Use of bevacizumab in the treatment of complicated proliferative diabetic retinopathy [Utilisation du bévacizumab dans le traitement de la rétinopathie diabétique proliférative compliquée]

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ARTICLE ORIGINAL

Utilisation du bévacizumab dans le traitement de la rétinopathie diabétique proliférative compliquée

Use of bevacizumab in the treatment of complicated proliferative diabetic retinopathy

L. Benhmidoune ^∗ , A. Mchachi , M. Boukhrissa , A. Chakib , R. Rachid , M. Elbelhadji , A. Amraoui

Service d’ophtalmologie adulte, hôpital 20-Août, CHU Ibn Rochd, 1, rue des Hôpitaux, 20500 Casablanca, Maroc

Rec ¸u le 23 juillet 2012 ; accepté le 5 novembre 2012 Disponible sur Internet le 3 juillet 2013

MOTS CLÉS Bévacizumab ; Injection intravitréenne ; Vitrectomie ; Rétinopathie diabétique proliférante ; Décollement de rétine tractionnel ; Prolifération fibrovasculaire

Résumé

Introduction. — Le diabète est la première cause de prolifération néovasculaire vitréoréti- nienne. Plusieurs publications récentes sont apparues attestant l’efficacité et l’innocuité de l’utilisation de bévacizumab en injection intravitréenne (IVT) dans la rétinopathie diabétique proliférante (RDP) ou compliquée sans qu’aucun consensus ne soit établi concernant la dose.

Nous rapportons les résultats de son utilisation en injection IVT comme adjuvant chirurgical avant vitrectomie postérieure dans le cadre des complications de la rétinopathie diabétique proliférative. L’objectif de notre travail est d’évaluer les bénéfices à tirer d’une injection de bévacizumab (Avastin

) avant vitrectomie pour RDP compliquée afin de l’inclure dans le protocole de prise en charge thérapeutique de cette pathologie.

Patients et méthodes. — Études prospective descriptive comparative de séries de cas de patients hospitalisés pour une RDP sévère compliquée nécessitant une vitrectomie. Cette étude a été étalée sur une année, de janvier 2011 à décembre 2011. Les patients inclus ont été divisés en deux groupes : groupe A : ayant rec ¸u une injection de bévacizumab en préopératoire à la dose de 1,25 mg, groupe B ayant rec ¸u une injection de bévacizumab à la dose de 0,75 mg (avec un délai de chirurgie soit de moins de trois jours, soit au-delà de six, soit entre les deux). Nous avons analysé les caractéristiques épidémiologiques, les données de l’examen ophtalmologique initial, les complications peropératoires et les données du suivi post-vitrectomie.

Résultats. — Trente-cinq patients ont été inclus. Nous n’avons pas noté de différence significa- tive concernant les caractéristiques épidémiologiques entre groupe A et B. Soixante pour cent des patients ont été opérés après un délai de trois à six jours post-IVT. La réduction de la néovas- cularisation, la diminution du risque hémorragique et la facilitation du pelage de membranes en

∗

Auteur correspondant. Service ophtalmologie adulte, hôpital 20-Août, 6, rue Lahssen Elaarjoun, 20500 Casablanca, Maroc.

Adresse e-mail : lbenhmidoune@gmail.com (L. Benhmidoune).

0181-5512/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2012.11.015

peropératoire étaient significativement comparable entre groupe A et B. Aucune complication liée à la molécule ni aucune récidive, notamment hémorragique, n’a été notée sur l’ensemble du suivi dans les deux groupes.

Conclusion. — Nous optons pour une utilisation systématique des anti-VEGF, particulièrement le bévacizumab, avant toute vitrectomie pour RDP compliquée. Une dose de 0,75 mg à un intervalle de trois à six jours nous semble être un bon compromis entre l’effet escompté et les éventuelles complications qui peuvent survenir.

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KEYWORDS Bevacizumab;

Intravitreal injection;

Vitrectomy;

Proliferative diabetic retinopathy;

Tractional retinal detachment;

Tractional retinal detachment;

Fibrovascular proliferation

Summary

Introduction. — Diabetes is the leading cause of neovascular vitreoretinal proliferation. Several recent publications have appeared showing the efficacy and safety of intravitreal bevacizumab (IVT) in proliferative or complicated diabetic retinopathy (PDR), but with no consensus on the injected dose. We report the results of its use as adjuvant intravitreal injection (IVT) prior to posterior vitrectomy in the setting of complicated PDR. The goal of our work is to evaluate the benefits of and try to establish a protocol for proper use of intravitreal bevacizumab prior to vitrectomy for complicated PDR, so as to incorporate it in the management of this disease.

Patients and methods. — A prospective comparative study of series of patients hospitalized for severe complicated PDR requiring vitrectomy was spread over one year, from January 2011 to December 2011. Included patients were divided into two groups: group A: receiving an injection preoperatively at a dose of 1.25 mg, and group B, which received an injection of bevacizumab at a dose of 0.75 mg (with a time to surgery of either less than 3 days, more than 6, or 3 to 6). We analyzed the epidemiological characteristics, data from the initial eye examination and intraoperative complications and follow-up after vitrectomy.

Results. — Thirty-five patients were included. We noted no significant difference in epidemio- logical characteristics between group A and B. Sixty percent of patients underwent surgery after a period of three to six days post-IVT. The reduction of neovascularization, decreased risk of bleeding and the facilitation of membrane peeling during surgery were significantly similar between group A and B. No complication related to the molecule and no recurrence, including bleeding, were noted throughout follow-up in both groups.

Conclusion. — We opt for a systematic use of anti-VEGF, particularly bevacizumab prior to all vitrectomies for complicated PDR. A 0.75 mg dose at an interval of 3 to 6 days seems to be a good compromise between the desired effect and possible complications that may arise.

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Introduction

La rétinopathie diabétique proliférante (RDP) est une complication sévère du diabète, souvent cécitante et irré- versible. Sa prise en charge est complexe. L’avènement de la vitrectomie a révolutionné le pronostic fonctionnel des patients.

Au cours de ces cinq dernières années, de nouvelles thé- rapeutiques ont vu le jour dans le cadre de la réduction de l’angiogenèse : les anti-vascular endothelial growth fac- tor (VEGF). Parmi ces molécules, le bévacizumab (Avastin

), anticorps monoclonal dirigé contre l’ensemble des isoformes du VEGF, est utilisé en injection intravitréenne (IVT) de fac ¸on expérimentale hors AMM, dans le cadre du traitement de la RDP et de ses conséquences avec des résultats très encourageants. Néanmoins, aucun consensus ni recomman- dation codifiée concernant la dose ou le délai d’injection n’a obtenu l’unanimité dans l’emploi de cette thérapeutique.

L’objectif de notre travail est de proposer un schéma thé- rapeutique de l’usage des anti-VEGF dans la prise en charge de la RDP compliquée.

Patients et méthodes

Nous avons mené une étude prospective descriptive compa- rative de séries de cas incluant les patients hospitalisés pour RDP sévère au stade de complications nécessitant une prise en charge chirurgicale et qui ont bénéficié d’une injection IVT d’anti-VEGF en préopératoire. Cette étude a été étalée sur une année de janvier 2011 à décembre 2011.

Nous avons inclut les patients diabétiques (type 1 ou 2) dont l’âge est supérieur à 18 ans et dont l’examen du fond de l’œil révèle la présence d’une RDP compliquée soit d’un décollement de rétine tractionnel (DRT) soit d’une fibrose ou encore d’une prolifération fibrovasculaire sévère. Ont également été inclus les patients hospitalisés pour hémorra- gie intravitréenne (HIV) empêchant l’examen du fond d’œil mais qui sont connus diabétiques et suivis pour rétinopathie diabétique.

Ont été exclus de notre étude les patients traités par

anti-VEGF pour œdème maculaire diabétique, les patients

pris en charge pour glaucome néovasculaire, et les patients

Tableau 1 Caractéristiques sociodémographiques.

Âge Sexe Origine géographique

< 40 > 60 40—60 F H R U

Nombre 3 13 19 20 15 8 27

Pourcentage (%) 8,5 37,14 54,28 57,14 42,85 22,85 77,14

opérés pour RDP compliquée mais qui n’ont pas rec ¸u d’IVT d’anti-VEGF en préopératoire.

Nous avons relevé pour tous nos patients les carac- téristiques sociodémographiques : l’âge, le sexe, l’origine géographique et le niveau d’instruction. Le type et l’âge du diabète ainsi que les antécédents de traitement par laser ont été précisés. Tous les patients ont bénéficié d’un exa- men ophtalmologique préopératoire complet avec mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée, examen du segment antérieur et relevé détaillé des lésions observées à l’examen du fond de l’œil. L’anti-VEGF utilisé était le bévacizumab (Avastin

). Le délai ou intervalle entre l’injection et la chi- rurgie était fixé de manière arbitraire, Il était soit inférieur à trois jours, soit entre trois et six jours, soit au-delà de six jours. Les IVT ont été pratiquées au bloc opératoire en respectant les recommandations publiées par les sociétés savantes [1].

Dans un souci de réduction des potentielles complications systémiques liées à l’injection de l’anti-VEGF, nous avons décidé de réduire la dose à injecter et à tester son effica- cité, ainsi deux groupes ont été individualisés : groupe A : rassemblant les patients qui ont rec ¸u une dose de 0,75 mg et le groupe B : rassemblant les patients qui ont rec ¸u une dose de 1,25 mg de bévacizumab en IVT.

L’intervention chirurgicale a consisté en une vitrecto- mie à trois voies par la pars plana avec un système de visualisation grand champs (BIOM). La dissection de la proli- fération était effectuée selon un mode monomanuel à l’aide de ciseaux droits et/ou pelage de la prolifération fibreuse à la pince avec possibilité de tamponnement par perfluorocar- bone liquide/huile de silicone associé à l’endolaser selon les indications. Le critère principal d’analyse est l’amélioration des conditions opératoires : régression des néovaisseaux, diminution du saignement, facilitation de la dissection.

Les paramètres peropératoires relevés sont donc : la survenue de saignements peropératoires, la fréquence du recours à l’endodiathérmie, les déchirures iatrogènes et la durée de l’intervention. Un suivi rigoureux a été observé chez tous les patients avec mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée. L’évolution postopératoire a été jugée sur la récidive du saignement, l’état de la rétine, le tonus ocu- laire et la nécessité d’une seconde vitrectomie. Toutes les données ont été recueillies sur une fiche d’exploitation puis transférées sur logiciel SPSS V17 pour analyse statistique.

Résultats

Nous avons colligé 35 patients, répartis en deux groupes : le groupe A incluant 15 patients ayant rec ¸u une injection IVT d’Avastin avant la vitrectomie à la dose de 1,25 mg soit 42,85 % des patients et le groupe B incluant 20 patients qui

Tableau 2 Indications opératoires.

Indication Nombre des

patients

Pourcentage (%)

Décollement de rétine tractionnel (DRT)

26 74,28

Membrane fibrogliale 30 85,71

Hémorragie

intravitréenne (HIV)

18 51,42

ont rec ¸u une injection IVT préopératoire à la dose de 0,75 mg soit 57,14 % des patients.

Les caractéristiques épidémiologiques des 2 groupes de patients sont rapportées dans le Tableau 1. L’âge moyen des patients était de 59 ans. Il n’existe pas de différence statisti- quement significative entre les 2 groupes concernant l’âge, le sexe, l’origine géographique, le niveau d’instruction, le type et l’ancienneté du diabète ou encore les antécédents de traitement par laser.

Environ 71,42 % de nos patients avaient une acuité visuelle préopératoire inférieure à 0,1 et seulement 2,85 % avaient une acuité visuelle supérieure à 0,5 (Fig. 1). Les indi- cations chirurgicales principales étaient : le DRT retrouvé chez 74,28 % de nos patients, la présence d’une membrane fibrogliale vascularisée prérétinienne dans 85,71 % des cas et l’HIV retrouvée chez 51,42 % de nos patients (Tableau 2).

Le délai entre l’injection IVT et l’intervention chirurgicale était variable : inférieur à trois jours chez deux patients, entre trois et six jours chez 21 patients soit 60 % et au-delà de six jours chez 12 patients (Tableau 3). La dissection des membranes était de manière statistiquement significative plus difficile dans le groupe de patient dont la chirurgie a été réalisée au-delà de six jours et le saignement était plus important dans le groupe de patients dont le délai entre la chirurgie et l’IVT était inférieur à trois jours.

Figure 1. Acuité visuelle préopératoire.

Tableau 3 Délai de la vitrectomie après injection intra- vitréenne (IVT) de bévacizumab.

Intervalle de la chirurgie

Nombre de patients

Pourcentage (%)

< j3 2 5,71

j3—j6 21 60

> j6 12 32,28

Figure 2. Acuité visuelle postopératoire.

Concernant la tolérance du bévacizumab, aucune compli- cation liée à la molécule (locale ou systémique) ou liée à l’injection n’a été notée. L’analyse statistique entre le groupe A et B révèle que la dose de bévacizumab injectée (0,75 mg/1,25 mg) n’a aucun retentissement sur les paramètres peropératoires que ce soit la régression des néovaisseaux (p = 0,489), la diminution du saignement peropératoire (p = 1) ou la facilitation de la dissection (p = 0,157).

Il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes concernant la survenue de déchirures iatrogènes ou encore la résorption de l’hémorragie.

Le temps opératoire était difficile à interpréter devant l’inégalité des atteintes rétiniennes et devant le fait que tous les patients n’étaient pas opérés par le même chirur- gien. La durée moyenne du suivi postopératoire était de 4,5 mois. L’acuité visuelle postopératoire était inférieure à 0,1 dans 31,42 % des cas, entre 0,1 et 0,5 chez 42,85 % des patients et supérieure à 0,5 dans 25,71 % des cas sans qu’il y ait de différences statistiquement significative entre les deux groupes (Fig. 2). L’analyse statistique descriptive des paramètres postopératoires montre qu’une récidive du saignement survient uniquement chez 11,4 % des patients et il ne semble pas y avoir de différence statistiquement significative entre les deux groupes quant à la persistance d’un décollement de rétine postopératoire (p = 0,169) ou encore la nécessité de recours à une seconde vitrectomie (p = 0,479).

Discussion

Le diabète est la principale cause de cécité dans la popu- lation active [2]. En l’absence d’un dépistage précoce et d’une prise en charge appropriée de la maladie diabétique,

l’évolution se fait vers le développement d’une rétinopathie diabétique. Actuellement, il y aurait 246 millions de diabé- tiques dans le monde dont un tiers font une rétinopathie diabétique. Un tiers des patients présentant une rétinopa- thie diabétique ont une atteinte sévère menac ¸ant l’acuité visuelle [3].

La rétinopathie diabétique, complication microvascu- laire spécifique du diabète, est classée en trois stades de gravité croissante selon la classification d’ALFEDIAM [4] : non proliférante, proliférante et compliquée. Les premiers signes de la rétinopathie diabétique sont les micro-anévrismes et les hémorragies rétiniennes qui s’accompagnent d’une non-perfusion capillaire progressive aboutissant au développement de nodules cotonneux, de veines moniliformes et d’anomalie microvasculaires intraré- tiniennes. L’évolution se fait vers l’apparition de territoires d’ischémie rétinienne et d’hypoxie sévère à l’origine d’une synthèse accrue de facteur de croissance endothélial : le VEGF qui va induire la prolifération de néovaisseaux à la surface de la rétine ou de la papille optique. Ces vaisseaux anormaux peuvent saigner et entraîner une HIV, une fibrose et un DRT (rétinopathie diabétique compliquée) [3].

Le traitement de référence au stade de prolifération est la destruction des zones pathologiques par photocoa- gulation au laser [5]. Cependant, il s’agit d’un traitement destructeur aux effets secondaires non négligeables tel que la réduction du champ visuel périphérique ou le risque d’aggravation d’un œdème maculaire. Par ailleurs, le laser peut être difficile à réaliser en cas de trouble des milieux (cataracte ou HIV) ou dans le cadre de complications telles que le DRT, le glaucome néovasculaire ou encore en cas d’œdème de cornée important. Si la photocoagulation au laser est réalisée trop lentement la néovascularisation peut continuer à progresser [2]. Dans ces conditions un traite- ment alternatif ou complémentaire s’avère nécessaire et présente un intérêt majeur.

Depuis 2006, l’efficacité des anti-angiogéniques (pegap- tanib, ranibizumab, bévacizumab) sur la néovascularisation rétinienne était démontrée par la Macugen Diabetic Retino- pathy Study [6]. Les auteurs ont observés avec le pegaptanib une régression des néovaisseaux rétiniens et/ou une réduc- tion de la diffusion angiographique chez 62 % des patients.

Le bévacizumab est une molécule faisant partie de la classe des agents antinéoplasiques qui a été produite par humanisation d’un anticorps de souris dirigé contre le VEGF, puissant facteur de croissance vasculaire, principalement impliqué dans la migration de cellules endothéliales et dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire [7]. Initiale- ment utilisé dans le traitement du carcinome rénal à cellules claires et le cancer colorectal localement avancé, il a fait une entrée remarquée dans le monde de l’ophtalmologie en 2005 et a été indiqué dans le traitement des néovasculari- sations choroïdiennes rencontrées dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative [8]. Son utilisation a été étendue à l’œdème maculaire diabétique puis récemment à la RDP avec effets bénéfiques sur les phénomènes néovas- culaires et hémorragiques [9,10].

Nous avons utilisé deux doses 0,75 et 1,25 mg. Dans la

littérature plusieurs protocoles ont été utilisés avec des

doses variant de 6,25 à 2,5 mg. La dose la plus utilisée

est 1,25 mg. On pourrait penser qu’augmenter la dose per-

mettrait d’accroître l’efficacité ou la durée d’action et de

limiter ainsi le nombre d’injections. Aucune série publiée ne permet actuellement de l’évaluer. En proposant la dose de 0,75 mg, notre objectif était de démontrer que le béné- fice apporté n’est pas dose dépendante. La présente étude révèle que l’injection IVT de bévacizumab avant vitrecto- mie chez les patients présentant une RDP sévère apporte un bénéfice certain même avec une dose réduite à 0,75 mg puisqu’elle induit une régression des néovaisseaux qui sont à l’origine de saignement peropératoire pouvant entraver le bon déroulement de l’acte opératoire. La diminution du sai- gnement réduit la fréquence de recours à l’endodiathérmie et permet une dissection plus aisée des membranes fibro- vasculaires garantissant ainsi de bons résultats chirurgicaux avec réduction de la durée de l’acte opératoire [11,12].

Avery et al. ont constaté qu’une injection de bévacizu- mab 2 à 11 jours avant la vitrectomie permettait de réduire de fac ¸on significative la survenue de saignement opératoire [13]. Chen et Park ont rapporté le cas d’un patient traité pour DRT pour qui une injection préopératoire de bévaci- zumab a induit une régression importante de néovaisseaux et une réduction du saignement opératoire [14]. Zhao et Zhu concluent que l’utilisation de l’Avastin

avant la vitrec- tomie réduisait de manière significative l’incidence pré- et postopératoire de saignements avec réduction importante de la néovascularisation ce qui facilitait la délamination et la dissection des membranes fibrovasculaires qui deviennent moins adhérentes à la rétine [15].

L’hypothèse que l’Avastin

puisse majorer la fibrose et induire ou aggraver un DRT est émise par de nombreux auteurs. Oshima et al. [16] rapportent dans une étude à propos de sept yeux présentant un DRT chez lesquels le béva- cizumab semble avoir majoré le décollement dans un délai de 7,6 jours. Yeh et al. proposent de ne pas attendre plus d’une semaine et d’anticiper la vitrectomie devant le risque de majoration du DRT et sa progression vers l’aire macu- laire [17,18]. Dans notre série, les meilleurs résultats ont été constatés chez les patients qui ont été opérés dans un délai de trois à six jours après injection IVT de bévacizumab.

La prise en charge chirurgicale des complications de la RDP repose sur le principe de la dissection mono- ou bimanuelle par délamination du tissu fibrovasculaire [19].

La dissection bimanuelle est généralement réservée aux cas sévères de prolifération. Dans notre série la dissection s’est effectuée sur un mode monomanuel, avec une exérèse complète de la composante fibrovasculaire. Le bévacizumab apporte la possibilité de réaliser un pelage de la prolifé- ration fibrovasculaire, geste habituellement réservé à la dissection des membranes épirétiniennes idiopathiques ou à celle de la prolifération vitréorétinienne [20].

Concernant les complications postopératoires précoces et tardives, la récidive hémorragique constitue la complica- tion la plus fréquente. En général, elle survient dans 75 % des cas dans les six mois suivant la chirurgie, est unique dans 65 % des cas et persiste dans 30 % des cas [21]. Toutes les études ne retrouvent pas les mêmes taux de resaignements. Pour certains, ils deviennent négligeables en postopératoire pré- coce ou tardif et significativement moins importants dans les groupes injectés. Pour d’autres, le bévacizumab ne peut pas prévenir le saignement postopératoire précoce malgré son efficacité peropératoire [18]. Néanmoins, en diminuant le saignement peropératoire et en facilitant la dissection de la prolifération, la vitrectomie paraît plus sûre et plus

complète, permettant d’obtenir un meilleur confort post- opératoire immédiat et tardif pour le patient [22].

Conclusion

L’injection IVT de bévacizumab peut être considérée comme une thérapeutique adjuvante très intéressante dans la prise en charge chirurgicale de la RDP compliquée. Elle permet d’enrayer rapidement le processus néovasculaire rendant ainsi la vitrectomie plus sûre et plus efficace. En nous basant sur les résultats de notre étude et sur les données de la littérature, nous optons pour une utilisation systématique des anti-VEGF, particulièrement le bévacizumab avant toute vitrectomie pour RDP compliquées. Une dose de 0,75 mg de bévacizumab à injecter dans un délai de trois à six jours avant la chirurgie nous semble être un bon compro- mis entre l’effet escompté et les éventuelles complications qui peuvent survenir.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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