Paris, 27-28 novembre 2015
tenir diagnostique et tHérapeutique
par le professeur Bruno vergès
Les hypertriglycéridémies sévères, définies par un taux de triglycérides plasmatiques supérieur à 10 g/l ne sont pas exceptionnelles. Leur gravité est liée à leur risque élevé de pancréatite aiguë. Elles sont, le plus souvent, secondaires à des anomalies génétiques affectant les protéines en cause dans le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides mais dont seulement une faible partie est actuellement connue. Les mutations authentifiées comme responsables d’hypertriglycéridémies sévères affectent les gènes de la lipoprotéine lipase (LPL), enzyme principale du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, de l’apo C-II (cofacteur de la LPL) et de protéines facilitant l’action de la LPL comme l’apo A-V, la GPI-HBP1 (Glycosylphosphatidylinositol-anchored HDL-binding protein 1) et la Lipase Maturation Factor 1 (LMF-1). La recherche d’une anomalie génétique est fortement conseillée devant toute hypertriglycéridémie sévère. La survenue d’une hypertriglycéridémie sévère nécessite une prise en charge thérapeutique urgente comprenant, à la phase aiguë une hospitalisation avec arrêt temporaire de l’alimentation, héparinothérapie, éventuellement insulinothérapie et parfois, plasmaphérèse. En période
« chronique », le traitement des hypertriglycéridémies sévères repose sur les fibrates éventuellement complétés par des oméga-3. Cependant, cette thérapeutique n’est souvent que modérément efficace et de nombreux espoirs sont portés sur les nouvelles thérapeutiques prometteuses en cours d’expérimentation: oligonucléotides anti-apoC-III, transgène de la LPL (AAV1-LPLS447X) et inhibiteurs de la DGAT-1 (Diacylglycerol Acyl Transférase).
Mots-clé : triglycérides, hypertriglycéridémie, pancréatite, lipoprotéine lipase.
I) IntroductIon
Selon le rapport du NCEP/ATP III (National Cholesterol Education Program/ Adult Treat- ment Panel III), on considère toute valeur de triglycérides à jeun supérieure à 1,50 g/l comme élevée (1). Par convention, on parlera de triglycéridémie très élevée pour des chiffres supérieurs ou égaux à 5 g/l. On peut parler d’hypertriglycéridémie sévère en cas de triglycéridémie supérieure à 10 g/l, car il s’agit d’une situation à risque élevé de pancréatite aigüe.
Les hypertriglycéridémies sévères ne sont pas exceptionnelles. En effet, dans l’étude de la National Health and Nutrition Examination Survey, réalisée chez 5 680 sujets, la préva- lence de l’hypertriglycéridémie franche (triglycérides compris entre 2 et 5 g/l) est de 16,5 % et celle de l’hypertriglycéridémie sévère (triglycérides > 5 g/l) de 1,5 % (2). Les hypertriglycéridémies sévères nécessitent un diagnostic étiologique et plus particulière- ment la recherche d’une anomalie génétique sous-jacente. La prise en charge thérapeu-
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tique des hypertriglycéridémies sévères, qui n’est pas toujours aisée, a pour objectif la réduction du risque de pancréatite aiguë.
II) rappel sur le métabolIsme des lIpoprotéInes rIches en trIglycérIdes.
Les lipoprotéines, en charge du transport des lipides insolubles dans le plasma, sont des particules sphériques dont le cœur hydrophobe est composé d’esters de cholestérol et de triglycérides et dont la surface est constituée de phospholipides, de cholestérol libre et d’apolipoprotéines. Les lipoprotéines sont, en règle, définies selon leur densité en chylo- microns, VLDL (Very Low Density Lipoprotein), IDL (Intermediate Density Lipoprotein), LDL (Low Density Lipoprotein) et HDL (High Density Lipoprotein) (voir Figure 1). Les lipoprotéines riches en triglycérides sont les chylomicrons (d’origine exogène), les VLDL (d’origine endogène) et accessoirement les IDL.
A) Chylomicrons.
Les chylomicrons sont les lipoprotéines les plus larges, en charge du transport des trigly- cérides et du cholestérol d’origine alimentaire. Les chylomicrons sont composés de trigly- cérides (85-90 %), d’esters de cholestérol, de phospholipides et d’apolipoprotéines (essen- tiellement apoB48 mais aussi apoA-I, apoA-IV, apoE et apoC-I, C-II, C-III). Les triglycérides sont synthétisés dans la cellule intestinale à partir des acides gras provenant de l’alimentation. La formation des chylomicrons a lieu dans les entérocytes, au sein
Chylomicrons Chylomicrons
VLDL LDL
LPL VLDL IDL LPL LDL
LPL IDL LPLLPL LDL
LPL remnants
Chylomicron- Retour
Au foie B/E rec.
LRP CE
LH LDL LPL
remnants Chylomicron-
remnants
Chylomicron- Retour
Au foie B/E rec.
LRP CE
LH LH LH
Foie
Cel. périph.B/E rec.
CETP LRP CE
SR-B1 TG Foie
Cel. périph.B/E rec.
CETP LRP CE
SR-B1 TG
HDL3
HDL2 LCAT ABCA1
LH HDL2 HDL3 LCATLCAT ABCA1 LH
LH HDLn HDLn
Figure 1. - métabolisme des lipides chez l’Homme.
VLDL: Very Low Density Lipoprotein; IDL: Intermediate Density Lipoprotein, LDL: Low Density Lipoprotein;
HDL: High Density Lipoprotein; HDLn: HDL naissante ; LPL: LipoProtéine Lipase; LH: Lipase Hépatique;
CETP: Cholesteryl ester Transfer protein; LCAT: lecithin-cholesterol acyl transferase; LRP: LDL-receptor related protein; B/E rec.: récepteur B/E (LDL récepteur); ABCA1: ATP Binding Cassette Transporter A1; SR-B1:
Scavenger Receptor Class B type 1 (récepteur des HDL); TG: Triglycerides, CE: Cholestérol Esterifié.
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desquels l’association des composants lipidiques (triglycérides, esters de cholestérol, phospholipides) à l’apoB48 est réalisée par la MTP (Microsomal Tranfer Protein). Les chylomicrons sont sécrétés dans la lymphe d’où ils rejoignent la circulation sanguine.
Dans le plasma, les triglycérides des chylomicrons sont rapidement hydrolysés sous l’effet d’une enzyme, la lipoprotéine lipase (LPL), donnant naissance à des particules résiduelles appauvries en triglycérides appelées chylomicrons remnants. Ces dernières sont captées par le foie principalement à l’aide du récepteur LRP (LDL-Receptor Related Protein) et du récepteur aux LDL.
B) VLDL (Very Low Density Lipoprotein) et IDL (Intermediate Density Lipoprotein).
Les VLDL, sécrétées par le foie, sont composées majoritairement de triglycérides (55 à 65 %). Elles contiennent aussi du cholestérol, des phospholipides et des apolipoprotéines (apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III, apoE). Dans l’hépatocyte, la formation des VLDL se déroule en 2 étapes. La première, qui se produit dans le réticulum endoplasmique granuleux, est caractérisée par la lipidation de l’apoB sous l’action de la MTP, donnant naissance aux pré-VLDL (3,4). Au cours de la seconde étape, les pré-VLDL sont convertis en VLDL dans le réticulum endoplasmique lisse sous l’action de l’ADP ribosylation factor-1 (ARF-1) et de la phospholipase D (3). Dans la circulation, les triglycérides des VLDL sont hydrolysés sous l’action de la LPL. Au cours de cette hydrolyse progressive des triglycé- rides, une partie de la surface des VLDL (comprenant des phospholipides et des apolipo- protéines C et E) est transférée aux HDL. Cette cascade métabolique donne naissance aux IDL, lipoprotéines de plus petite taille et moins riches en triglycérides. Ces dernières vont soit être captées par le foie par l’intermédiaire des récepteurs B/E, voire des récep- teurs LRP, soit subir la poursuite de l’hydrolyse des triglycérides aboutissant ainsi à la formation des LDL.
C) Lipolyse des triglycérides
La LPL joue un rôle majeur dans l’hydrolyse des triglycérides contenus dans les chylo- microns et VLDL. La LPL est principalement synthétisée par le muscle et le tissu adipeux.
Elle réalise l’hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides au niveau de la paroi endothéliale. Plusieurs protéines dont certaines de découverte récente (GPI-HBP1, apoA-V, angiopoiétines, LMF-1) jouent un rôle essentiel dans la régulation de son activité. Les différents activateurs et inhibiteurs de la LPL sont représentés Figure 2.
Parmi les activateurs de la LPL, citons l’apoC-II, l’apoA-V et GPI-HBP1 (Glycosylphos- phatidylinositol-anchored HDL-binding protein 1). L’apoC-II, apolipoprotéine de 79 acides aminés, synthétisée par le foie, augmente l’activité catalytique de la LPL, possiblement en favorisant la liaison de l’enzyme aux lipoprotéines riches en triglycérides (5,6). Son site d’interaction avec la LPL se situe entre le 56ème et le 79ème acide aminé (7). L’apoA-V, protéine de 366 acides aminés synthétisée dans le foie, circule dans le plasma liée à la fois aux VLDL et aux HDL. C’est un activateur de la LPL (8). Il a été avancé que l’apoA-V, en raison de son hydrophobicité, pourrait faciliter l’accès de la LPL dans le cœur lipidique des lipoprotéines riches en triglycérides et, par ailleurs stabiliser la dimérisation de la LPL, nécessaire à son activité. La Glycosylphosphatidylinositol-anchored HDL- binding protein 1 (GPI-HBP1) apparaît jouer un rôle important dans l’activité de la LPL. Il s’agit d’une protéine d’ancrage présente au niveau des cellules endothéliales des capillaires, qui
possède un important domaine chargé négativement pouvant interagir avec les domaines chargés positivement de la LPL et des chylomicrons, et ainsi, favoriser leur interaction et la lipolyse (9,10). Des données récentes indiquent que GPI-HBP1 intervient essentielle- ment en se liant à la LPL dans l’espace sous-endothélial puis en favorisant son transport transendothelial vers la lumière capillaire (6,11). En outre la liaison de la LPL à GPI-HBP1 protège la LPL de son inactivation par les angiopoiétine-like 3 et 4 (12). La Lipase Matura- tion Factor 1 (LMF-1) est une protéine à 5 domaines trans-membranaires présente dans le réticulum endoplasmique des cellules synthétisant la LPL. Elle intervient en favorisant le repliement et la dimérisation de la LPL, nécessaire pour son activité (13,14).
A l’inverse, plusieurs inhibiteurs freinent l’action de la LPL. L’apoC-III réduit la lipolyse des triglycérides en inhibant directement l’activité de la LPL et en réduisant sa liaison à la surface des cellules endothéliales (15). Les protéines angiopoiétines-like 3 et 4 sont des glycoprotéines inhibant l’activité de la LPL. (16,17). La protéine angiopoiétine-like 4 est ubiquitaire et inhibe la LPL de façon irréversible en favorisant la transformation de la forme active dimérique de la LPL en sa forme monomérique inactive (17,18). L’expres- sion de la protéine angiopoiétine-like 4 est stimulée par les acides gras libres, sous le contrôle des récepteurs PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) (17). La protéine angiopoiétine-like 3 est exprimée dans le foie et inhibe l’activité de la LPL en favorisant la dissociation de la LPL de la surface cellulaire endothéliale (17). L’expression de la protéine angiopoiétine-like 3 est stimulée par le récepteur LXR (Liver X Receptor) (17,19).
Par ailleurs, les acides gras libres sont aussi des inhibiteurs de la LPL (20).
Signalons aussi que l’apoE intervient dans le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides. En effet, elle joue un rôle important comme ligand des lipoprotéines riches en triglycérides aux récepteurs hépatiques (LDL-récepteur et LRP).
III) manIfestatIons clInIques et complIcatIons des hypertrIglycérIdémIes sévères.
Les hypertriglycéridémies sévères peuvent être associées à une symptomatologie clinique (2,21). Les principaux signes cliniques associés aux hypertriglycéridémies pures sont :
- la xanthomatose éruptive constituée de papules centrées par une lésion de couleur jaune-beurre prédominant sur le tronc et les bras, associée à une poussée d’hypertri- glycéridémie sévère,
- la lipémie rétinienne, visible au fond d’œil, caractérisée par un aspect blanc laiteux des vaisseaux rétiniens,
- une hépatosplénomégalie à bord mousse,
- des douleurs abdominales épigastriques pouvant, parfois, se compliquer en pancréatite aiguë (voir ci-dessous).
La pancréatite aiguë représente le risque majeur de toute hypertriglycéridémie sévère.
ce risque apparaît réel lorsque la triglycéridémie dépasse 10 g/l (22,23). La pancréatite aiguë peut être précédée d’épisodes d’épigastralgies et de nausées. Le sérum lactescent peut perturber le dosage de l’amylase plasmatique qui, de ce fait peut revenir anormale- ment "normal". Plusieurs hypothèses physiopathologiques sont avancées pour expliquer les pancréatites aiguës des hypertriglycéridémies sévères: ischémie par formation de microembols ou thromboses localisées, libération massive d’acides gras à partir des trigly-
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cérides, sous l’effet de la lipase pancréatique qui deviendraient toxiques pour les cellules pancréatiques.
Iv) prIse en charge dIagnostIque
Le diagnostic positif ne pose, en règle, pas de problème. Le sérum est lactescent. Le sang peut souvent prendre un aspect "laiteux" permettant de supposer le diagnostic d’hypertri- glycéridémie dès la ponction veineuse. Une valeur de triglycérides supérieure à 10 g/l viendra confirmer le diagnostic d’hypertriglycéridémie sévère.
Le seul piège diagnostique à connaître est celui de l’hyperglycérolémie qui peut faire porter, à tort, un diagnostic d’hypertriglycéridémie. Cette situation pathologique est caractérisée par des taux plasmatiques élevés de glycérol libre, parfois secondaires à un déficit en glycérol kinase, qui perturbent le dosage des triglycérides plasmatiques avec pour conséquence des valeurs faussement élevées de triglycérides dosés dans le plasma. En effet, les dosages de triglycérides utilisés en pratique courante incluent le dosage du glycérol. Dans ce cas, l’attention du clinicien doit être attirée par la discordance entre des chiffres de triglycérides très élevés et un plasma clair plutôt que lactescent. Dans cette situation rare, il faudra, afin de corriger le diagnostic, réaliser un dosage de glycérol libre.
Les hypertriglycéridémies majeures peuvent se présenter selon les types I, IV ou V de la classification de Frederickson. L’hyperlipidémie de type I est caractérisée par une augmen- tation isolée de chylomicrons, secondaire à un défaut d’activité de la Lipoprotéine Lipase.
Activateurs de la LPL Inhibiteurs de la LPL Activateurs de la LPL Inhibiteurs de la LPL
Mutations inactivatrices responsables Mutations inactivatrices responsables
Apo C II*
Apo E d'hyperTG:
• LPL
• apoC-II Apo C II*
Apo E d'hyperTG:
• LPL
• apoC-II
Lipoprotéine riche en TG Apo A-V*
Apo C-II
Apo C-III
• apoA-V
• GPI-HBP1
• LMF-1
Lipoprotéine riche en TG Apo A-V*
Apo C-II
Apo C-III
• apoA-V
• GPI-HBP1
• LMF-1
LPL*
GPI-HBP1* Angiopoiétines 3 et 4
• collagène 18
Collagène 18*
LPL*
GPI-HBP1* Angiopoiétines 3 et 4
• collagène 18
Collagène 18* Angiopoiétines 3 et 4 LMF-1*
(dimérisation LPL)
Collagène 18*
Cellules endothéliales
Angiopoiétines 3 et 4 LMF-1*
(dimérisation LPL)
Collagène 18*
Cellules endothéliales
Bruno Vergès Toulouse février 2013 Cellules endothéliales
Cellules endothéliales Figure 2
Figure 2. - modulation de l’activité lpl (lipoprotéine lipase) et principales mutations décrites à l’origine d’hypertriglycéridémies.
TG: triglycérides; LPL: LipoProtéine Lipase; Apo: apolipoprotéine; GPI-HBP1: Glycosylphosphatidylinositol- anchored HDL- binding protein 1; LMF-1: Lipase Maturation factor 1. * : mutations inactivatrices responsables
d’hypertriglycéridémies
Le diagnostic d’hyperlipidémie de type I (ou hyperchylomicronémie) est fait par une épreuve de décantation du sérum qui met en évidence, après 24h, un anneau de surna- geant blanc crémeux au-dessus du tube (correspondant aux chylomicrons), au-dessous duquel le sérum est clair. L’hyperlipidémie de type IV est caractérisée par une augmenta- tion isolée des VLDL et l’hyperlipidémie de type V par un excès de chylomicrons et de VLDL. Dans l’hyperlipidémie de type V, il est observé, après épreuve de décantation, un anneau de surnageant blanc crémeux (chylomicrons) au-dessus d’un plasma opalescent (VLDL). Cependant la classification de Frederickson basée, à l’origine, sur des profils électrophorétiques, ne définit qu’un phénotype biologique mais ne correspond pas à une étiologie particulière. Les causes des hypertriglycéridémies pures sont, le plus souvent, liées à des anomalies génétiques dont seulement une faible partie est actuellement connue.
Une même cause génétique peut être à l’origine de phénotypes biologiques différents selon la classification de Frederickson, eux-mêmes variables dans le temps chez un même patient.
Toute hypertriglycéridémie sévère nécessite la réalisation d’un diagnostic étiologique incluant la recherche d’une anomalie génétique. En effet, les hypertriglycéridémies sévères sont le plus souvent liées à une anomalie génétique. Cela est en particulier certain en cas de notion familiale d’hypertriglycéridémie et/ou d’une découverte précoce chez un enfant ou un adulte jeune. Cependant, si plusieurs anomalies génétiques responsables d’hypertriglycéridémies pures sont connues, beaucoup restent à découvrir. Les mutations authentifiées comme responsables d’hypertriglycéridémies sévères affectent les gènes de la lipoprotéine lipase (LPL), enzyme principale du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, de l’apo C-II (cofacteur de la LPL) et de protéines facilitant l’action de le LPL comme l’apo A-V, la GPI-HBP1 et la LMF-1 (24) (Figure 2).
De nombreuses mutations de la LPL ont été décrites, responsables d’une perte partielle ou totale de l’activité de la LPL (25). Le phénotype lipidique associé aux mutations de la LPL est parfois une hyperlipidémie de type I, ou, le plus souvent, une hyperlipidémie de Type V. Le phénotype des patients porteurs de mutations hétérozygotes est en règle moins sévère que celui des patients homozygotes, se limitant souvent à une hyperlipidémie de type IV modérée.
Plusieurs mutations non-sens à l’origine d’une apoC-II tronquée inactive, responsables de taux plasmatiques d’apoC-II effondrés, ont été décrites (25). Par ailleurs des mutations faux-sens de l’apoC-II situées au niveau du site d’activation de la LPL ont été rapportées.
Le dosage de l’apoC-II plasmatique montre des valeurs effondrées en cas de mutation non-sens. Dans tous les cas l’activité de la LPL est diminuée.
Les hypertriglycéridémies sévères sont parfois liées à une mutation de l’apoA-V, activa- teur de la LPL. Des mutations faux-sens du gène GPI-HBP1, protéine jouant un rôle important dans l’activité de la LPL, ont été décrites à l’origine d’hyperchylomicronémies (25). Certaines hypertriglycéridémies sévères sont secondaires à une mutation du gène LMF-1, caractérisée par une réduction franche de l’activité de la LPL ainsi qu’une diminu- tion de l’activité de la lipase hépatique (25). Des mutations perte de fonction du gène du collagène 18 peuvent être à l’origine d’hypertriglycéridémies qui sont cependant plutôt modérées que sévères.
Par ailleurs, certaines hypertriglycéridémies sévères sont liées à la présence d’auto anticorps anti-LPL, survenant dans un contexte clinique auto-immun.
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v) prIse en charge thérapeutIque
Devant une hypertriglycéridémie majeure, il est conseillé d’adresser le patient en milieu spécialisé en vue d’une prise en charge thérapeutique adaptée.
A) Phase aiguë 1) Diététique
Dans les situations d’hypertriglycéridémie majeure (triglycéridémie supérieure à 10 g/l), les patients seront maintenus à jeun ou sous diète stricte sans aucun apport lipidique, sous contrôle métabolique en milieu hospitalier.
Une prise en charge diététique plus précise sera initiée, dans un second temps, en milieu spécialisé, lorsque les valeurs de triglycérides seront inférieures à 10 g/l et que le patient reprendra une alimentation per os.
2) Héparine
Dans les situations d’hypertriglycéridémies sévères (> 10 g/l), un traitement par héparine IV (à une dose moyenne de 600 U/h) sera institué permettant, en règle, d’obtenir une réduction rapide du taux des triglycérides plasmatiques (26). L’effet hypotriglycéridé- miant de l’héparine est lié à son action libératrice de la lipoprotéine lipase et de la lipase hépatique à partir de la paroi endothéliale. Il faut cependant savoir que son action est transitoire et peu efficace, en cas de mutation homozygote de la LPL.
3) Insuline
En cas de diabète associé, on mettra en place un traitement par insuline IV qui, par son action activatrice de la lipoprotéine lipase, aura un effet hypotriglycéridémiant.
4) Plasmaphérèse
En cas de pancréatite aiguë (ou de très fort risque de pancréatite aiguë), le recours à une ou plusieurs séances de plasmaphérèse peut être nécessaire. Ce traitement permet de réduire très rapidement et significativement (-70 %) le taux de triglycérides plasmatiques (27).
5) Perfusion de sérum frais
Une perfusion de sérum frais pourra être mise en place dans les rares cas d’hypertrigly- céridémies majeures liées à des déficits en apoC-II documentés.
B) Phase chronique 1) Diététique
Dans les cas rares d’hypertriglycéridémies avec hyperchylomicronémies (Type I ou Type V), on recommandera un régime hypolipidique avec moins de 15 g de lipides/jour, isocalorique en l’absence d’obésité associée. Ces régimes restrictifs entraînent des contraintes majeures justifiant le recours à des diététiciennes spécialisées. L’utilisation de triglycérides à chaînes moyennes (huile Liprocil®) en supplément, peut apporter une aide.
Dans les hypertriglycéridémies de type IV, une perte de poids à l’aide d’un régime hypoca- lorique et d’activité physique régulière sera préconisée en cas de surcharge pondérale. Il
sera donc conseillé de réduire significativement l’apport calorique global, en particulier les graisses, les produits sucrés et l’alcool. L’apport de graisses saturées sera réduit à moins de 7 % de l’apport calorique total. En raison du pouvoir hypertriglycéridémiant des régimes trop riches en glucides, on conseillera donc, en pratique, de maintenir une ration calorique quotidienne de glucides inférieure à 55 % de l’apport calorique total. Par ailleurs, on insis- tera sur la nécessité de réduire la consommation de saccharose et de fructose dont le pouvoir hypertriglycéridémiant est élevé. Il sera par ailleurs recommandé de réduire voire de supprimer la consommation d’alcool. Dans tous les cas, la consultation auprès d’une diététicienne est fortement recommandée.
2) Fibrates
Les fibrates (gemfibrozil, fenofibrate, bezafibrate) représentent les traitements de première intention des hypertriglycéridémies pures. Ils diminuent les triglycérides de 25 % à 50 % chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie sévère (28,29). Ils sont, en règle, très bien supportés.
3) Acide nicotinique
Le traitement par acide nicotinique (ou niacine), à la dose de 2 à 3 g/jour, permet de réduire le taux des triglycérides plasmatiques de 20 % à 35 %. Cependant, son utilisation, en pratique clinique, est difficile en raison de fréquents effets secondaires (flushes, prurit, troubles digestifs), dont la survenue peut être réduite par une initiation du traitement à doses progressives et éventuellement par l’adjonction d’un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien. Actuellement, l’acide nicotinique n’étant plus commercialisé en France, on aura recours à une préparation spéciale des pharmacies hospitalières.
4) Acides gras oméga-3
L’utilisation des acides gras oméga-3 à fortes doses (entre 3 et 4 g/jour) a un pouvoir hypotriglycéridémiant significatif. A cette dose, il est observé une réduction de la trigly- céridémie de 30 % à 40 %. Cependant, le traitement des hypertriglycéridémies sévères par omega-3 seuls n’est en règle pas suffisant et leur utilisation apparaît surtout intéressante en association avec d’autres agents hypotriglycéridémiants (fibrates, par exemple).
5) Orlistat
L’orlistat, inhibiteur de la lipase intestinale, a été utilisé avec succès chez des patients atteints d’hypertriglycéridémies sévères (Hyperlipidémie de type V). A une dose de 120 mg, 3 fois par jour (lors des repas), l’orlistat a permis, après 3 mois de traitement, une réduction supplémentaire des triglycérides plasmatiques de 35 %, en complément d’un traitement par fibrates (30). Il a été montré chez ces patients que l’orlistat entrainait une réduction conjointe des chylomicrons et des VLDL.
5) Thérapies émergentes
De nouvelles classes thérapeutiques sont à l’étude pour le traitement des hypertriglycé- ridémies sévères comme les oligonucléotides anti-apoC-III, le transgène de la LPL (AAV1-LPLS447X) et les inhibiteurs de la DGAT-1 (Diacylglycerol Acyl Transférase).
L’administration d’oligonucléotide antisens anti-apoC-III chez l’animal permet une réduction significative de l’ARNm de l’apoC-III au niveau hépatique avec pour consé- quence une diminution significative des taux plasmatiques d’apoC-III et de triglycérides
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(31). L’administration sous-cutanée de doses croissantes d’un oligonucléotide humain antisens anti-apoC-III, chez des sujets sains, a permis une réduction de l’apoC-III plasma- tique de 19,7 %, 17,3 %, 70,5 % et >77 % et des triglycérides de 19,5 %, 25 %, 43,1 % and 43,8 % pour des doses de 50, 100, 200 et 400 mg respectivement (31). L’oligonucléotide antisens inhibiteur de l’ARN messager de l’apoC-III a été administré chez 3 patients atteints d’hyperchylomicronémie familiale dont les taux de triglycérides plasmatiques se situaient entre 14,06 et 20,83 g/l. Après 13 semaines, les taux plasmatiques d’apoC-III étaient réduits de 71 à 90 % et ceux de triglycérides de 56 à 86 % et les patients avaient tous, sous traitement, une triglycéridémie inférieure à 5g/l (32).
L’administration d’un transgène de la LPL, présentant un gain de fonction, associé à un adénovirus, AAV1-LPLS447X (alipogene tiparvovec) apparaît efficace et fait l’objet actuellement d’études cliniques chez l’Homme. Il a été montré chez de patients présen- tant une hyperchylomicronémie par mutation de la LPL que l’administration du trans- gène AAV1-LPLS447X entrainait une réduction du taux plasmatique des triglycérides de plus de 40 % chez la moitié des patients dans une période de 3 à 12 semaine après l’injec- tion (33). Dans cette étude, le taux de triglycérides retrouvait sa valeur initiale 16 semaines après l’administration du traitement.
La DGAT-1 est une enzyme exprimée dans l’intestin, le foie et le tissu adipeux cataly- sant la dernière étape dans la synthèse de triglycérides. Son inactivation chez l’animal s’accompagne d’une réduction des triglycérides plasmatiques, du contenu hépatique en graisse et de l’obésité. Des études cliniques sont actuellement en cours afin d’évaluer l’effi- cacité d’inhibiteur de la DGAT-1 dans les hypertriglycéridémies sévères. Il a récemment été rapporté sous l’effet de l’inhibiteur de la DGAT-1, pradigastat, une réduction des triglycérides de 41 %, à la dose de 20 mg, et de 70 % à la dose de 40 mg chez 6 patients atteints d’hyperchylomicronémie familiale (33).
service endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques cHu de dijon - inserm cri 866 - dijon
Adresse pour la correspondance : Bruno Vergès, Service Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques, 2 Bd Maréchal de Lattre de Tassigny, Dijon 21000, France
Tél. : (33) 3 80 29 34 53 - Fax : (33) 3 80 29 35 19 - bruno.verges@chu-dijon.fr
MANAGEMENT OF SEVERE HyPERTRIGLyCERIDEMIA by professeur Bruno vergès
ABSTRACT
Severe hypertriglyceridaemia, defined by plasma levels of triglycerides above 10 g/l are not rare and characterized by a very high risk of acute pancreatitis. They are mostly related to genetic defects of proteins involved in the catabolism of triglyceride-rich lipoproteins. So far, only a minority of these genetic disorders has been described. Known mutations responsible for severe hypertriglyceridaemias are mutations of the lipoprotein lipase (LPL), main enzyme involved in the catabolism of triglyceride-rich lipoproteins, of apo C-II which is a co-factor of
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LPL and of proteins facilitating LPL activity such as apoA-V, GPI-HBP1 (Glycosylphos- phatidylinositol-anchored HDL-binding protein 1) and Lipase Maturation Factor 1 (LMF-1).It is highly recommended to search for a genetic defect in each patient showing severe hypertriglyceridaemia. Severe hypertriglyceridaemia is an emergency which needs, in the acute phase, hospitalization with temporary fasting, treatment with heparin and possibly with insulin and sometimes plasmapheresis. Chronic treatment of severe hypertriglyceri- daemia is fibrates and possibly additional omega-3. However, this treatment is not totally efficient to control plasma triglycerides in most patients. This is the reason why we are eager to see the results of clinical trials currently evaluating new potentially efficient drugs such as anti-apoC-III oligonucleotides, transgenic LPL (AAV1-LPLS447X) and DGAT-1 (Diacylglycerol Acyl Transférase) inhibitors for the treatment of severe hypertriglyceri- daemia.
Key-words : triglycerides, hypertriglyceridemia, pancreatitis, lipoprotein lipase.
B i B l i o g r a p H i e
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Paris, 27-28 novembre 2015
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TRENTE-SIXIÈMES
JOURNÉES NICOLAS GUÉRITÉE D’ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES MÉTABOLIQUES
SE TIENDRONT LES
VENDREDI 25 ET SAMEDI 26 NOVEMBRE 2016
au Grand Amphithéâtre de la Faculté de Médecine des Saints-Pères à Paris (VIe)
NOTES
