QUALITATIVE SUR LES HYPERTRIGLYCERIDEMIES PRIMAIRES
VI. PRISE EN CHARGE DES HYPERTRIGLYCERIDEMIES PRIMAIRES
3. Traitement non médicamenteux 1 Plasmaphérèse ou LDL aphérèse
3.2 Thérapie génique par LPL recombinante AAV1-LPLS447X (alipogene tiparvovec ou alipovec)
Une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne conditionnelle a été délivrée à l’alipogene tiparvovec par l’agence européenne de médecine soit "european medicines agency" (EMA) en 2012, mais uniquement dans des indications très limitées : pancréatite aiguë récidivantes dans un contexte d’hyperchylomicronémie familiale [40,144]. L’alipogene tiparvovec contient une variante du gène de la LPL humaine, la LPLS447X (composante active) qui affecte l’expression du gène, et un vecteur à base virale utilisé pour délivrer le gène thérapeutique. Ce polymorphisme S447X au niveau de l’exon 9 de gène LPL résulte du remplacement d’une sérine par un codon-stop [145].
Les essais cliniques, au moyen d’injection intramusculaire de l’alipogene tiparvovec au niveau de plusieurs sites dans les membres inférieurs et supérieurs (une gamme de 30 à 70 injections en fonction du poids corporel) permettent une expression musculaire de la LPL. Ces essais cliniques ont montré une diminution très transitoire des TG, une augmentation des HDL, une diminution du taux des maladies cardiovasculaires et une diminution du risque de pancréatites sur la base de comparaison appariée avant/après sans groupe contrôle. L’alipogene tiparvovec a des propriétés anti-inflammatoires qui pourrait être un avantage de plus dans la prévention de la pancréatite aiguë [146,147].
136
VII. HYPERTRIGLYCERIDEMIES PRIMAIRES AU MAROC A la différence de l’hypercholesterolémie, les hypertriglycéridémies n’étaient pas perçues comme un problème de santé publique, à cause du rôle controversé des TG comme un facteur spécifique des maladies cardiovasculaires. Ceci explique qu’à ce jour, aucune enquête sur la prévalence des hypertriglycéridémies primaires n’a été établie au Maroc.
Cependant, la découverte d’un cas autochtone portant la mutation p.S286R du gène LPL, constitue le premier cas documenté au Maroc [33]. Cette mutation responsable de la perte de l’activité catalytique de la LPL témoigne d’un effet fondateur propre à une sous-population marocaine de la région de « Souss Massa Draa » à forte fréquence d’endogamie, soutenant ainsi l’hypothèse émise par Foubert et al., suite à l’identification de cette mutation chez deux enfants issus de familles émigrées en Europe et originaire de cette même région du Maroc [148].
Ce cas d’hypertriglycéridémie primaire rapporté en 2012 au village de « Taouirirt » a mis l’accent sur l’importance du dépistage génétique ciblé de ce trouble héréditaire chez les populations à risque ainsi que sur la nécessité de sensibiliser ces populations au risque de la consanguinité.
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Cette revue systématique qualitative a permis de synthétiser un ensemble de données actualisées concernant le métabolisme, l’étiopathogénie, l’exploration et la prise en chrage des hypertriglycéridémies primaires.
Elle a permis également de présenter les hypertriglycéridémies primaires comme un trouble métabolique alarmant, qui menace les populations à risque et qui peut mettre en jeux le pronostic vital du patient. Les différentes connaissances acquises à ce sujet aideront inévitablement au développement d’outils diagnostiques permettant le dépistage, la confirmation et la prise en charge des hypertriglycéridémies primaires au Maroc, en favorisant ainsi la prévention des conséquences cliniques associées, notamment l’expression de pancréatite et de maladies cardiovasculaires.
Cette revue a permis aussi de mettre l’accent sur l’importance de la sensibilisation des populations à l’égard du risque de l’endogamie et de son impact sur le développement des maladies héréditaires tel que l’hypertriglycéridémie primaire ainsi que celui de la mauvaise hygiène de vie (sédentarité, tabagisme, alcoolisme…).
L’accessibilité de l’exploration d’une anomalie lipidique à ces sujets à risque, permettra un dépistage précoce, et par conséquent, une prévention des complications des hypertriglycéridémies primaires.
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RESUME
Titre : Hypertriglycéridémies primaires : de l’étiopathogénie à la prise en
charge.
Auteur : Hind OUHADDOUCH
Mots clés : Hypertriglycéridémie primaire, monogénique, polygénique, gène
LPL, lipoprotéines riches en triglycérides.
Objectif : Réaliser une revue systématique qualitative pour actualiser l’état de
connaissance en matière des hypertriglycéridémies primaires.
Méthodes et résultats : Adoption d’une méthodologie rigoureuse pour la
recherche des références bibliographiques cernant l’ensemble des chapitres à traiter. La recherche a abouti à la sélection de 148 références qui ont été exploitées dans le détail.
Discussion et conclusion : Les hypertriglycéridémies primaires majeures,
généralement monogéniques, résultent de mutations uniques du gène LPL, ou plus rarement, des gènes affectant les protéines impliquées dans le métabolisme des triglycérides. Elles sont liées au risque de pancréatite aigüe qui met en jeu le pronostic vital. Les hypertriglycéridémies primaires modérées sont typiquement polygéniques. Elles résultent de l’accumulation de polymorphismes situés dans des gènes codant des protéines impliquées dans le métabolisme des triglycérides. Elles représentent un facteur de risque indépendant des maladies cardiovasculaires.
L’approche diagnostique nécessite une connaissance des bases métaboliques des triglycérides ainsi que l’étiopathogénie. Elle consiste, avant tout, à écarter une origine secondaire avant d’évoquer une origine primaire. Elle débute par l’exploration d’une anomalie lipidique avant de recourir au lipoprotéinogramme et à la mesure de l’activité LPL post héparine. L’approche phénotypique précède toujours la biologie moléculaire à la recherche de mutations responsables. Une exploration adéquate permet une prise en charge optimale afin d’éviter toute complication.
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ABSTRACT
Title : Primary hypertriglyceridemia : from etiopathogenesis to management. Author : Hind OUHADDOUCH
Keywords : Primary hypertriglyceridemia, monogenic, polygenic, LPL gene,
triglyceride-rich-lipoproteins.
Aim : Provide qualitative systematic review in order to update the knowledge in
term of primary hypertriglyceridemia.
Methods and Results : Adoption of a rigorous methodology for searching
bibliographic references that cerning all chapters to be treated. The search resulted in the selection of 148 references that have been finely exploited.
Discussion and Conclusion : The major primary hypertriglyceridemias, usually monogenic, result from single mutations of LPL gene, or less commonly, genes that affect proteins involved in triglyceride metabolism. They are linked to the risk of acute pancreatitis which is life-threatening. Moderate primary hypertriglyceridemia are typically polygenic. They result from the accumulation of genes polymorphisms encoding for proteins involved in the triglycerides metabolism. They represent an independent risk factor for cardiovascular disease.
The diagnostic approach needs the knowledge of the metabolic basis of triglycerides and the etiopathogenesis. It consists, primarily, to dismiss a secondary origin before discussing a primary origin. It begins with the lipid profile before resorting to lipoprotein electrophoresis and post heparin LPL activity measurement. The phenotypic approach always precedes the molecular biology in search of mutations. Adequate exploration permits to obtain the optimum care to avoid any complications.
142 ﺺﺨﻠﻣ ناﻮﻨﻌﻟا : طﺮﻓ ﻲﺛﻼﺛ ﻲﺛارﻮﻟا مﺪﻟا ﺪﯾﺮﺴﯿﻠﻏ : ﻦﻣ ﮫﺑﺎﺒﺳأ ﻰﻟإ .ﮫﺗرادإ ﺐﺗﺎﻜﻟا : دﻧھ شودﺣ . ﺔﯿﺴﯿﺋﺮﻟا تﺎﻤﻠﻜﻟا : ﻲﺛارﻮﻟا مﺪﻟا ﺪﯾﺮﺴﯿﻠﻏ ﻲﺛﻼﺛ طﺮﻓ , ﻦﯿﺠﻟا يدﺎﺣأ , تﺎﻨﯿﺠﻟا دﺪﻌﺘﻣ , ﻦﯿﺠﻟا ,LPL ﺔﯿﻨھﺪﻟا تﺎﻨﯿﺗوﺮﺒﻟا ﺔﯿﻨﻐﻟا ﻲﺛﻼﺜﺑ ﺪﯾﺮﺴﯿﻠﻐﻟا . فﺪﮭﻟا : ﻲﺠﮭﻨﻣ ضاﺮﻌﺘﺳإ زﺎﺠﻧإ ﻲﺛارﻮﻟا مﺪﻟا ﺪﯾﺮﺴﯿﻠﻏ ﻲﺛﻼﺛ طﺮﻓ لﻮﺣ تﺎﻣﻮﻠﻌﻤﻟا ﺚﯾﺪﺤﺘﻟ ﻲﻋﻮﻧ . و ﺐﯿﻟﺎﺳﻷا ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا لﻮﺼﻓ ﻊﯿﻤﺠﻟ قﺮﻄﺘﺗ ﻲﺘﻟا ﺔﯿﻓاﺮﻏﻮﯿﻠﺒﺒﻟا ﻊﺟاﺮﻤﻟا ﻦﻋ ﺚﺤﺒﻠﻟ ﺔﻣرﺎﺻ ﺔﯿﺠﮭﻨﻣ ﻒﯿﯿﻜﺗ : ا رﺎﯿﺘﺧا ﻦﻋ ﺚﺤﺒﻟا ﺮﻔﺳأ .عﻮﺿﻮﻤﻟ 148 .ﺔﻗﺪﺑ ﺎﮭﻟﺎﻤﻌﺘﺳا ﻢﺗ ﻊﺟﺮﻣ جﺎﺘﻨﺘﺳﻹا و ﺔﺸﻗﺎﻨﻤﻟا مﺪﻟا ﺪﯾﺮﺴﯿﻠﻏ ﻲﺛﻼﺛ طﺮﻓ : تاﺮﻔط ﻦﻋ ﺞﺘﻨﯾ ،ﻦﯿﺠﻟا يدﺎﺣأ ﺎﻣﻮﻤﻋ دﺎﺤﻟا ﻲﺛارﻮﻟا ﻦﯿﺟ ىﻮﺘﺴﻣ ﻰﻠﻋ ﺔﯾدﺎﺣأ LPL ﺔﻟوﺆﺴﻤﻟا تﺎﻨﯿﺗوﺮﺒﻟا جﺎﺘﻧإ ﻲﻓ ﺮﺛﺆﺗ ﻲﺘﻟا تﺎﻨﯿﺠﻟا ىﻮﺘﺴﻣ ﻰﻠﻋ اردﺎﻧ وأ .ﺪﯾﺮﺴﯿﻠﻐﻟا ﻲﺛﻼﺛ بﻼﻘﺘﺳإ ﻦﻋ طﺮﻔﻟا اﺬھ ةﺎﯿﺣ دﺪﮭﯾ يﺬﻟا دﺎﺤﻟا سﺎﯾﺮﻜﻨﺒﻟا بﺎﮭﺘﻟإ ﺮﻄﺨﺑ ﻂﺒﺗﺮﻣ دﺎﺤﻟا .ﺾﯾﺮﻤﻟا ﯾﺮﺴﯿﻠﻏ ﻲﺛﻼﺛ طﺮﻓ ﻰﻠﻋ تاﺮﻔﻄﻟا ﻢﻛاﺮﺗ ﻦﻋ ﺞﺘﻨﯾ ،تﺎﻨﯿﺠﻟا دﺪﻌﺘﻣ ةدﺎﻋ لﺪﺘﻌﻤﻟا ﻲﺛارﻮﻟا مﺪﻟا ﺪ .ﺪﯾﺮﺴﯿﻠﻐﻟا ﻲﺛﻼﺛ بﻼﻘﺘﺳإ ﻦﻋ ﺔﻟوﺆﺴﻤﻟا تﺎﻨﯿﺗوﺮﺒﻠﻟ ﺰﻣﺮﺗ ﻲﺘﻟا تﺎﻨﯿﺠﻟا ىﻮﺘﺴﻣ لﺪﺘﻌﻤﻟا طﺮﻔﻟا اﺬھ ﻞﺜﻤﯾ .ﺔﯾﻮﻣﺪﻟا ﺔﯿﻋوﻷاو ﺐﻠﻘﻟا ضاﺮﻣﻷ ﻞﻘﺘﺴﻣ ﺮﻄﺧ ﻞﻣﺎﻋ ﺐﻠﻄﺘﯾ ﺞﮭﻧ ﺺﯿﺨﺸﺘﻟا ﺔﻓﺮﻌﻣ ﺲﺳأ بﻼﻘﺘﺳا ﻲﺛﻼﺛ ﻠﻐﻟا ﺪﯾﺮﺴﯿ ﺔﯿﺿﺮﻤﻟا ﮫﺑﺎﺒﺳأو . اﺬھ ﺞﮭﻨﻟا ،ﺪﻤﺘﻌﯾ ﻲﻓ مﺎﻘﻤﻟا ،لوﻷا ﻰﻠﻋ دﺎﻌﺒﺘﺳا ﻞﺻﻷا يﻮﻧﺎﺜﻟا ﻞﺒﻗ فاﺪﮭﺘﺳا ﻞﺻﻷا ﻲﺛارﻮﻟا . ﺞﮭﻧ ﺺﯿﺨﺸﺘﻟا أﺪﺒﯾ ﺚﺤﺒﻟﺎﺑ ﻦﻋ تﺎﺑاﺮﻄﺿا تﺎﯿﻨھﺪﻟا ﻞﺒﻗ ءﻮﺠﻠﻟا ﻰﻟإ ﻞﺼﻔﻟا ﻲﺋﺎﺑﺮﮭﻜﻟا تﺎﻨﯿﺗوﺮﺒﻠﻟ ﺔﯿﻨھﺪﻟا طﺎﺸﻧ سﺎﯿﻗو LPL ﺪﻌﺑ ﻦﻘﺣ ﻦﯾرﺎﺒﮭﻟا . ﺞﮭﻨﻟا يﺮﮭﻈﻤﻟا اد ﺎﻤﺋ ﻖﺒﺴﯾ ﺎﯿﺟﻮﻟﻮﯿﺒﻟا ﺔﯿﺌﯾﺰﺠﻟا ﻲﺘﻟا ﺚﺤﺒﺗ ﻦﻋ تاﺮﻔﻄﻟا ﺔﻟوﺆﺴﻤﻟا . قﺮط ﺺﯿﺨﺸﺘﻟا ﺔﺒﺳﺎﻨﻤﻟا ﻦﻣ ﻦﻜﻤﺗ ةرادا ﻰﻠﺜﻣ ﺐﻨﺠﺘﻟ يأ تﺎﻔﻋﺎﻀﻣ .
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