
en acceptant de juger ce travail.
Vos expertises dans le domaine des troubles métaboliques me seront
précieuses pour juger ce travail.
Veuillez trouver dans ce travail, chère maitre,
l’expression de mes respects.
A Nôtre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur M. MAAMAR
Professeur de médecine interne au CHU Ibn Sina de Rabat
Je vous suis très reconnaissante de l’honneur
que vous m’avez accordé en acceptant de juger ce travail.
Vous êtes un exemple à suivre dans votre pédagogie, votre qualité,
votre dévouement et dans les efforts que vous déployer pour l’encadrement des
étudiants, des internes et des résidents.
Liste des tableaux
et figures
N°
1 Propriétés et fonctions des principales apolipoprotéines
2 Principales caractéristiques des lipoprotéines
3 Définitions des hypertriglycéridémies
4 Classification des dyslipidémies primaires selon Fredrickson 5 Classification des dyslipidémies primaires selon De Gennes 6 Classification des hyperlipidémies primaires
7 Principaux gènes impliqués dans l’hypertriglycéridémie primaire
8 Variants géniques communs impliqués dans les hypertriglycéridémies polygéniques
9 Définition du syndrome métabolique
10 Valeurs seuils du cholestérol LDL selon le nombre de facteurs de risque
11 Outils diagnostiques de typage des hypertriglycéridémies secondaires
12 Classification des hypertriglycéridémies primaires selon De Gennes
13 Classification des hypertriglycéridémies primaires selon Fredrickson
l’utilisation de l’aphérèse dans les hypertriglycéridémies majeures
LISTE DES FIGURES :
Figure N° Titre N°
1 Recherche simple sur la zone de requête de PubMed 2 Recherche avancée sur Sciencedirect
3 Récupération de quatres lignes directrices à partir des références d’un article
4 Fiche de lecture remplie
5 Logigramme de la procédure de recherche bibliographique 6 Procédure de recueil des références bibliographiques
7 Logigramme de la procédure de sélection des références bibliographiques
8 Répartition des références bibliographiques en fonction de la langue utilisée
9 Répartition des références bibliographiques retenues en fonction de l’année d’apparition
10 Cycle de synthèse et de dégradation des triglycérides 11 Structure générale d’une lipoprotéine
12 Ultracentrifugation de flottation du plasma 13 Electrophorèse des lipoprotéines sériques
gastrique et pancréatique 16 Synthèse des chylomicrons
17 Synthèse et sécrétion de la lipoprotéine lipase 18 mécanisme d’action de la lipoprotéine lipase
19 Hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase 20 métabolisme des chylomicrons
21 Structure d’une VLDL
22 Echange de lipides et d’apolipoprotéines entre HDL et LRTG 23 Métabolisme des VLDL
24 Métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides
25 Rôle des HDL dans la redistribution des lipides des tissus périphériques
26 Principe du dosage enzymatique des triglycérides 27 Xanthomes éruptifs au niveau des genoux et du pied 28 Lipémie rétinienne
29 Schéma d’un lipoprotéinogramme sur gel d’agarose d’une hyperlipoprotéinémie de type 1
30 Schéma d’un lipoprotéinogramme sur gel d’agarose d’une hyperlipoprotéinémie de type 4
31 Schéma d’un lipoprotéinogramme sur gel d’agarose d’une hyperlipoprotéinémie de type 5
34 Localisation des protéines codées par les gènes impliqués dans l’hypertriglycéridémie monogénique
35 Schéma d’une coupe transversale d’un tube capillaire représentant l’emplacement de la GPIHBP1 et de la LPL et leur rôle dans la lipolyse intravasculaire à l’état normal et en cas de mutations
36 Place de la GPD1 dans le métabolisme intermédiaire cellulaire 37 Score génétique de risque chez les sujets
hypertriglycéridémiques versus les sujets normolipidiques 38 Mécanismes d’action des hypertriglycéridémies secondaires à
la grossesse
39 Mécanisme de l’athérogénicité des hypertriglycéridémie 40 Test de crémage
41 Principe du dosage des triglycérides : réaction principale 42 Principe du dosage des triglycérides : réaction auxiliaire 43 Principe du dosage du cholestérol total
44 Clarification du sérum par le LipoClear®
45 Lipoprotéinogrammes montrant un profil hypertriglycéridémique versus un contrôle
46 Libération de la LPL dans le sang circulant après injection intraveineuse d’héparine
47 Place de la plasmaphérèse dans la prise en charge des hypertriglycéridémies majeures
ACC : American College of Cardiology. ADP : Adénosine diphosphate.
AG : Acide gras.
AGL : Acide gras libre.
AHA : American Heart Association.
AMM : Autorisation de mise sur le marché. ANGPTL3 : Angiopoietin-like protein 3. ANGPTL4 : Angiopoietin-like protein 4. APO : Apolipoprotéines.
ARCOL : Comité français de coordination des recherches sur l’athérosclérose et le cholestérol.
ASP : Acylation stimulating protein. Asp : Aspartate.
ATP : Adénosine triphosphate. CE : Cholestérol estérifié.
CETP : Cholesteryl ester transfer protein. CI : Intervalle de confiance.
CM : Chylomicrons. CT : Cholestérol total.
CYP26A1 : Cytochrome P450 26A1. DHAP : Dihydroxyacétone phosphate. EAL : Exploration d’anomalie lipidique. EAS : European Atherosclerosis Society. EDTA : Ethylène diamine tétra-acétique. EMA : European Medicines Agency. ESC : European Society of Cardiology. FAD : Flavine adénine dinucléotide. G : Appareil de Golgi.
GALNT2 : Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 2. GCKR : Glucokinase regulatory protein.
GLGC : Global lipids genetics consortium.
GPD1 : Glycérol 3-Phosphate Déshydrogénase 1. GWAS : Genome-wide association study.
HDL : High density lipoprotein. His : Histidine.
HLP : Hyperlipoprotéinémie.
HMG-CoA réductase : Hydroxy-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase. HSPG : Heparan sulfate proteoglycans.
HTG : Hypertriglycéridémie.
HTGF : Hypertriglycéridémie familiale. IDL : Intermediary density lipoprotein. IMC : Indice de masse corporelle. IFN α : Interféron α.
KLHL8 : Kelch like protein 8. L : Lysosome.
LCAT : Lecithin cholesterol acyltransferase. LDL : Low density lipoprotein.
LDL-R : LDL receptor.
LDL-c : : Low density lipoprotein cholesterol. LG : Lipase gastrique.
LP : Lipoprotéine.
LPL : Lipoprotéine lipase.
LRP : LDL receptor related protein.
LRTG : Lipoprotéines riches en triglycérides. MeSH : Medical Subject Headings.
MLXIPL : MLX interacting protein like. MTP : Microsomal transfer protein. NAD : Nicotine adénine dinucléotide.
NCEP ATP : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel. NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey.
NMR : Nuclear magnetic resonance. OR : Odds ratio.
OMS : Organisation mondiale de santé. PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor 1. PCR : Polymerase chain reaction.
PCSK9 : Protein convertase subtilisin/kexin type 9. PL : Phospholipides.
SIDA : Syndrome d'immunodéficience acquise. SNP : Single nucleotide polymorphism.
SREBP1 : Sterol regulatory element-binding protein 1. SR-B1 : scavenger receptor B1.
TAHINA : Transition and health impact in North Africa. TG : Triglycéride.
TNF-α : Tumor necrosis factor-α. TRIB1 : Tribbles homolog 1.
TSH : Thyroid stimulating hormone. VLDL : Very low density lipoprotein.
VIH : Virus de l’immunodéficience humaine. VS : Vésicule de sécretion.
INTRODUCTION ... 1 MATERIEL ET METHODES ... 3 I. DEFINITION DE LA REVUE SYSTEMATIQUE QUALITATIVE ... 4 II. OBJECTIFS DE LA REVUE SYSTEMATIQUE QUALITATIVE SUR LES HYPERTRIGLYCERIDEMIES PRIMAIRES ... 4 III. ELEMENTS POUR LA STRATEGIE DE RECHERCHE
BIBLIOGRAPHIQUE ... 5 1. Choix des mots clés ... 5 2. Bases de données ... 6 3. Littérature grise ... 7 4. Consultation manuelle d’ouvrages et de périodiques ... 8 5. Consultation des experts dans le domaine ... 8 IV. STRATEGIE DE SELECTION DES REFERENCES
BIBLIOGRAPHIQUES ... 9 1. Techniques de recherche bibliographique ... 9 2. Elaboration des critères de sélection des publications recueillies ... 10 2.1. Critères d’inclusion ... 10 2.2. Critères d’exclusion ... 10 3.Application des critères de sélection au pool de publications recueillies . 11 3.1. Premier niveau d’exclusion : le titre ... 11 3.2. Deuxième niveau d’exclusion : le résumé ... 11 3.3. Troisième niveau d’exclusion : la date de publication ... 11
V. CHOIX DE LA STRUCTURE IMRAD ... 15 1. Introduction ... 16 2. Matériel et méthodes ... 16 3. Résultats ... 16 4. Discussion ... 16 RESULTATS ... 18
I. OBTENTION DES RESULTATS BRUTS DES REFERENCES
BIBLIOGRAPHIQUES ... 19 1. A partir d’une recherche systématique N°1 ... 19 2. A partir d’une recherche systématique N°2 ... 19 II. OBTENTION DES RESULTATS DEFINITIFS DE LA SELECTION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 21 III. REPARTITION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
RETENUES EN FONCTION DE LA LANGUE ... 22 IV. REPARTITION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
RETENUES EN FONCTION DE L’ANNEE D’APPARITION ... 23 DISCUSSION ... 24 I. GENERALITES SUR LE METABOLISME DES TRIGLYCERIDES ... 25 1. Les triglycérides ... 25 2. Les lipoprotéines ... 26 2.1 Structure et rôles des lipoprotéines ... 26 2.2 Classification des lipoprotéines ... 29
3.2 VLDL ou voie endogène du métabolisme des triglycérides ... 42 3.3 Voie inverse du HDL ... 47 II. CLASSIFICATIONS ET ETIOPATHOGENIE DES
HYPERTRIGLYCERIDEMIES ... 49 1. Définition d’une hypertriglycéridémie ... 49 1.1. Vers un consensus ... 49 1.2. Epidémiologie de l’hypertriglycéridémie ... 52 1.3. Signes cliniques des hypertriglycéridémies ... 53 2. Classifications et étiopathogénie des hypertriglycéridémies ... 56 2.1 Hypertriglycéridémies primaires ... 56 2.2. Hypertriglycéridémies secondaires ... 85 III. RISQUES LIES AUX HYPERTRIGLYCERIDEMIES ... 96 1. Pancréatite aigüe ... 96 2. Risque cardiovasculaire ... 98 3. Thrombose artérielle et veineuse ... 100 4. Dépression et épuisement vital ... 101 IV. EXPLORATION DES HYPERTRIGLYCERIDEMIES ... 102 1. Exploration d’une anomalie lipidique (EAL)... 102 1.1. Phase pré-analytique ... 103 1.2. Aspect du sérum ... 103 1.3. Méthodes de dosage ... 104 1.4. Valeurs de référence ... 109 1.5 Clarification du sérum... 109
V. NOUVELLES APPROCHES DIAGNOSTIQUES ... 123 1. Détermination de la taille des LDL... 123 2. Calcul du cholestérol non HDL ... 124 3. Dosage des apoprotéines A1 et B ... 125 VI. PRISE EN CHARGE DES HYPERTRIGLYCERIDEMIES
PRIMAIRES ... 126 1. Règles hygiéno-diététiques ... 126 2. Traitement médicamenteux ... 128 2.1 Fibrates ... 128 2.2 Statines... 129 2.3 Niacine ... 130 2.4 Acides gras oméga 3 ... 130 2.5 Inhibiteurs de la MTP ... 130 2.6 Insuline et héparine ... 131 3. Traitement non médicamenteux ... 133 3.1 Plasmaphérèse ou LDL aphérèse ... 133 3.2 Thérapie génique par LPL recombinante AAV1-LPLS447X (alipogene tiparvovec ou alipovec) ... 135 VII. HYPERTRIGLYCERIDEMIES PRIMAIRES AU MAROC ... 136 CONCLUSION... 137 RESUMES ... 139 BIBLIOGRAPHIE ... 143
1
2
L’hypertriglycéridémie (HTG) est une dyslipidémie fréquente, caractérisée par une augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides (TG). Sa prévalence est en augmentation dans toutes les sociétés du monde, parallèlement à celle de l’obésité et du diabète [1]. Au Canada et aux États-Unis, la prévalence de l’hypertriglycéridémie se situe entre 20 et 35%, selon l’origine ethnique, le genre et les valeurs seuils utilisées [2,3]. L’hypertriglycéridémie est considérée comme un trait métabolique complexe, et son étiologie est le résultat de facteurs primaires (génétiques), secondaires (diabète, obésité, hypothyroïdie, alcoolisme, certains médicaments...) ou d’une combinaison des deux. Plusieurs facteurs génétiques ont été associés à l’expression des différentes formes d’hypertriglycéridémie, en particulier ceux identifiés dans les gènes codant de la lipoprotéine lipase (LPL), l’apolipoprotéine E (ApoE), l’apolipoprotéine C2 (ApoC 2), l’apolipoprotéine C3 (ApoC 3)...
Près de 5% des cas d’hypertriglycéridémie sont d’origine primaire. La majorité de ces formes primaires sont incomplètement caractérisées au niveau moléculaire [4]. Cette donnée statistique suggère que plusieurs autres variants géniques peuvent influencer significativement l’expression de l’hypertriglycéridémie.
Le pronostic des hypertriglycéridémies est déterminé soit par un surcroît de risque cardiovasculaire dans le cas des hypertriglycéridémies légères à modérées, soit par la survenue de pancréatites aigues essentiellement liées aux hypertriglycéridémies majeures.
Pour toutes ces raisons (augmentation de la prévalence des hypertriglycéridémies primaires, gravité des complications des hypertriglycéridémies …), nous avons estimé utile de faire une consultation de la documentation récemment établie sur ce trouble métabolique afin de faciliter l’accès aux connaissances nouvellement acquises sur ce sujet dans sa globalité.
La synthèse de ces données, leur analyse et les dernières recommandations seront ainsi mises à disposition des intéressés pour les exploiter.
3
4
Il s’agit d’une revue systématique qualitative qui a pour but l’identification, la récupération, le traitement et la synthèse des connaissances et des données bibliographiques publiées ou non. Outre les connaissances fondamentales et pratiques en matière de métabolisme des lipides cette étude nécessite d’une part, la maîtrise des outils et des stratégies de recherche et d’autre part, une bonne connaissance des multiples sources d’informations.
Ce chapitre se propose de présenter et d'expliquer la démarche méthodologique entreprise pour la réalisation de ce travail.
I. DEFINITION DE LA REVUE SYSTEMATIQUE
QUALITATIVE
La revue systématique est l'examen d'une question clairement formulée selon des méthodes systématiques et explicites pour découvrir, choisir et évaluer de façon éclairée les travaux de recherche pertinents, et pour recueillir et analyser les données des études inclues dans la revue [5].
II. OBJECTIFS DE LA REVUE SYSTEMATIQUE
QUALITATIVE SUR LES HYPERTRIGLYCERIDEMIES
PRIMAIRES
La revue systématique est une revue de la littérature visant à systématiser la recherche bibliographique en établissant un protocole strict a priori vérifiable et reproductible.
Cette méthode vise également : L’exhaustivité des données ;
5
La sélection argumentée des données.
La revue systématique peut être quantitative. Elle consiste en une synthèse puis une analyse statistique de données chiffrées issues de plusieurs moteurs de recherche.
La revue systématique qualitative, quant à elle, consiste en la synthèse de données non chiffrées issues d’études publiées ou non publiées afin de cerner le sujet dans l’ensemble de ses aspects.
III. ELEMENTS POUR LA STRATEGIE DE RECHERCHE
BIBLIOGRAPHIQUE
Après la fixation des objectifs de l’étude, l’étape suivante a consisté à mettre au point une stratégie de recherche sensible pour trouver des études pouvant satisfaire les critères d’admissibilité. Parmi les principaux points à considérer, mentionnons les mots clés utilisés pour trouver des études potentiellement pertinentes et les bases de données bibliographiques qui devaient être consultées.
1. Choix des mots clés
Les mots clés permettent de traduire des idées principales du sujet en question (les hypertriglycéridémies primaires) en termes MeSH "Medical Subject Headings" qui représentent un vaste vocabulaire contrôlé dans le but de l’indexation des articles, des revues et des livres dans les sciences de la vie. Ce vocabulaire sert comme un thésaurus qui facilite la recherche bibliographique au niveau de la banque de données MEDLINE.
6
Pour cerner le sujet dans toutes ses dimensions, nous avons utilisé les mots clés suivants : Hypertriglycéridémie ; Monogénique ; Polygénique ; Maladies cardiovasculaires ; Pancréatite ;
Métabolisme des lipoprotéines ; Gène LPL ;
Lipoprotéines riches en triglycérides ; Revue systématique qualitative.
2. Bases de données
Nous avons effectué une recherche documentaire sur les différentes bases de données bibliographiques entre le premier janvier 1970 et décembre 2015 afin de collecter le maximum d’informations sur les hypertriglycéridémies primaires. Une deuxième recherche a été effectuée entre les mois de mars et de novembre, et qui avait pour but de compléter les lacunes de la première recherche et de développer certaines idées afin de rédiger un rapport final exhaustif. Les bases de données utilisées lors de la recherche bibliographique étaient :
7
a. Des moteurs de recherches spécialisés PubMed ; SCIENCEDIRECT ; EM-CONSULTER ; HINARI ; SCOPUS ; GOOGLE SCHOLAR ;
b. Des bases de données factuelles qui rassemblent des informations exprimées dans un langage symbolique ou numérique.
Exemples :
www.orphanet.org
Ministère de santé www.sante.gov.ma/
Organisation mondiale de la santé www.who.net/ 3. Littérature grise
La littérature grise se réfère à des documents qui ne sont pas publiés officiellement par les principales bases de données [6].
Exemples :
Communication orale : La double filtration appliquée à l’hypertriglycéridémie majeure familiale.
Thèse de doctorat d’état : Implication de l’apoprotéine A5 dans le déterminisme des hyperchylomicronémies.
8
4. Consultation manuelle d’ouvrages et de périodiques
a. Des ouvrages dont le choix reposait sur le contenu du livre et sa langue.
Exemples :
Biochimie dynamique
Biochimie et biologie moléculaire
Biochimie pathologique : aspects moléculaires et cellulaires
b. Des sites de revues médicales spécifiques à la biochimie et à l’endocrinologie ou généralistes couvrant plusieurs domaines dont le choix dépendait des domaines de publication ainsi que la langue de publication.
Exemples :
Journal of clinical lipidology Journal of clinical epidemiology Médecines des maladies métaboliques Annales de biologie clinique
5. Consultation des experts dans le domaine
Consultation d’experts ayant publié sur les hypertriglycéridémies primaires.
9
Exemples :
Hypertriglycéridémie familiale : étude biochimique, clinique et moléculaire dans une famille marocaine.
The Polygenic Nature of Hypertriglyceridaemia : Implications for Definition, Diagnosis and Management.
Biochimie médicale : Marqueurs actuels et perspectives.
Malgré les différentes bases de données consultées, il est impossible d’élaborer une stratégie de recherche bibliographique parfaite. Cette stratégie dépend de la disponibilité des ressources des articles pertinents.
IV. STRATEGIE DE SELECTION DES REFERENCES
BIBLIOGRAPHIQUES
1. Techniques de recherche bibliographique
La recherche sur les moteurs de recherche spécialisés se fait par l’utilisation des différentes combinaisons des mots clés selon deux modèles :
a. Recherche simple "search" : avec des termes juxtaposés combinés par des opérateurs booléens "et", "ou" et "sauf" qui représentent des outils grâce auxquels on peut combiner des recherches informatiques selon le sens de l'information à récupérer (figure 1).
10
b. Recherche avancée "Advanced Search" : pour restreindre la recherche et cibler l'information (figure 2).
Figure 2 : Recherche avancée sur Sciencedirect
2. Elaboration des critères de sélection des publications recueillies 2.1. Critères d’inclusion
Publications obtenues à partir des différentes combinaisons des mots clés.
Publications de type revue systématique qualitative, article original et méta-analyse.
2.2. Critères d’exclusion
Publications dans une langue autre que le français et l’anglais pour des raisons de compréhension.
11
Publications à titre insuffisamment évocateur de l'intérêt du contenu. Publications non pertinentes.
Anciennes publications datant de plus de 15 ans à l’exception des articles de référence et des lignes directrices encore utilisées.
Publications inaccessibles.
3. Application des critères de sélection au pool de publications recueillies
Après la collecte des différentes publications traitant l'hypertriglycéridémie primaire dans l'ensemble de ses aspects en fonction des critères d’inclusion, nous avons effectué une sélection en fonction des critères d'exclusion :
3.1. Premier niveau d’exclusion : le titre
Nous avons exclu toutes les publications dont les titres sont : En langue différente du français et de l’anglais
Non évocateurs de l’intérêt du contenu 3.2. Deuxième niveau d’exclusion : le résumé
Nous avons exclu les références bibliographiques jugées inintéressantes après la lecture du résumé.
3.3. Troisième niveau d’exclusion : la date de publication
Nous avons exclu les références bibliographiques datant de plus de 15 ans à l’exception des articles de référence et des lignes directrices.
12
3.4. Quatrième niveau d’exclusion : l’accessibilité
Nous avons exclu les références bibliographiques inaccessibles. 3.5. Cinquième niveau d’exclusion : le texte intégral
Après la lecture des textes intégraux des références bibliographiques, nous avons exclu celles qui n’étaient pas pertinentes.
4. Adjonction de références supplémentaires
Pour compléter et approfondir notre recherche, nous avons récupéré les références les plus pertinentes des articles traitant les hypertriglycéridémies primaires à partir des articles directement obtenus sur les moteurs de recherche cités ci-dessus (figure 3).
13
Après la sélection des articles à exploiter, nous avons procédé à une lecture attentive tout en rédigeant des fiches de lecture pour chaque article (figure 4).
14
La figure 5 résume la stratégie de recherche bibliographique adoptée pour rédiger une revue systématique qualitative sur les hypertriglycéridémies primaires.
15
V. CHOIX DE LA STRUCTURE IMRAD
L’objectif de ce travail est de fournir une synthèse actualisée des connaissances concernant les hypertriglycéridémies primaires.
Traditionnellement, il s’agissait de réaliser ce qu’on appelait une revue de littérature, qui ne fournissait que peu d’informations sur la méthodologie utilisée. Elle était peu reproductible et surtout faisait prendre le risque d’ignorer des publications pertinentes et actuelles sur le sujet et restait sujette à la subjectivité des auteurs.
La critique de Murlow [7] sur cette démarche non méthodique a généré une prise de conscience sur la nécessité de systématiser la démarche de la recherche bibliographique. Elle doit suivre un processus systématique qui la rende reproductible, objective et la plus actuelle possible. Cette démarche doit être clairement rapportée dans le travail fournissant un niveau de preuve de choix de la méthodologie adoptée.
Cet esprit de niveau de preuve méthodologique s’appuie également sur la structure rédactionnelle IMRAD universellement adoptée actuellement.
Cependant, pour réaliser une thèse d’exercice, il est important d’intégrer tous les aspects permettant une compréhension précise du sujet.
Traditionnellement, en fonction du sujet, la thèse sous forme de revue de la littérature débutait par une introduction directe sur le sujet choisi, puis continuait en chapitres tel que : généralités, définitions, épidémiologie, exploration, prise en charge et conclusion.
16
Nous choisissons d’adapter pour ce travail de thèse, la structure rédactionnelle IMRAD soutenue par une méthodologie reproductible et objective de recherche bibliographique.
Cette revue systématique qualitative se présente sous la forme suivante : 1. Introduction
L’introduction formule clairement le message de la thèse, présente son contexte général et détermine les objectifs attendus de cette synthèse de connaissances.
2. Matériel et méthodes
Cette partie a pour but de détailler les outils et la stratégie de recherche bibliographique utilisés.
3. Résultats
Cette partie présente les résultats de la recherche bibliographique sous forme de diagrammes et d’un flow-shart.
4. Discussion
L’objectif de cette partie est d’effectuer une synthèse des connaissances en matière des hypertriglycéridémies primaires à partir de l’analyse détaillée de la bibliographie consultée.
17
Elle se présente sous forme d’une ventilation en chapitres intitulés respectivement :
Généralités sur le métabolisme des triglycérides
Classifications et étiopathogénie des hypertriglycéridémies Risques liés aux hypertriglycéridémies
Exploration des hypertriglycéridémies Nouvelles approches diagnostiques
Prise en charge des hypertriglycéridémies primaires Hypertriglycéridémies au Maroc
La structure hybride résultante permet dès lors de respecter le format IMRAD avec dans sa discussion l’approche didactique d’une thèse d’exercice classique.
18
19
I. OBTENTION DES RESULTATS BRUTS DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Après avoir collecté les données traitant de l’hypertriglycéridémie primaire dans l’ensemble de ses aspects à partir des différents moteurs de recherche, un nombre total de 341 références bibliographiques a été recueilli (figure 6).
1. A partir d’une recherche systématique N°1
Lors de la première recherche systématique, 275 références bibliographiques ont été recueillies.
La recherche sur les bases de données : l’utilisation de différentes combinaisons de mots clés a permis de recueillir 207 références bibliographiques qui correspondent à plus de 75% de l’ensemble des références recueillies.
La consultation manuelle d’ouvrages et de périodiques a permis de recueillir 19 références bibliographiques.
La littérature grise consultée comptait 37 références bibliographiques.
La consultation d’experts a permis de recueillir 12 références bibliographiques.
2. A partir d’une recherche systématique N°2
Après analyse des références obtenues à partir de la première recherche systématique, des aspects à traiter nécessitaient un complément d’information et des références supplémentaires.
20
Nous avons donc procédé à une deuxième recherche systématique plus ciblée :
La recherche sur des bases de données a permis de recueillir 53 références bibliographiques.
La consultation manuelle d’ouvrages et de périodiques a permis de recueillir 4 références bibliographiques.
La consultation d’experts a permis de recueillir 9 références bibliographiques.
21
II. OBTENTION DES RESULTATS DEFINITIFS DE LA SELECTION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Après obtention des résultats bruts de la recherche bibliographique et application des critères de sélection élaborés préalablement, 148 références bibliographiques ont été définitivement retenues (Figure 7).
22
III. REPARTITION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES RETENUES EN FONCTION DE LA LANGUE
Sur un total de 148 références sélectionnées, 86% des références sont de langue anglaise (figure 8).
23
IV. REPARTITION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES RETENUES EN FONCTION DE L’ANNEE D’APPARITION Sur un total de 148 références bibliographiques plus de 68% datent de moins de 10 ans (figure 9).
Figure 9 : Répartition des références bibliographiques retenues en fonction de l’année d’apparition
24
25
I. GENERALITES SUR LE METABOLISME DES TRIGLYCERIDES
1. Les triglycérides
Les triglycérides ou triacylglycérols constituent les graisses, réserves d’énergie majeures.
Ils sont surtout stockés sous forme insoluble dans les tissus adipeux au niveau des adipocytes où ils subissent un cycle permanant de synthèse et de dégradation en fonction des besoins énergétiques de l’organisme (figure 10).
26
S’agissant d’esters d’acides gras (AG) et de glycérol, à caractère hydrophobe, ils ne sont pas directement libérés dans le plasma, mais d’emblée intégrés dans un système de transport plasmatique appelé lipoprotéine (LP).
Cette dernière, sur le modèle de structure micellaire, chasse les TG en son centre et ne présente en sa périphérie que les structures à caractère polaire, contribuant à l’homogénéité et à la fluidité de l’écoulement du plasma.
2. Les lipoprotéines
2.1 Structure et rôles des lipoprotéines
Les lipides plasmatiques généralement insolubles en milieu aqueux circulent dans le plasma liés à des protéines spécifiques, les apolipoprotéines et forment des complexes macromoléculaires : les lipoprotéines (figure 11).
27
Les lipoprotéines constituent une vaste famille de particules sphériques hydrosolubles qui transportent massivement les lipides dans tout l’organisme. La coque externe est une monocouche constituée de phospholipides, de cholestérol libre et d’apolipoprotéines ou apoprotéines. La partie centrale est représentée par un noyau à caractère hydrophobe accueillant les triglycérides, les esters de cholestérol et de petites quantités d’autres substances à caractère apolaire, comme des vitamines liposolubles et des AG libres [8].
Les apolipoprotéines amphiphiles insérées à la surface des particules lipoprotéique sont des éléments structurants, qui jouent un rôle clé dans le métabolisme lipidique comme transporteurs de lipides, comme ligands de récepteur cellulaire et également comme cofacteurs d’enzymes propres à ce métabolisme.
Il existe plus d’une douzaine d’apolipoprotéines appartenant à différentes classes A, B, C et E. Celles-ci se différencient par leur masse moléculaire
(tableau 1). Elles peuvent également être divisées en deux groupes sur la base
des caractéristiques biologiques et structurelles, à savoir les apolipoprotéines échangeables et non échangeables, suivant leur caractère de solubilité ou d’insolubilité dans le plasma. L’ApoB48 et l’ApoB100 sont des molécules insolubles en milieu aqueux, donc non échangeables, qui restent liées à la lipoprotéine pendant tout le métabolisme de cette dernière. Les ApoA, les ApoC et l’ApoE sont solubles en milieu aqueux, et peuvent s'échanger entre les différentes classes de lipoprotéines [9].
28
Tableau 1 : Propriétés et fonctions des principales apolipoprotéines [9] Masse moléculaire (KDa) Origine Lipoprotéines associées Principales fonctions ApoA1 28 Hépatocytes, Cellules épithéliales intestinales HDL>>CM Cofacteur du LCAT, stabiliseur des prostacyclines, ligand du SR-B1 ApoA2 34 Hépatocyte, cellules épithéliales intestinales HDL Inhibiteur du LCAT, inhibiteur de LH ApoA4 46 Cellules épithéliales intestinales CM Activateur LCAT Activateur CETP ApoB48 246 Cellules épithéliales intestinales CM et remnants des CM Formation des CM
ApoB100 549 Hépatocytes VLDL, IDL et LDL Formation des VLDL et LDL, ligand des récepteurs du LDL ApoC1 6.5 Hépatocyte CM, VLDL, IDL et HDL
Inhibiteur CETP par altération des charges
électriques des HDL ApoC2 8.5 Hépatocyte CM, VLDL, IDL et HDL Cofacteur de la LPL ApoC3 8.8 Hépatocyte CM, VLDL, IDL et HDL Inhibiteur de la LPL et la LH, promoteur de l’assemblage et la sécrétion des VLDL ApoE 39 Hépatocyte, macrophage CM, remnants de CM, VLDL, IDL, ligand des récepteurs du
LDL, HDL
Ligand des récepteurs du LDL et des récepteurs des remnants
de CM
Abréviations : CM : chylomicron, VLDL : lipoprotéine de très faible densité, HDL : lipoprotéines de haute densité, LDL : lipoprotéine de faible densité, IDL : lipoprotéine de densité intermédiaire, CETP : protéine de transfert des esters de cholestérol, LH : lipase hépatique, LPL : lipoprotéine lipase, LCAT : lécithine-cholestérol acyltransférase, SR-B1 : récepteur épurateur B1.
29
2.2 Classification des lipoprotéines
Les lipoprotéines représentent un groupe très hétérogène quant à leur composition relative en protéines et lipides : elles possèdent des densités et des charges électriques différentes, rendant possible leur séparation in vitro. La méthode de séparation de référence demeure l’ultracentrifugation de flottation
(figure 12) : elle permet d’individualiser cinq classes de lipoprotéines en
fonction de leur densité. Par ordre de densité croissante, on distingue les chylomicrons (CM), les lipoprotéines de très faible densité soit "very low density lipoprotein" (VLDL), les lipoprotéines de faible densité soit "low density lipoprotein" (LDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire soit "intermediary density lipoprotein" (IDL) et les lipoprotéines de haute densité soit "high density lipoprotein" (HDL). Cette technique est précise, mais de pratique contraignante [9,10].
Abréviations : VLDL : lipoprotéine de très faible densité, HDL : lipoprotéines de haute densité,
LDL : lipoprotéine de faible densité, IDL : lipoprotéine de densité intermédiaire.
30
L’électrophorèse de zone sur gel d’agarose est la méthode courante de séparation, car rapide et automatisable. Elle se base sur la séparation des lipoprotéines placées dans un champ électrique. Leur migration dépend essentiellement du pH isoélectrique des apolipoprotéines présentes dans chaque type de lipoprotéine.
Cette technique différencie cinq classes correspondant globalement à celles issues de l’ultracentrifugation (figure 13).
Abréviations : VLDL : lipoprotéine de très faible densité, HDL :
lipoprotéines de haute densité, LDL : lipoprotéine de faible densité.
Figure 13 : Electrophorèse des lipoprotéines sériques [11]
Par ordre de mobilité décroissante, sont retrouvés les α-lipoprotéines, les pré- β-lipoprotéines, les IDL occupant une place intermédiaire entre les pré-β-lipoprotéines et les β-pré-β-lipoprotéines, les β-pré-β-lipoprotéines, et les chylomicrons qui,
31
normalement, restent au niveau du site de dépôt. La nomenclature de cette classification en α, pré-β et β-lipoprotéines a été établie par assimilation au positionnement des fractions retrouvé dans une électrophorèse classique des protéines sériques. Elle correspond respectivement aux HDL, VLDL et LDL de la classification précédente [9,10].
L’électrophorèse des lipoprotéines peut également être effectuée sur gel de polyacrylamide. Cette technique permet de séparer les lipoprotéines selon leur poids moléculaire. L’ordre de la migration obtenu correspond à l’ordre de densité que procure la technique d’ultracentrifugation.
Tout au long de ce travail, nous avons choisi de désigner les différentes classes des lipoprotéines par assimilation à leur densité à l’aide des acronymes : HDL, LDL, IDL, VLDL et CM.
2.3 Composition des différentes classes de lipoprotéines
Les chylomicrons sont les particules les plus grosses en taille, les moins denses, les plus riches en triglycérides et les plus pauvres en apolipoprotéines. Les HDL sont, au contraire, les particules les plus denses et les plus petites en taille. En allant des chylomicrons vers les HDL, on passe successivement par les VLDL, les IDL puis les LDL ; leur taille et leur teneur en triglycérides diminuent alors que leur densité et leur proportion en apolipoprotéines augmentent (figure 14).
32
Abréviations : VLDL : lipoprotéine de très faible densité, HDL : lipoprotéines de densité élevée,
LDL : lipoprotéine de faible densité, IDL : lipoprotéine de densité intermédiaire.
Figure 14 : Composition et pourcentage en triglycérides des différentes classes de lipoprotéines
Plus la fraction en TG diminue, plus la fraction protéique augmente et vice-versa
(tableau 2) [9,12].
Tableau 2 : Principales caractéristiques des lipoprotéines [12] Densité moyenne (g/ml) Taille (nm) Contenu moyen (%) Composition moyenne (%)
Protéines lipides Noyau Surface TG CE CL PL Chylomicrons 0.93 75-1200 2 98 88 3 1 8 VLDL 0.97 30-80 7 93 57 15 8 20 IDL 1.01 25-35 18 82 30 34 9 27 LDL 1.04 18-25 23 77 14 48 10 28 HDL 1.13 5-12 48 52 15 30 8 47
Abréviations : VLDL : lipoprotéines de très faible densité, IDL : lipoprotéines de densité intermédiaire, LDL : lipoprotéine de faible densité, HDL : lipoprotéine de densité élevée, TG : triglycéride, CE : cholestérol estérifié, CL : cholestérol libre, PL : phospholipides.
33
3. Métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides
Les triglycérides constituent l’une des principales réserves d’énergie de l’organisme. Vu leur caractère hydrophobe, les triglycérides ne sont pas solubles dans le plasma et doivent donc être intégrés dans les lipoprotéines comme structure de transport plasmatique. Les lipoprotéines riches en triglycérides (LRTG) sont représentées par les chylomicrons et les VLDL [13]. Les concentrations circulantes des LRTG et de leur constituant principal, les TG, résultent de la balance entre leur synthèse et leur dégradation.
Le métabolisme lipidique-lipoprotéique est constitué de trois voies métaboliques majeures : la voie exogène, la voie endogène et le transport à rebours du cholestérol. La voie exogène implique des TG d’origine alimentaire qui sont mis en circulation sous forme de chylomicrons, la voie endogène implique la fabrication de TG par le foie et leur mise en circulation sous forme de VLDL, alors que le transport à rebours du cholestérol joue un rôle d’éboueur.
3.1 Chylomicrons ou voie exogène du métabolisme des triglycérides 3.1.1 Synthèse des chylomicrons
Ce sont de grosses molécules de faible densité, riches en TG d’origine alimentaire. Elles sont formées au niveau du jéjunum en période postprandiale : Elles sont spécifiques des intestins.
Les TG d’origine alimentaire sont d’abord hydrolysés au niveau de l’estomac puis dans le duodénum, respectivement par la lipase gastrique (LG) et la lipase pancréatique (LP) en acides gras et 2-monoacylglycérol (figure 15). Cette hydrolyse nécessite une émulsification au préalable en gouttelettes grâce aux sels biliaires [14].
34
Figure 15 : Hydrolyse des triglycérides alimentaires par les lipases gastrique et pancréatique
Les produits de dégradation des TG sont associés aux sels biliaires sous forme de micelles, qui permettent leur absorption au niveau de la bordure en brosse des entérocytes par diffusion passive et à l’aide de transporteurs spécifiques.
Dans les entérocytes, au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique, les TG sont synthétisés à nouveau à partir des monoacylglycérols et des AG (voie de CLARK et HUBSCHER). Des gouttelettes lipidiques sont formées de façon transitoire dans le cytosol, avant de fusionner avec les apoprotéines spécifiques des chylomicrons, les ApoB48, dans la lumière du réticulum endoplasmique sous l’action de la protéine microsomale de transfert soit "microsomal transfer protein" (MTP) qui joue un rôle central dans l’assemblage des chylomicrons [15,16]. Cette enzyme est responsable du transfert des lipides dans les lipoprotéines naissantes.
La protéine convertase subtilisine/kexine de type 9 soit "protein convertase subtilisin/kexin type 9" (PCSK9) est une enzyme qui stimule la production intestinale des chylomicrons par une double action : elle augmente la synthèse de l’ApoB48 et la production des TG (figure 16).
35
Abréviations : AG : acides gras, 2MG : 2-monoacylglycérol, LG : lipase gastrique, TG : triglycérides,
CM : chylomicrons, RE : réticulum endoplasmique, ApoB48 : apolipoprotéine B48, MTP : protéine microsomale de transfert, PCSK9 : protéine convertase subtilisine/kexine de type 9.
Figure 16 : Synthèse des chylomicrons [15]
Les chylomicrons ainsi formés, quittent le réticulum endoplasmique vers l’appareil de Golgi par l’intermédiaire de vésicules de transport. Ils sont excrétés dans la lymphe mésentérique avant de passer dans la circulation générale via le canal thoracique. Au cours de ce transport, la couche superficielle des chylomicrons s’enrichit en apoprotéines d’origine hépatique (ApoA1, ApoC2, ApoE) par des échanges rapides avec les HDL [17].
3.1.2 Catabolisme des chylomicrons
Une fois dans la circulation sanguine, les chylomicrons provenant de l’absorption intestinale subissent un catabolisme intravasculaire qui fait intervenir différentes enzymes. Ces chylomicrons sont rapidement métabolisés, ils ont une demi-vie courte de quelques minutes.
3.1.2 Hydrolyse des TG des chylomicrons par la lipoprotéine lipase La lipoprotéine lipase (LPL) est l’enzyme-clé du métabolisme intravasculaire des LRTG. Elle fait partie de la famille des lipases extracellulaires, au même titre que la lipase hépatique (LH). Elle est responsable de l’hydrolyse spécifique des TG contenus dans les lipoprotéines plasmatiques.
36
En plus de son rôle enzymatique, elle semblerait promouvoir l’échange de lipides entre les différents types de lipoprotéines, permet l’ancrage des lipoprotéines au niveau de l’endothélium et facilite leur captation [18].
Cette enzyme codée par le gène LPL s’exprime par les cellules parenchymateuses du tissu adipeux, du cœur et des muscles sous forme monomérique au niveau du réticulum endoplasmique. Elle subit une dimérisation au niveau de l’appareil de Golgi grâce au facteur 1 de maturation soit "lipase maturation factor 1" (LMF1), étape de maturation nécessaire à l’acquisition de la fonctionnalité enzymatique. Après une glycosylation post-traductionnelle, elle est excrétée depuis la cellule parenchymateuse sur des structures arborescentes appelées les protéoglycanes à héparane sulfate soit "heparan sulfate proteoglycans" (HSPG) qui lui permettent une exposition dans l’espace sous endothélial [11].
De là, une autre plateforme moléculaire arborescente solidaire de l’endothélium, la protéine 1 de liaison des lipoprotéines HDL au GlycosylPhosphatidylInositol soit "GlycosylPhosphatidylInositol-anchored HDL binding protein 1" (GPIHBP1) fixe ces LPL, puis les transloque depuis l’espace sous endothélial vers la lumière capillaire afin d’assurer son interaction avec les LRTG (figure 17) [15,19].
37
Abréviations : LPL : lipoprotéine lipase, CM : chylomicrons, HSPG : protéoglycanes à héparane
sulfate, RE : réticulum endoplasmique, G : appareil de Golgi, VS : vésicules de sécrétion, L : lysosome, GPIHBP1 : protéine 1 de liaison des lipoprotéines de haute densité à la
GlycosylPhosphatidylInositol.
38
Pour assurer son activité catalytique, la LPL requiert un cofacteur retrouvé en surface des lipoprotéines et en excès dans le plasma, l’ApoC2 qui agit comme activateur allostérique.
Les chylomicrons circulants se fixent sur les complexes LPL/GPIHBP1 et la LPL activée par l’ApoC2 déloge les TG du noyau des chylomicrons avant de les
hydrolyser en générant ainsi des chylomicrons appauvris en TG ou remnants, des AG libres et du glycérol (figure 18, 19) [20].
Abréviations : TG : triglycérides, LPL : lipoprotéine lipase, ApoC2 : apolipoprotéine C2,
GPIHBP1 : protéine 1 de liaison des lipoprotéines de haute densité à la GlycosylPhosphatidylInositol, AG : acides gras.
39
Figure 19 : Hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase
L’albumine fixe les AG libérés par la LPL et permet leur transport jusqu'aux cellules qui les utilisent, soit pour être stockés par le tissu adipeux, soit pour être utilisés par les tissus périphériques notamment musculaires comme source d’énergie via la bêta-oxydation, soit pour être réutilisés pour la synthèse hépatique des VLDL [20,21].
Plusieurs facteurs (alimentation, hormones, médicaments, troubles métaboliques, etc.) modulent à la fois l’expression et l’activité de la LPL ainsi que l’apport en AG aux tissus périphériques. Par exemple, l’ApoC2, l’ApoA5, l’insuline et la protéine stimulant l’acylation soit "acylation stimulating protein" (ASP) tendent tous à potentialiser l’activité de la LPL, tandis que l’ApoC3, la protéine 3 mimant l’angiopoiétine soit "angiopoietin-like protein 3" (ANGPTL3), la protéine 4 mimant l’angiopoiétine soit "angiopoietin-like protein 4" (ANGPTL4) et le facteur α de nécrose tumorale soit "tumor necrosis factor-α" (TNF-α) diminuent ses fonctions.
40
En situation postprandiale, l’insuline stimule l’activité de la LPL et sa synthèse au niveau du tissu adipeux favorisant la lipogenèse. En situation de jeûne, l’inverse est observé avec une exacerbation de la lipolyse afin de favoriser l’utilisation des réserves énergétiques des adipocytes [22].
La perturbation de l’expression de la LPL, de sa maturation ou de son activité catalytique engendre donc des perturbations du métabolisme lipidique-lipoprotéique avec une accumulation importante des LRTG. L’accumulation excessive des chylomicrons au niveau de certains organes en particulier le foie et la rate donne naissance à l’élargissement de ces organes, alors qu’au niveau du pancréas il est susceptible de causer une inflammation aiguë [23].
3.1.2.1 Capture des remnants par les récepteurs hépatiques
Vidés de leur contenu en TG, et enrichis en ApoE suite à l’échange avec les HDL, les remnants des chylomicrons issus de l’action catalytique de la LPL sont captés par le foie via leur ApoE qui se lie à des récepteurs spécifiques : le récepteur des LDL soit "LDL receptor" (LDL-R) et le récepteur des LDL lié aux protéines soit "LDL receptor related protein" (LRP) (figure 20). La capture des remnants par ces deux récepteurs nécessite l’interaction de l’ApoE avec les HSPG de surface au niveau de l’espace de Disse situé entre les cellules endothéliales et les hépatocytes. En effet, la capture des remnants par le LDL-R et le LRP fonctionnels est désactivée par le traitement préalable des cellules à l’héparinase, ou par des mutations du gène APOE empêchant sa fixation sur les HSPG [20]. Après leur capture, les remnants sont internalisés par endocytose et dégradés par l’hépatocyte [13,20,24].
41
Abréviations : CM : chylomicrons, HDL : lipoprotéine de densité élevée, TG : triglycéride, CE :
cholestérol estérifié, CL : cholestérol libre, AGL : acides gras libres, Apo : apolipoprotéine, CETP : protéine de transfert des esters de cholestérol.
Figure 20 : métabolisme des chylomicrons
42
3.2 VLDL ou voie endogène du métabolisme des triglycérides 3.2.1 Synthèse des VLDL
La biosynthèse des VLDL est un processus complexe qui se déroule en deux étapes dans les hépatocytes.
En premier lieu, des molécules d’ApoB100 sont synthétisées formant ainsi les molécules de base des VLDL. Dans un second temps, au niveau de la lumière du réticulum endoplasmique, intervient l’incorporation des TG et du cholestérol dans la molécule de base. Les TG des VLDL dérivent de la combinaison des glycérols et des AG libres captés ou nouvellement synthétisés par le foie. Cette étape d’assemblage des VLDL est inhibée par l’ApoC3 [15]. Les VLDL nouvellement synthétisées contiennent des TG, du cholestérol, de l’ApoB100, de l’ApoE et de faibles quantités d’ApoC2 et d’ApoC3 (Figure 21).
43
Une fois excrétées dans la circulation sanguine, les VLDL continuent leur évolution métabolique ; ils acquièrent des ApoC et des ApoE à partir des HDL ainsi que des esters de cholestérol, échangés contre des TG, sous l’action d’une glycoprotéine plasmatique appelée la protéine de transfert des esters de cholestérol soit "cholesterol ester transfer protein" (CETP) (figure 22).
Abréviations : HDL : lipoprotéines de haute densité, VLDL : lipoprotéines de très faible densité, TG :
triglycérides, CETP : protéine de transfert de cholestérol, Apo : apolipoprotéine.
Figure 22 : Echange de lipides et d’apolipoprotéines entre HDL et LRTG [20]
Cette protéine est synthétisée dans divers tissus tels que le foie, le tissu adipeux et la rate. Elle favorise l’échange équimolaire d’esters de cholestérol et de TG entre les HDL et les LRTG. Elle permet aussi l’enrichissement des LRTG en ApoC et en ApoE à partir des HDL [20,21].
44
3.2.2 Catabolisme des VLDL
La dégradation plasmatique des VLDL est identique à celle des chylomicrons. Une fois dans la circulation sanguine, les VLDL subissent rapidement l’action de la LPL en présence de l’ApoC2 et de la GPIHBP1, qui les transforme en IDL moins riche en TG. Ces IDL contenant l’ApoB100, l’ApoE et l’ApoC sont enrichies en esters de cholestérol à l’aide de la CETP. Par l’intermédiaire de la LH, les IDL sont transformées en LDL. Cette enzyme présente des analogies structurelles et fonctionnelles avec la LPL, elle se trouve également liée aux HSPG dans l’espace de Disse, mais elle est synthétisée uniquement par les hépatocytes. Pendant leur conversion en LDL, les IDL cèdent la majorité de leur ApoE et ApoC aux HDL (figure 23). Les LDL ainsi formées contiennent alors majoritairement l’ApoB100. Habituellement 50 % des VLDL sont transformées en LDL au niveau periphérique. Le reste des VLDL est capté par le foie sous forme d’IDL grâce à la liaison de l’ApoE au LDL-R ou au LRP [20,21].
Les LDL formées peuvent ensuite entrer dans 2 voies métaboliques [15] : 1. Internalisation et dégradation dans le foie ou dans les tissus
périphériques après liaison de l’ApoB100 au LDL-R.
2. Oxydation et captation par les récepteurs épurateurs des macrophages (scavengers), impliqués dans la genèse de la plaque d’athérome après transformation en cellules spumeuses au niveau sous-endothélial.
45
Abréviations : VLDL : lipoprotéines de très faible densité, IDL : lipoprotéines de densité
intermédiaire, LDL : lipoprotéine de faible densité, HDL : lipoprotéine de densité élevée, TG : triglycéride, CE : cholestérol estérifié, CL : cholestérol libre, AGL : acides gras libres, Apo :
apolipoprotéine, CETP : protéine de transfert des esters de cholestérol.
46
Les LRTG sont des particules indispensables au transport des TG via le sang. L’ensemble de leur métabolisme est synthétisé en figure 24. Toute anomalie affectant ce métabolisme se traduit par un déséquilibre de l’homéostasie lipidique.
Abréviations : VLDL : lipoprotéines de très faible densité, IDL : lipoprotéines de densité intermédiaire, LDL : lipoprotéine
de faible densité, HDL : lipoprotéine de densité élevée, CM : chylomicron, TG : triglycéride, CE : cholestérol estérifié, Rem : remnant, LPL : lipoprotéine lipase, LH : lipase hépatique, Apo : apolipoprotéine, CETP : protéine de transfert des esters de
cholestérol, LRP : récepteur des lipoprotéines de faible densité lié aux protéines.
Figure 24 : Métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides [17]
1. L’intestin met en circulation des lipides provenant de l’alimentation sous forme de CM. 2. Les TG, contenus dans les CM, sont hydrolysés par la LPL, libérant du même coup des acides
gras et du glycérol.
3. Les résidus de CM sont captés généralement par les LDL-R et LPR hépatiques. 4. Les lipides fabriqués par le foie sont mis en circulation sous forme de VLDL.
5. 5 et 2’. L’action concomitante de la LPL et de la LH diminuera le diamètre et la teneur en TG des VLDL, en les transformant en IDL puis en LDL.
6. Les IDL et les LDL peuvent être captées par le foie grâce à des récepteurs LRP et LDL. 7. Les LDL sont aussi captées par les cellules périphériques, grâce aux récepteurs des LDL en se
