Transfusion et hémorragie digestive

164 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017

Quelle stratégie choisir en 2017 pour traiter l’infection

à Helicobacter pylori ?

Marc-André Bigard*

* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU de Nancy.

Les premières recommandations françaises de traitement de l’infection à H. pylori datent de 1995 avec la conférence de consensus de la Société naionale française de gastro-entérologie (SNFGE) [société savante médicale qui contribue au développement des connaissances en d’hépato- gastroentérologie et en oncologie digestive] – révisée en 1999 –, et pendant 15 ans le traitement de réfé- rence en première ligne a été une trithérapie de 7 à 14 jours associant un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à 2 antibiotiques choisis entre amoxicil- line, clarithromycine et métronidazole. En raison du taux élevé de résistance à la clarithromycine (autour de 20 %), le taux d’échec était élevé et l’éradica- tion était obtenue dans environ deux tiers des cas, alors que le but est un taux d’éradication supérieur à 90 % en première ligne. En 2012, cette trithérapie était remplacée dans les recommandations fran- çaises par le traitement séquentiel de 10 jours (IPP et amoxicilline 5 jours puis IPP, clarithromycine et métronidazole les 5 jours suivants). Cependant, il était démontré que la thérapie concomitante (IPP et les 3 antibiotiques pendant 10 jours) avait un taux plus élevé de succès et l’avantage d’une prescription simplifiée. Paral lèlement, une évolution importante était proposée par le consensus de Kyoto considé- rant la gastrite à H. pylori comme une maladie

infectieuse néces sitant le traitement de tous les sujets infectés (1). Des 2 côtés de l’Atlantique ont été récemment publiées des recommandations thérapeutiques sur l’infection à H. pylori : consensus canadien (2), guidelines de l’American College of gastroenterology (3), version V du consensus de Maastricht (4) et actualisation des recommanda- tions du GEFH (Groupe d’études français des Heli- cobacter) [5]. Ces recommandations nationales entérinent l’abandon de la trithérapie classique de 7 jours et du traitement séquentiel. Les 2 facteurs prédictifs de l’échec du traitement d’éradication sont la résistance aux antibiotiques, particulièrement à la clarithromycine, et la faible observance, motivée par les effets indésirables des antibiotiques et par le nombre élevé de comprimés journaliers. Il est donc indispensable de s’enquérir de traitement(s) anté- rieur(s) par macrolide et métronidazole, de recher- cher une allergie “véritable” aux bêtalactamines et de prévenir des effets indésirables fréquents des antibiotiques prescrits.

Le texte du GEFH s’appuie sur les recommandations nord-américaines (2) et européennes (4), mais, à la différence de toutes ces publications récentes (2- 4), il propose en première ligne une trithérapie de 14 jours avec des antibiotiques adaptés aux données d’un antibiogramme. Cependant la culture préco- nisée en attendant la diffusion et le remboursement des techniques de PCR testant la résistance à la clari- thromycine reste une méthode rarement accessible et difficile de réalisation (transport des biopsies et rares laboratoires compétents).

Le traitement probabiliste de première ligne est donc la méthode la plus réaliste et applicable dans la pratique du spécialiste ou du généraliste, notamment en cas de diagnostic par test respiratoire (“test and treat” chez le dyspeptique sans facteur de risque). Deux schémas de quadrithérapie sont pro- posés chez les sujets non allergiques à la pénicilline.

➤ Quadrithérapie avec bismuth de 10 jours : métronidazole (140 mg de sous citrate de bismuth, 125 mg de tétracycline, 125 mg de métronidazole En l’absence de culture et d’antibiogramme le traitement d’éradication de

H. pylori de première ligne est un traitement probabiliste avec 2 options : 1. quadrithérapie bismuthée de 10 jours (bismuth, métronidazole, tétracyclines, inhibiteurs de la pompe à protons [IPP]), option la moins dépendante des résistances bactériennes, également indiquée en cas d’exposition antérieure aux macrolides ou d’allergie à la pénicilline ; 2. quadrithérapie concomitante de 14 jours (amoxicilline, clarithromycine, métronidazole, IPP). Les taux de succès de ces quadrithérapies approchent 90 % et la trithérapie classique ou le traitement séquentiel ne doivent plus être utilisés en l’absence d’antibiogramme.

Ce qu’il faut retenir

Niveaude preuve

1

La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017 | 165

1. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ et al. Kyoto global consensus on Helicobacter pylori gastritis.

Gut 2015;64(9):1353-67.

2. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV et al. The Toronto consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology 2016;151(1):51-69.

3. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SE. ACG clinical guideline: Treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2017;112(2):212-39.

4. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection- the Maastricht V/Florence consensus. Gut 2017;66(1):6-30.

5. Lamarque D, Burucoa C, Courillon-Mallet A et al. Recommendations for treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Hépato-Gastro & Oncologie Digestive 2017;24(2).

http://www.jle.com/en/revues/hpg/sommaire.phtml?cle_parution=4443

Références bibliographiques

par gélule) 3 gélules 4 fois par jour et oméprazole 20 mg × 2/j, soit au total 14 × 10 = 140 gélules.

➤ Quadrithérapie concomitante de 14 jours : amoxicilline 1 g × 2/j + métronidazole 500 mg × 2/j + clarithromycine 500 mg × 2/j + ésoméprazole 40 mg ou rabéprazole 20 mg × 2/j = 112 gélules. Le choix de ces 2 IPP dans le cas de l’association clarithromy- cine-amoxicilline est motivé par un métabolisme moins dépendant des gènes du cytochrome 2C19.

La quadrithérapie bismuthée est moins dépendante des résistances bactériennes et est recommandée en première intention par Maastricht V. Ces 2 schémas aboutissent à des taux d’éradication entre 80 et 90 %.

Cette quadrithérapie bismuthée est conseillée chez les patients allergiques aux bêtalactamines ou ayant reçu des macrolides quelle qu’en avait été l’indication.

En deuxième ligne la combinaison non utilisée en première ligne est prescrite (tableau).

Chez les sujets présentant une allergie à la pénicil- line (confirmée par des tests allergologiques), une trithérapie de 14 jours orientée par la culture tiendra

compte des résistances à la clarithromycine et aux quinolones, mais ne prendra pas en compte une éventuelle résistance au métronidazole. En cas de possibilité de réaliser initialement une culture et un antibiogramme sur biopsie gastrique, une tri thérapie de 14 jours utilisant les antibiotiques adaptés sera possible. À l’association de base amoxicilline 1 g × 2/j et IPP (rabéprazole ou ésoméprazole) on associera en cas de souche clarithromycine sensible 500 mg × 2/j de clarithromycine. Si la souche est Clari R et Quino- lone S, on associe lévofloxacine 500 mg × 2/j et en cas de souche Clari R et Quinolone R : métronidazole

500 mg × 2/j. ■

Question non résolue

»Quelles sont les inter actions de H. pylori et des traitements d’éradication avec le microbiome intestinal ?

Tableau. Traitement probabiliste de l’infection à Helicobacter pylori.

Traitement probabiliste chez les patients non allergiques à la pénicilline 1^re ligne Quadrithérapie bismuthée

10 jours

Concomitant 14 jours

2^e ligne Concomitant

14 jours

Quadrithérapie bismuthée 10 jours

Intolérants au gluten non cœliaques : existent-ils vraiment ?

Stéphane Schneider*

* Service de gastroentérologie et nutrition clinique, hôpital de l’Ar- chet, Nice.

La réponse à cette question apportée par les malades qui consultent de plus en plus nombreux à ce sujet (symptômes déclenchés par l’ingestion d’aliments qu’ils savent contenir du gluten) est clairement oui. Mais quelle doit être la réponse du gastroentérologue ? L’analyse de la littéra- ture permet de préciser l’épidémiologie et les étio- logies de ces réactions indésirables à l’alimentation.

La maladie cœliaque (1 % de la population en France) est pléiomorphe, depuis les formes asymptoma- tiques jusqu’à la malabsorption intestinale avec diarrhée chronique et amaigrissement. Son dia- gnostic est bien codifié et repose sur les biopsies

Niveau de preuve

1

duodénales et le dosage des immunoglobulines (Ig) A antitransglutaminase tissulaire. L’allergie au gluten (0,1 à 0,3 % de la population en France) est responsable de signes allergiques en général extra- digestifs. Son diagnostic repose sur des tests de provocation cutanés et le dosage d’IgE spécifiques.

À côté de ces 2 entités bien définies, on a décrit voilà près de 40 ans une hypersensibilité non cœliaque au gluten (HNCG), syndrome caractérisé par des symp- tômes intestinaux dominés par la sphère de l’intestin irritable (ballonnements, diarrhée, douleurs abdomi- nales, dyspepsie, etc.) et extra-intestinaux (fatigue, céphalées, engourdissement, confusion, anxiété/

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Sous régime sans gluten Consommant du gluten

Challenge au gluten IgA antitransglutaminase

IgE et prick tests au blé Biopsies duodénales

Maladie cœliaque

HLA : Human Leucocyte Antigen ; Ig : immunoglobulines.

Hypersensibilité non cœliaque au blé Allergie au blé +

+

–

–

– –

+ +

Recherche HLA de prédisposition à la maladie cœliaque Symptôme(s) digestif(s) compatible(s) avec une réaction indésirable au blé

Figure. Stratégie diagnostique en cas de symptomatologie paraissant liée au blé.

dépression, signes de fibromyalgie, etc.) liés à l’in- gestion de gluten, après avoir écarté un diagnostic de maladie cœliaque ou d’allergie au gluten (1). Sa pré- valence dans les pays occidentaux est estimée entre 0,5 et 13 % (2). Une récente méta-analyse a évalué le rôle spécifique du gluten dans la survenue des symp- tômes à partir des résultats de 10 études randomisées contrôlées contre placebo ayant inclus 1 312 patients adultes présentant une suspicion d’HNCG, en rémis- sion sous régime d’exclusion du gluten et chez qui une maladie cœliaque avait été éliminée par tests sérologiques et biopsies duodénales (2). Il existait une grande variabilité dans la quantité quotidienne

de gluten utilisée pour le challenge (de 2 à 52 g, alors que 8 grammes sont recommandés), la durée du challenge (de 1 jour à 6 semaines) et la durée du wash-out entre gluten et placebo (de 3 jours à 2 semaines). Si dans 7 études, les scores de symp- tômes digestifs étaient plus élevés sous gluten que sous placebo, seulement 16 % des patients avec HNCG présentaient des symptômes spécifiques au gluten (absents sous placebo) et 39 % présentaient un effet nocebo (signes similaires ou plus marqués sous placebo que sous gluten). Le gluten paraît donc jouer un rôle mineur dans cette symptomatologie.

Alors quel est le potentiel coupable ? Le blé contient surtout des glucides, dont des fructanes qui font partie des FODMAP (fermentescibles, oligosaccha- rides, disaccharides, and[et], polyols) dont la fermen- tation par le microbiote colique peut entraîner la majorité des symptômes de l’HNCG, symptômes entrant en règle dans la sphère du syndrome de l’intestin irritable. Une méta-analyse récente de l’effet d’un régime pauvre en FODMAP en présence de signes fonctionnels digestifs a inclus 6 essais rando misés contrôlés et 16 interventions non ran- domisées (3). On a observé une diminution signifi- cative des scores de sévérité symptomatique sous régime pauvre en FODMAP, aussi bien dans les essais rando misés (OR = 0,44, IC₉₅ : 0,25-0,76 ; I²= 35,52 ; p = 0,00) que non randomisés (OR = 0,03, IC₉₅ : 0,01-0,2 ; I² = 69,1 ; p = 0,02).

Le blé contient également d’autres protéines que le gluten, en particulier les inhibiteurs de l’amy- lase-trypsine (IAT), l’agglutinine du germe de blé, les serpines et la thiorédoxine. Une étude en endo- microscopie confocale de 36 patients avec syndrome de l’intestin irritable a révélé chez 22 des 36 malades des changements significatifs dans les 5 minutes suivant l’instillation de l’aliment dilué (le plus fré- quent étant le blé, chez 13 patients) : augmentation de l’infiltrat lymphocytaire de l’épithélium, forma- tion d’espaces entre les cellules et les villosités (4).

L’étude de 80 patients avec HNCG, comparés à 40 malades cœliaques et 40 sujets sains a révélé des taux élevés d’anticorps antigliadine, mais aussi de Fatty acid-binding protein 2 (FABP2) ainsi que de CD4 solubles et de Lipopolysaccharide-binding protein, marqueurs d’activation immunitaire qui se normalisaient après 6 mois de régime d’exclu- sion du gluten et du blé (5). Ces études paraissent traduire une réaction immunitaire qui dans ce cas impliquerait une autre protéine du blé que le gluten.

Il convient donc de parler plutôt d’hypersensibilité non cœliaque au blé que d’HNCG et d’entreprendre une approche systématisée (figure). ■ L’hypersensibilité non cœliaque au blé est probablement bien plus

fréquente que la maladie cœliaque et l’allergie au gluten, entités les mieux définies.

Les 2 composantes de cette entité sont d’une part l’intolérance aux FODMAP et de l’autre une réaction immunitaire à une protéine du blé autre que le gluten.

Il faut suivre une démarche rigoureuse dans l’évaluation d’un patient se plaignant de symptômes liés à l’ingestion de blé.

Ce qu’il faut retenir

La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 3 - mai-juin 2017 | 167

Questions non résolues

»Quelle est l’épidémiologie respective des étio- logies métaboliques et immunitaires ?

»Quelle protéine du blé est impliquée dans les réactions immunitaires non allergiques et non cœliaques ?

»Quel régime (pauvre en FODMAP ou pauvre en gluten) proposer à ces patients ?

1. Catassi C, Elli L, Bonaz B, et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): the Salerno experts’

criteria. Nutrients 2015;7(6):4966-77.

2. Molina-Infante J, Carroccio A. Suspected nonceliac gluten sensitivity confirmed in few patients after gluten challenge in double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15(3):339-48.

3. Marsh A, Eslick EM, Eslick GD. Does a diet low in FODMAPs reduce symptoms associated with functional gastrointestinal disorders? A comprehensive systematic review and meta-analysis. Eur J Nutr 2016;55(3):897- 906.

4. Fritscher-Ravens A, Schuppan D, Ellrichmann M et al. Confocal endomicroscopy shows food-asso- ciated changes in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014;147(5):1012-20.e4.

5. Uhde M, Ajamian M, Caio G et al. Intestinal cell damage and systemic immune activation in individuals reporting sensitivity to wheat in the absence of coeliac disease. Gut 2016;65(12):1930-7.

Références bibliographiques

Transfusion et hémorragie digestive

Cécile Gomercic*

Chez les patients non coronariens ayant une bonne tolérance à l’anémie, le taux d’hémoglobine à atteindre est 7g/dl.

En cas de transfusion abondante et massive de culot globulaire rouge (CGR), une transfusion de PFC doit y être associée avec un ratio de 1 PFC/1-2 CGR.

Ce qu’il faut retenir

niveau de preuve

A

* Service d’hépato-gastroentérologie et endoscopie, CHU de Nice.

L’hémorragie digestive est l’une des princi- pales urgences digestives dont le taux de mortalité varie de 5 % (en cas d’hémorragie ulcéreuse ou d’hémorragie digestive basse) à 15 % (en cas d’hypertension portale) [1-2]. L’urgence initiale est d’évaluer la perte sanguine, afin de corriger l’hypovolémie induite par le saignement grâce aux solutés (tels que les cristalloïdes) et à la transfusion sanguine.

Transfusion de culot globulaire rouge

Alors que le remplissage vasculaire grâce aux solutés cristalloïdes permet de restaurer le volume circulant, l’objectif de la transfusion de culot globulaire rouge (CGR) est d’apporter l’oxygène aux tissus. Cepen- dant, les risques liés à la transfusion sont multiples, que ce soit immunologiques, infectieux ou de sur- charge (volémique, en fer ou en citrate).

Ses inconvénients ont conduit à modifier les straté- gies transfusionnelles qui s’appuient sur des études récentes, parmi lesquelles une large étude contrôlée ayant inclus 921 patients hospitalisés pour hémor- ragie digestive haute (toutes étiologies confondues), et randomisés en 2 groupes : un groupe stratégie transfusionnelle restrictive (avec un objectif d’hémo- globine entre 7 et 9 g/dl) et un groupe stratégie transfusionnelle libre (avec un objectif d’hémo-

globine entre 9 et 11 g/dl) [3]. Les patients du groupe restrictif avaient un taux de survie à 6 semaines plus élevé (95 versus 91 %, HR = 0,55 ; p = 0,02) et un risque de récidive hémorragique moindre (10 versus 16 % ; p = 0,01). Le taux de complications était éga- lement diminué dans le groupe restrictif (40 versus 48 %, p = 0,02).

L’effet délétère de la transfusion peut s’expliquer par le fait qu’elle s’opposerait à la vasoconstriction splanchnique causée par l’hypovolémie, entraînant ainsi une augmentation du flux sanguin et de la pres- sion splanchnique, ce qui va empêcher la formation d’un caillot sur le site hémorragique.

Ainsi de nombreuses sociétés européennes et notamment la Haute Autorité de santé recom- mandent un seuil transfusionnel de 7 g/dl en l’ab- sence de comorbidités coronariennes ou de signe de choc. Le seuil est élevé à 10 g/dl en cas d’antécédents coronariens (grade B) [4].

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Transfusion de plaquettes

D’après la Société française d’anesthésie et de réani- mation, il est recommandé de mettre en œuvre une transfusion plaquettaire précoce afin de maintenir la numération des plaquettes au-dessus de 50 000/

mm³ (grade 1+) [5].

Chez le cirrhotique, la baisse quantitative et quali- tative de plaquettes est compensée par l’augmen- tation du facteur Von Willebrand circulant (dont la proportion augmente avec la sévérité de l’insuf- fisance hépatocellulaire) favorisant leur adhésion.

L’hémostase primaire reste intacte. La transfusion plaquettaire n’est donc recommandée qu’en cas de thrombopénie inférieure à 30 000/mm³.

Un cas particulier des antiagrégants plaquettaires qui augmentent le saignement de façon variable selon la nature de l’antiagrégant (modérée avec l’acide acétylsalicylique, variable avec le clopi- dogrel, probablement plus marquée avec le pra- sugrel ou le ticagrélor). Sachant qu’aucun antidote n’existe, il faut probablement transfuser des pla- quettes chez les patients traités par ticagrélor ou prasugrel présentant une hémorragie sévère (grade 2+) [5].

1. Hochain P. Épidémiologie des hémorragies digestives aiguës. In : D Pateron, ed. Prise en charge des hémorragies digestives. Monographie de la Société Francophone de Médecine d’Urgence. Paris : Masson ; 2002.

2. Pateron D, Pourriat JL, Carbonell N. Hémorragies digestives non traumatiques de l’adulte.

EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Médecine d’urgence 25-050-B-20, 2007.

3. Villanueva C, Colomo A, Bosh A. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2013;368(1):11-21.

4. Transfusions de globules rouges homologues : produits, indications, alternatives. Recom- mandations de bonne pratique de la Haute Autorité de Santé, novembre 2014.https://

www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2015-02/transfusion_de_glo- bules_rouges_homologues_-_produits_indications_alternatives_-_recommandations.pdf 5. Duranteau J., Asehnoune K, Pierre S. Guidelines on the treatment of hemorrhagic shock.

Anesth Reanim 2015;1:62-74.

Références bibliographiques

Transfusion de plasmas frais congelés

La coagulopathie lors des hémorragies est proportion nelle au volume sanguin perdu et d’origine multifactorielle. Les plasmas frais congelés (PFC) apportent l’ensemble des protéines plasmatiques, en particulier les facteurs de la coagulation y compris le fibrinogène.

Les recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, parues en juillet 2012, guident les règles de pres- cription des PFC. Le taux de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activée (TCA) sont associés à un saignement anormal lorsque leur valeur atteint 1,5 à 1,8 fois la valeur témoin (soit un TP < 40 % environ). Les indications sont l’hémorragie d’inten- sité modérée, peu évolutive ou contrôlée (guidée en priorité par les tests de laboratoire avec un ratio temps de Quick patient/témoin > 1,5), le choc hémorragique, en association à des CGR avec un ratio PFC/CGR compris entre 1/2 et 1/1. Le volume initial de PFC à prescrire est de 10 à 15 ml/kg (accord professionnel), puis les doses sont à répéter en fonc- tion de l’évolution.

Chez le cirrhotique, les modifications hémostatiques leur permettent de générer des concentrations de thrombine équivalentes à celles mesurées chez des patients sains. De plus, la transfusion n’a qu’un impact insignifiant sur la génération de thrombine, tout en augmentant le volume intravasculaire et donc le risque hémor ragique. Ainsi, il n’est recom- mandé de corriger le TP qu’en cas d’hémorragie active (10 ml/kg).

En conclusion, les différentes sociétés savantes ont revu à la baisse les seuils transfusionnels dans le but de limiter la surcharge vasculaire et donc le risque de saignement. Cependant, certaines questions per- sistent du fait du manque d’étude. ■

Questions non résolues

»Quelle est la stratégie à adopter en cas de coronaropathie ?

»Faut-il appliquer les mêmes seuils en cas d’hémorragie digestive basse ?

Tableau. Objectifs hémodynamiques et transfusionnels en cas d’hémorragie digestive.

Patients non cirrhotiques Patients cirrhotiques

PAs (mmHg) ≥ 100 ≥ 80

PAM (mmHg) ≥ 70 ≥ 65

FC (battements

par minute) ≤ 100 ≤ 100

Hémoglobinémie 7 g/dl

10 g/dl en cas de coronaropathie

7 g/dl

10 g/dl en cas de coronaropathie

Plaquettes 50 000/mm³ 30 000/mm³

TP ≥ 40 % ≥ 40 %

FC : fréquence cardiaque ; PAM : pression artérielle moyenne ; PAS : pression artérielle systolique ; TP : taux de prothrombine.